Мефлохин (Mefloquine)

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Мефлохин действует на бесполые внутриклеточные эритроцитарные формы возбудителей малярии человека Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, на циркулирующие шизонты Plasmodium malariae и Plasmodium ovale. Не активен в отношении печёночных стадий паразитов. Спектр активности Мефлохин эффективен в отношении возбудителей малярии, устойчивых к другим противомалярийным препаратам, в частности, к хлорохину, прогуанилу, пириметамину и комбинации пириметамина с сульфонамидами. Резистентность Для P. falciparum возможно развитие резистентности к мефлохину, в основном в Юго-Восточной Азии. В некоторых регионах отмечена перекрёстная резистентность между мефлохином и галофантрином, мефлохином и хинином. Для получения актуальной информации о резистентности в различных географических регионах необходимо проконсультироваться с национальными экспертными организациями. Клиническая эффективность По данным клинических исследований нежелательные явления со стороны нервной системы и психической сферы возникали у 28,8% пациентов, получавших мефлохин, по сравнению с 14% пациентов, получавших атоваквон в комбинации с прогуанилом. В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что препарат не вызывает гемолиза, связанного с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Всасывание. Абсолютная биодоступность мефлохина после приёма внутрь не оценивалась ввиду отсутствия внутривенной формы выпуска. Биодоступность таблетированной формы составляет свыше 85% от таковой при приёме раствора внутрь. Приём пищи существенно ускоряет скорость и увеличивает степень всасывания на 40%. Среднее время достижения максимальной концентрации мефлохина после разового приёма — 17 часов (6–24 часа). Максимальные концентрации в плазме (в мкг/л) приблизительно равны принятой дозе в мг (разовый приём 1000 мг даёт максимальную концентрацию около 1000 мкг/л). После приёма 250 мг один раз в неделю равновесная максимальная плазменная концентрация 1000–2000 мкг/л достигается через 7–10 недель. Для достижения 95% эффективности профилактики необходима концентрация мефлохина в крови 620 нг/мл.

Распределение. Объём распределения мефлохина — 20 л/кг, что указывает на проникновение препарата во многие ткани. Накапливается в эритроцитах, содержащих малярийные паразиты, в концентрациях примерно вдвое превышающих плазменные. Проникает через плаценту и в грудное молоко; выведение с грудным молоком, по-видимому, минимальное. Связь с белками плазмы — 98%.

Биотрансформация. Метаболизм мефлохина большей частью осуществляется в печени при участии цитохрома P450. По данным исследований in vitro и in vivo, мефлохин метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4 с образованием двух метаболитов: основного метаболита — 2,8-бис-трифторметил-4-хинолиновой карбоксикислоты и спирта. Основной метаболит не активен в отношении P. falciparum, появляется в плазме через 2–4 часа после разового перорального приёма, его максимальные концентрации в плазме на 50% превышают таковые мефлохина и достигаются через 2 недели. Площадь под кривой «концентрация–время» основного метаболита в 3–5 раз превышает аналогичный показатель для исходного препарата. Другой метаболит, спирт, присутствует в очень малых количествах.

Элиминация. Средний период полувыведения мефлохина — 3 недели (от 2 до 4 недель); не меняется при проведении длительной противомалярийной профилактики. Выводится преимущественно в виде продуктов метаболизма с жёлчью и калом. Общий клиренс, большую часть которого составляет печёночный, равен 30 мл/мин. Выведение неизменённого мефлохина и его основного метаболита почками составляет около 9% и 4% соответственно. Другие метаболиты в моче не обнаруживаются.

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность. Фармакокинетические исследования у пациентов с почечной недостаточностью не проводились, поскольку с почками выводится незначительное количество препарата. Мефлохин и его основной метаболит в сколько-нибудь значимых количествах с помощью гемодиализа не выводятся; коррекции дозы для пациентов на гемодиализе не требуется.

Печёночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени выведение мефлохина может замедляться, вследствие чего концентрации препарата в плазме повышаются.

Пожилые пациенты. Возраст не влияет на фармакокинетику мефлохина.

Беременность. Беременность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику мефлохина.

Расовая принадлежность. Фармакокинетические различия имеют очень небольшое клиническое значение по сравнению с иммунным статусом инфицированного пациента и чувствительностью возбудителя.

Дети. Возраст не влияет на фармакокинетику мефлохина.

