Микафунгин (Micafungin)

Механизм действия

Микафунгин неконкурентно подавляет синтез 1,3-β-D-глюкана - важного компонента клеточной стенки грибов. 1,3-β-D-глюкан отсутствует в клетках млекопитающих, что обеспечивает селективность противогрибкового действия и благоприятный профиль безопасности в отношении клеток хозяина.

Фармакодинамические эффекты

Микафунгин обладает фунгицидной активностью в отношении грибов рода Candida spp. и значительно подавляет активный рост гиф Aspergillus spp. (фунгистатический эффект).

Спектр активности

Активен in vitro:

• Виды Candida: C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. krusei, C. kefyr, C. parapsilosis, C. guilliermondii, C. lusitaniae, а также C. famata, C. dubliniensis, C. lipolytica, C. pelliculosa, C. rugosa, C. stellatoidea, C. zeylanoides.
• Чувствительные виды Aspergillus: A. fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus, A. nidulans, A. versicolor.
• Диморфные грибы: Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis.

Не активен in vitro: Cryptococcus spp., Pseudallescheria spp., Scedosporium spp., Fusarium spp., Trichosporon spp., Zygomycetes spp.

Вероятность развития вторичной резистентности к препарату является очень низкой.

Минимальные ингибирующие концентрации (МИК, европейские данные)

Абсорбция

Препарат вводится внутривенно. Системная кумуляция при повторном введении не отмечается; равновесная концентрация устанавливается в течение 4-5 дней с момента начала применения.

Распределение

После внутривенного введения концентрация микафунгина биэкспоненциально снижается. Микафунгин быстро распределяется в тканях. В системном кровотоке активно связывается с белками плазмы (>99%), главным образом с альбумином. Связывание с альбумином стабильно в диапазоне концентраций 10-100 мкг/мл. Объём распределения при равновесной концентрации (Vss) - 18-19 л.

Связующее исследование ФК/ФД показало дозозависимое проникновение в центральную нервную систему (ЦНС): минимальное значение AUC 170 мкг*час/л необходимо для достижения максимальной эрадикационной активности в отношении грибковой инфекции в тканях ЦНС.

Биотрансформация

Микафунгин циркулирует в системном кровотоке преимущественно в неизменённом виде. Образует несколько метаболитов: М-1 (катехоловая форма), М-2 (метоксипроизводное М-1) и М-5 (образуется в результате гидроксилирования боковой цепи); они обнаруживаются в небольших количествах в системном кровотоке и не оказывают существенного влияния на эффективность микафунгина. Несмотря на то что in vitro микафунгин может метаболизироваться изоферментами CYP3A, гидроксилирование при участии CYP3A не является основным путём метаболизма in vivo.

Элиминация

Период полувыведения (T_½) - 10-17 ч; не меняется в диапазоне доз до 8 мг/кг. Общий клиренс у здоровых добровольцев и взрослых пациентов - 0,15-0,3 мл/мин/кг, не зависит от дозы. Через 28 дней после однократного введения 25 мг ¹⁴C-микафунгина 11,6% радиоактивной метки обнаруживали в моче, 71,0% - в фекалиях, что свидетельствует о преимущественно непочечной элиминации. Микафунгин не выводится при диализе.

Линейность

В диапазоне суточных доз 12,5-200 мг и 3-8 мг/кг микафунгин характеризуется линейной фармакокинетикой.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность: тяжёлая почечная недостаточность (клубочковая фильтрация <30 мл/мин) не оказывает существенного влияния на фармакокинетику микафунгина.

Печёночная недостаточность: при лёгкой и средней степени тяжести (индекс Чайлд-Пью 7-9) фармакокинетика незначительно отличается от таковой у здоровых добровольцев. При тяжёлой (индекс Чайлд-Пью 10-12) - сниженная концентрация микафунгина в плазме и повышенная концентрация метаболита М-5.

Пожилые пациенты: при инфузионном введении 50 мг в течение 1 ч фармакокинетические параметры у лиц пожилого возраста (66-78 лет) существенно не отличаются от таковых у молодых (20-24 года).

Пол/раса: не оказывают существенного влияния.

Дети: AUC пропорциональна дозе в диапазоне 0,5-4 мг/кг. Средний клиренс у детей от 4 месяцев до 5 лет примерно в 1,35 раза, у детей 6-11 лет - в 1,14 раза выше, чем у детей 12-16 лет и взрослых. Средний клиренс у детей до 4 месяцев примерно в 2,6 раза выше, чем у детей 12-16 лет, и в 2,3 раза выше, чем у взрослых.

Примечание по возрастным группам:

• Взрослые (включая пожилых) и дети от 16 до 18 лет: лечение инвазивного кандидоза; лечение кандидоза пищевода; профилактика кандидоза.
• Дети (включая новорождённых) от 0 до 16 лет: лечение инвазивного кандидоза; профилактика кандидоза (показание по лечению кандидоза пищевода для детей до 16 лет не предусмотрено).

• Гиперчувствительность к микафунгину.
• Гиперчувствительность к другим эхинокандинам.
• Гиперчувствительность к любому вспомогательному веществу в составе препарата (лактозы моногидрат, лимонная кислота безводная, натрия гидроксид).

• Тяжёлая печёночная недостаточность (применение не рекомендуется в связи с недостаточностью данных).
• Хронические заболевания печени, представляющие предопухолевые состояния: выраженный фиброз печени, цирроз, вирусный гепатит, болезни печени у новорождённых, врождённые ферментопатии.
• Одновременное применение препаратов с гепатотоксическим и/или генотоксическим действием.
• Дети, особенно в возрасте до 1 года (более высокая частота нарушений функции печени).
• Пациенты в возрасте до 2 лет (повышенный риск гепатотоксичности).
• Пациенты с гемолизом или гемолитической анемией (необходим мониторинг).
• Нарушение функции почек (необходим мониторинг функции почек в процессе лечения).

Беременность

Клинического опыта применения микафунгина у беременных нет. В исследованиях на животных отмечалось проникновение через плацентарный барьер, а также репродуктивная токсичность. Поэтому микафунгин следует применять во время беременности только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Лактация

Неизвестно, проникает ли микафунгин в грудное молоко. Решение о продолжении/прекращении грудного вскармливания или о продолжении/прекращении лечения следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу лечения для матери.

В исследованиях на животных отмечались токсические эффекты в отношении тестикул. Микафунгин может нарушать репродуктивную функцию мужчин. Клинические данные о влиянии на фертильность человека отсутствуют.

Лечение микафунгином должно инициироваться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения грибковых инфекций. До начала терапии рекомендуется получить образцы биоматериала для посева и лабораторных исследований. Терапию можно начать до получения результатов, однако после их получения режим следует скорректировать.

Способ введения: только внутривенно, капельно, в течение около 1 часа. Более быстрая инфузия увеличивает риск гистамин-опосредованных реакций.

Дозирование у взрослых (включая пожилых) и детей 16-18 лет

*При недостаточном ответе дозу можно увеличить до 200 мг/сут (масса >40 кг) или до 4 мг/кг/сут (масса ≤40 кг).

Дозирование у детей от 4 месяцев до 16 лет

*При недостаточном ответе дозу можно увеличить до 200 мг/сут (масса >40 кг) или до 4 мг/кг/сут (масса <40 кг).

Дозирование у детей от 0 до 4 месяцев (включая новорождённых)

*Доза 4 мг/кг обеспечивает экспозицию, достигаемую у взрослых при 100 мг/сут. При подозрении на инфекцию ЦНС - более высокая доза (например, 10 мг/кг) в связи с дозозависимым проникновением в ЦНС. Безопасность и эффективность при поражении ЦНС у детей до 4 месяцев изучены недостаточно в контролируемых исследованиях.

Длительность терапии

• Инвазивный кандидоз: не менее 14 дней; продолжать не менее 1 недели после получения двух последовательных отрицательных результатов исследования крови и исчезновения клинических признаков.
• Кандидоз пищевода: не менее 1 недели после разрешения клинических признаков.
• Профилактика кандидоза: не менее 1 недели после восстановления концентрации нейтрофилов. Опыт профилактического применения у детей до 2 лет ограничен.

Особые группы пациентов

Пол/раса: коррекция дозы не требуется.

Пожилые пациенты: Коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется. Фармакокинетические параметры у лиц пожилого возраста (66-78 лет) существенно не отличаются от таковых у молодых (20-24 года).

Почечная недостаточность: Коррекция режима дозирования при почечной недостаточности любой степени тяжести не требуется. Тяжёлая почечная недостаточность (клубочковая фильтрация <30 мл/мин) не оказывает существенного влияния на фармакокинетику микафунгина. Микафунгин не выводится при диализе.

Пациенты с печёночной недостаточностью

• Лёгкая и средняя степень (индекс Чайлд-Пью 7-9): коррекция режима дозирования не требуется; фармакокинетика незначительно отличается от таковой у здоровых добровольцев.
• Тяжёлая степень (индекс Чайлд-Пью 10-12): применение не рекомендуется в связи с недостаточностью данных; у таких пациентов отмечена сниженная концентрация микафунгина и повышенная концентрация метаболита М-5.

Дети: Микафунгин разрешён к применению у детей всех возрастных групп, включая новорождённых. Показания и дозы по возрасту - см. раздел 18.

Необходимо применять с осторожностью у детей, особенно в возрасте до 1 года, в связи с более высокой частотой нарушений функции печени. У детей до 2 лет - повышенный риск гепатотоксичности. Опыт профилактического применения у детей до 2 лет ограничен.

Безопасность и эффективность при инвазивном кандидозе с поражением ЦНС у детей до 4 месяцев в дозах 4 мг/кг и 10 мг/кг не были достаточно изучены в контролируемых клинических исследованиях.

Особенности фармакокинетики у детей: клиренс зависит от веса и возраста; у детей до 4 месяцев клиренс в 2,6 раза выше, чем у детей 12-16 лет. AUC пропорциональна дозе в диапазоне 0,5-4 мг/кг.