• Лечение лёгких и среднетяжёлых форм малярии, вызванной штаммами P. falciparum, устойчивыми к другим противомалярийным препаратам, P. vivax и малярии смешанной этиологии (Таблетки 250 мг [1])
• Профилактика малярии у лиц, выезжающих в эндемичные регионы, особенно с высоким риском инфицирования штаммами P. falciparum, устойчивыми к другим противомалярийным препаратам (Таблетки 250 мг [1])
• Неотложная терапия (самопомощь): самостоятельный приём при подозрении на малярию, если получить срочную медицинскую помощь не представляется возможным (Таблетки 250 мг [1])

• Гиперчувствительность к мефлохину или близким к нему лекарственным средствам (хинину, хинидину).
• Одновременное применение с галофантрином; приём галофантрина в течение 15 недель после отмены мефлохина.
• Одновременное применение с кетоконазолом; приём кетоконазола в течение 15 недель после отмены мефлохина.
• Применение с профилактической целью при активной депрессии и тяжёлых психических расстройствах, судорогах, в том числе в анамнезе.
• Детский возраст до 3 месяцев или масса тела менее 5 кг (опыт применения ограничен).

• Печёночная недостаточность (возможно замедленное выведение мефлохина и повышение риска нежелательных реакций).
• Эпилепсия (препарат может увеличить риск судорог; назначать только с лечебной целью и при наличии абсолютных показаний).
• Психические заболевания.
• Заболевания сердца.
• Возраст старше 65 лет.
• Одновременное применение с хинином и хинидином (приём мефлохина — не ранее чем через 12 часов после введения последней дозы хинина или хинидина).
• Длительное профилактическое применение (более 1 года нежелательно; требуется периодический контроль функции печени и офтальмологическое обследование).

Беременность. При назначении мефлохина в дозах, в 5–20 раз превышающих терапевтические для человека, он оказывал тератогенное действие у мышей и крыс, и эмбриотоксическое — у кроликов. Опыт клинического применения мефлохина не выявил у него каких-либо эмбриотоксических или тератогенных эффектов. Тем не менее препарат следует назначать в первом триместре беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При назначении беременным женщинам следует обращаться к действующим международным руководствам (например, ВОЗ).

Лактация. Активность небольших количеств мефлохина, попадающих в грудное молоко, неизвестна. У детей на грудном вскармливании, матери которых принимали мефлохин, нежелательные реакции не отмечены. При назначении кормящим матерям следует обращаться к действующим международным руководствам (например, ВОЗ).

Женщинам репродуктивного возраста следует назначать лечение мефлохином только при условии применения надёжной контрацепции в течение всего времени приёма препарата и 3 месяцев после его последней дозы. При возникновении беременности на фоне химиопрофилактики малярии препаратом Мефлохин показаний к её прерыванию нет.

Специальных данных о влиянии мефлохина на фертильность у человека в источниках не представлено.

Таблетки 250 мг (профилактика, взрослые): Внутрь, после приёма пищи, запивая большим количеством жидкости (не менее 200 мл). Таблетки следует глотать целиком. Первый приём — не менее чем за неделю до прибытия в эндемичный регион.

• Масса тела более 45 кг: 250 мг (1 таблетка) 1 раз в неделю.
• Масса тела 30–45 кг: 3/4 таблетки 1 раз в неделю.

Профилактику продолжают ещё в течение 4 недель после выезда из эндемичного региона. Если профилактика начата менее чем за 1 неделю до отъезда, назначается ударная доза: по 1 недельной дозе ежедневно в течение 3 дней, затем переход на стандартный режим.

Таблетки 250 мг (профилактика, дети):

• Масса тела 5–10 кг: 1/8 таблетки 1 раз в неделю.
• Масса тела 10–20 кг: 1/4 таблетки 1 раз в неделю.
• Масса тела 20–30 кг: 1/2 таблетки 1 раз в неделю.
• Масса тела от 30 кг: режим дозирования как для взрослых.

Таблетки 250 мг (лечение неосложнённой малярии, взрослые и дети с массой тела от 30 кг): Рекомендованная суммарная терапевтическая доза — 20–25 мг/кг, распределённая на 2–3 приёма с интервалом 6–8 часов.

Если в пределах 30 минут после приёма возникла рвота — повторить полную дозу. При рвоте через 30–60 минут после приёма — дополнительно назначают половину дозы.

После лечения малярии, вызванной P. vivax, для устранения печёночных форм плазмодиев показана профилактика рецидивов с помощью производных 8-аминохинолина (например, примахина).

Таблетки 250 мг (лечение, дети с массой тела менее 30 кг):

• Масса тела 5–10 кг: 1/2–1 таблетка однократно.
• Масса тела 10–20 кг: 1–2 таблетки однократно.
• Масса тела 20–30 кг: 2–3 таблетки (2+1 таблетка с интервалом 6–8 часов).

Таблетки 250 мг (самостоятельная неотложная терапия, взрослые с массой тела ≥45 кг): Начальная доза — 3 таблетки (750 мг). При сохраняющейся недоступности медицинской помощи и отсутствии тяжёлых побочных реакций через 6–8 часов — ещё 2 таблетки (500 мг). Пациентам с массой тела более 60 кг спустя 6–8 часов после повторного приёма — дополнительно 1 таблетка. После самостоятельного лечения необходимо обратиться к врачу.

Особые ситуации: При тяжёлой острой малярии препарат Мефлохин можно назначать после начального внутривенного курса терапии хинином длительностью не менее 2–3 дней; принимать Мефлохин следует не ранее чем через 12 часов после введения последней дозы хинина. Детям и лицам, не способным проглотить таблетку целиком, её можно растолочь и растворить в небольшом количестве воды, молока или другого напитка.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — Часто

Лейкопения — Нечасто

Лейкоцитоз — Нечасто

Агранулоцитоз — Частота неизвестна

Апластическая анемия — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия — Часто

Психические нарушения

Нарушения сна (бессонница, кошмарные сновидения) — Очень часто

Возбуждение — Часто

Беспокойство — Часто

Тревога — Часто

Депрессия — Часто

Агрессия — Часто

Эмоциональная лабильность — Часто

Панические атаки — Часто

Спутанность сознания — Часто

Галлюцинации — Часто

Биполярное расстройство — Часто

Психотические реакции (включая бредовое расстройство, деперсонализацию, манию, паранойю) — Часто

Суицидальные мысли, суицидальные попытки, поведение с риском нанесения себе ущерба — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Очень часто

Потеря равновесия — Очень часто

Головная боль — Очень часто

Сонливость — Очень часто

Обмороки — Часто

Нарушение памяти — Часто

Сенсорные и моторные невропатии (парестезии, тремор, атаксия) — Часто

Судороги — Часто

Энцефалопатия — Нечасто

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушения зрения — Часто

Затуманивание зрения — Частота неизвестна

Катаракта — Частота неизвестна

Поражения сетчатки и нейропатия зрительного нерва — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Очень часто

Нарушение слуха — Часто

Вестибулярные нарушения, включая звон в ушах — Часто

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Часто

Ощущение сердцебиения — Часто

Брадикардия — Часто

Аритмия — Часто

Экстрасистолы — Часто

Другие транзиторные нарушения сердечной проводимости — Часто

AV-блокада — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Снижение артериального давления — Часто

Повышение артериального давления — Часто

Приливы — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Часто

Пневмония, пневмонит (возможно аллергической этиологии) — Очень редко

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень часто

Диарея — Очень часто

Боль в животе — Очень часто

Рвота — Очень часто

Диспепсия — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушения функции печени (от бессимптомного транзиторного повышения активности трансаминаз до печёночной недостаточности) — Частота неизвестна

Транзиторное повышение активности трансаминаз — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Часто

Экзантема — Часто

Эритема — Часто

Крапивница — Часто

Зуд — Часто

Алопеция — Часто

Гипергидроз — Часто

Мультиформная эритема — Нечасто

Синдром Стивенса–Джонсона — Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечная слабость — Часто

Мышечные судороги — Часто

Миалгия — Часто

Артралгия — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Отёк — Часто

Боль в груди — Часто

Слабость — Часто

Плохое самочувствие — Часто

Утомляемость — Часто

Озноб — Часто

Лихорадка — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных). Данные отражают частоту встречаемости по частоте полученных сообщений, а не по частоте случаев в контролируемых исследованиях.

Симптомы. В случаях передозировки мефлохином симптомы, перечисленные в разделе 19, могут быть более выраженными.

Лечение. Рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия. Специфического антидота не существует.

Хинин, хинидин и хлорохин

Одновременный приём мефлохина и хинина, хинидина или хлорохина может вызвать изменения на ЭКГ и увеличить риск развития судорог. После приёма хинина или хинидина принимать мефлохин можно не ранее чем через 12 часов.

Галофантрин

Применение галофантрина одновременно с мефлохином, а также в течение 15 недель после последней принятой дозы мефлохина, приводит к существенному удлинению интервала QTc. Комбинация противопоказана.