Приготовление раствора

Частота НЛР определена в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Дополнительные сведения:

Анафилактические/аллергические реакции: в клинических исследованиях наблюдались сыпь и озноб, в большинстве случаев - лёгкой или умеренной степени. Серьёзные анафилактоидные реакции (0,2%, 6/3028) отмечались нечасто, как правило, у пациентов с тяжёлыми фоновыми заболеваниями. При возникновении анафилактических/анафилактоидных реакций инфузию следует прекратить и назначить необходимое лечение.

НЛР со стороны печени: общая частота - 8,6% (260/3028). Большинство реакций лёгкой или умеренной степени. Наиболее часты: повышение ЩФ (2,7%), АСТ (2,3%), АЛТ (2,0%), билирубина (1,6%). У крыс при длительном применении (≥3 месяцев) наблюдалось появление очагов изменённых гепатоцитов и формирование печёночно-клеточных опухолей; значимость для клинического применения не установлена.

Эксфолиативные кожные реакции: при развитии сыпи пациентов следует тщательно контролировать и прекратить приём микафунгина при её прогрессировании.

Дети: у детей до 1 года примерно в два раза чаще наблюдалось увеличение активности АЛТ, АСТ и ЩФ, чем у детей старшего возраста; это, вероятно, связано с различиями в исходном состоянии пациентов. Реакции в месте инъекции не приводили к ограничению лечения.

Симптомы: нет данных о передозировке микафунгином. В клинических исследованиях взрослым пациентам назначались повторные суточные дозы до 8 мг/кг (максимальная общая доза - 896 мг) без признаков дозолимитирующей токсичности. В одном спонтанном случае у новорождённого применялась доза 16 мг/кг/сут без нежелательных реакций, связанных с высокой дозой.

Лечение: применять общие поддерживающие меры и симптоматическое лечение. Микафунгин характеризуется высокой степенью связывания с белками и не выводится при диализе.

Микафунгин обладает низким потенциалом взаимодействий с лекарственными средствами, метаболизирующимися при участии изоферментов CYP3A.

Взаимодействия, не требующие коррекции дозы микафунгина

При одновременном применении микафунгина со следующими препаратами коррекции режима дозирования микафунгина не требуется: микофенолата мофетил, циклоспорин, такролимус, преднизолон, сиролимус, нифедипин, флуконазол, ритонавир, рифампицин, итраконазол, вориконазол, амфотерицин В.

Взаимодействия, требующие мониторинга

Фармацевтическое взаимодействие

Микафунгин нельзя смешивать или вводить одновременно с другими лекарственными препаратами, за исключением 0,9% раствора хлорида натрия и 5% раствора декстрозы. Физическая несовместимость при смешивании с большинством ЛС.

Анафилактические/анафилактоидные реакции. При введении микафунгина возможны анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок. При их возникновении необходимо прекратить инфузию и назначить необходимое лечение.

Эксфолиативные кожные реакции. При применении микафунгина возможно появление эксфолиативных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. При развитии сыпи необходим тщательный контроль состояния пациента; при прогрессировании - прекратить лечение.

Гемолиз. В редких случаях наблюдались гемолиз, включая острый внутрисосудистый гемолиз, и гемолитическая анемия. При появлении клинических или лабораторных признаков гемолиза - тщательный мониторинг и оценка соотношения риска и пользы продолжения лечения.

Нарушение функции почек. При использовании микафунгина отмечено изменение функции почек, в том числе развитие почечной недостаточности; во время лечения необходим мониторинг функции почек.

Нарушение функции печени. Применение микафунгина может сопровождаться значительным ухудшением функции печени (увеличение активности АЛТ, АСТ или общего билирубина более чем в 3 раза выше верхней границы нормы). В отдельных случаях - более тяжёлая дисфункция (гепатит или печёночная недостаточность с летальным исходом). В процессе лечения необходим мониторинг функции печени. При значительном или персистирующем повышении АЛТ/АСТ рекомендуется отмена препарата. Лечение следует проводить, тщательно взвешивая соотношение риска и пользы у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени или хроническими заболеваниями печени (предопухолевые состояния: выраженный фиброз, цирроз, вирусный гепатит, болезни печени у новорождённых, врождённые ферментопатии), а также при одновременном применении гепатотоксических и/или генотоксических препаратов.

Возможное онкогенное действие у животных. У крыс при применении препарата в течение ≥3 месяцев наблюдалось появление локальных очагов изменённых гепатоцитов и формирование печёночно-клеточных опухолей. Значимость для клинического применения не установлена. Для минимизации риска адаптивной регенерации рекомендуется отмена препарата при значительном или персистирующем повышении АЛТ/АСТ.

Дети, особенно до 1 года. Назначать с осторожностью. Частота некоторых НЛР выше, чем у взрослых. У детей до 1 года - примерно вдвое более высокая частота увеличения АЛТ, АСТ и ЩФ. У пациентов до 2 лет - повышенный риск гепатотоксичности.

Исследований по оценке влияния микафунгина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Однако возможно возникновение нежелательных реакций (головокружение, сонливость), которые могут отрицательно повлиять на эти способности.