Кетоконазол (мощные ингибиторы CYP3A4)

Одновременный приём мефлохина и кетоконазола (сильного ингибитора CYP3A4) увеличивает концентрации мефлохина в плазме и период его полувыведения. Назначение кетоконазола одновременно с мефлохином, а также в течение 15 недель после последней его дозы, может привести к удлинению интервала QTc. При терапии только мефлохином клинически значимого удлинения QTc не наблюдается. Данная комбинация противопоказана.

Ингибиторы CYP3A4

Ингибиторы изофермента CYP3A4 могут изменять фармакокинетику и метаболизм мефлохина, приводя к увеличению его концентраций в плазме и возможному развитию нежелательных реакций. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении.

Индукторы CYP3A4

Индукторы изофермента CYP3A4 (например, рифампицин) могут снижать концентрации мефлохина в плазме и уменьшать период его полувыведения, снижая тем самым терапевтическую эффективность.

Препараты, влияющие на сердечную проводимость

Одновременный приём других препаратов, влияющих на сердечную проводимость (антиаритмических средств, бета-адреноблокаторов, блокаторов «медленных» кальциевых каналов, антигистаминных средств — блокаторов H₁-гистаминовых рецепторов, трициклических антидепрессантов и фенотиазинов), теоретически может играть роль в удлинении интервала QTc. Влияние одновременного применения мефлохина и вышеперечисленных препаратов на сердечную функцию окончательно не установлено.

Противосудорожные средства

Мефлохин снижает эффективность противосудорожных препаратов (вальпроевой кислоты, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина), уменьшая их концентрации в плазме. Необходим контроль концентрации препаратов в плазме; в некоторых случаях может потребоваться коррекция доз противосудорожных средств.

ЛС влияющие на функцию P-гликопротеина (индукторы и ингибиторы)

Мефлохин является ингибитором Р-гликопротеина по данным исследований in vitro. Нельзя исключить возможность лекарственного взаимодействия с препаратами, являющимися субстратами Р-гликопротеина или способными изменять экспрессию этого транспортёра. Клиническая значимость данного взаимодействия на настоящий момент неизвестна. В клинических исследованиях ритонавир (мощный ингибитор Р-гликопротеина и CYP3A4) не оказывал влияния на фармакокинетику мефлохина.

Вакцины живые и ослабленные бактериальные

Мефлохин может снижать иммуногенность пероральных живых брюшнотифозных вакцин при одновременном приёме. Вакцинацию живыми ослабленными вакцинами необходимо завершать не менее чем за 3 дня до первого приёма мефлохина.

Антикоагулянты

Лица, получающие антикоагулянты, перед отъездом в эндемичный регион должны пройти медицинский контроль. Следует контролировать показатели коагуляции.

Гипогликемические средства

Лица, получающие гипогликемические средства, перед отъездом в эндемичный регион должны пройти медицинский контроль. Характер взаимодействия не установлен.

Нейропсихические нарушения. Профиль безопасности мефлохина при профилактическом применении характеризуется преобладанием нейропсихических реакций: тревога, депрессия, беспокойство, спутанность сознания. В случае их возникновения терапию препаратом следует отменить и назначить другой препарат. Сообщалось о случаях суицида, суицидальных мыслей и поведения с риском нанесения себе ущерба.

Длительный период полувыведения. Из-за большого периода полувыведения (3 недели) нежелательные реакции могут развиваться или сохраняться в течение нескольких недель после последнего приёма препарата. Описаны случаи психоневротических нарушений, наблюдавшихся в течение нескольких месяцев после прекращения приёма.

Нарушения зрения. При применении мефлохина сообщалось о случаях нейропатии зрительного нерва и поражения сетчатки (включая макулопатию). При возникновении нарушений зрения следует рассмотреть вопрос о возможности продолжения лечения.

Полинейропатия. В случае развития симптомов полинейропатии (боль, жжение, покалывание, онемение и/или слабость) лечение препаратом должно быть прекращено.

Гематологические нарушения. При применении мефлохина сообщалось о случаях агранулоцитоза и апластической анемии.

Длительная профилактика. При профилактическом применении более 1 года необходим периодический анализ показателей функции печени и офтальмологическое обследование.

Печёночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени возможно замедленное выведение мефлохина и повышение его плазменных концентраций.

Выбор препарата для профилактики. Зависит от резистентности к нему P. falciparum в конкретном регионе. Рекомендуется соблюдать указания национальных и международных руководств.

Регионы с полирезистентными возбудителями. В подобных регионах может быть целесообразным начальное лечение артемисинином или его производными с последующей терапией мефлохином.

Во время лечения препаратом Мефлохин необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Учитывая длительный период полувыведения препарата, данное ограничение распространяется и на период после его отмены до полного исчезновения нейропсихических симптомов.