Мемантин (Memantine)

Механизм действия

Нарушение глутаматергической нейротрансмиссии, в особенности функции NMDA-рецепторов, способствует как проявлению симптомов, так и прогрессированию заболевания при нейродегенеративной деменции [2, 3, 4].

Мемантин относится к производным адамантана и является потенциалозависимым, умеренно аффинным, неконкурентным антагонистом N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторов, за счет чего он регулирует транспорт ионов, блокирует кальциевые каналы, нормализует мембранный потенциал, улучшает процесс передачи нервного импульса. Мемантин модулирует патологическое увеличение содержания глутамата, которое может приводить к нейронной дисфункции, и улучшает когнитивные процессы, повышает повседневную активность [1, 2, 3, 4].

Всасывание. После приёма внутрь мемантин быстро всасывается. Мемантин обладает абсолютной биодоступностью, приблизительно равной 100 %. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается в течение 2–6 часов [1] (3–8 часов [2, 3, 4]). Приём пищи не влияет на всасывание мемантина [1, 2, 3, 4]. При нормальной функции почек кумуляции мемантина не отмечено [1].

Распределение. Суточная доза 20 мг создаёт равновесную концентрацию мемантина в плазме крови в пределах 70–150 нг/мл (0,5–1 мкмоль) с большими индивидуальными вариациями. При назначении суточной дозы 5–30 мг среднее отношение содержания препарата в спинномозговой (цереброспинальной) жидкости к содержанию в плазме крови составляет 0,52. Объём распределения составляет около 10 л/кг. Около 45 % мемантина связывается с белками плазмы крови [1, 2, 3, 4].

Биотрансформация. В организме около 80 % циркулирующих родственных мемантину соединений присутствует в виде неизменённого вещества (родоначальников класса). Главные метаболиты у человека: N-3,5-диметилглудантан, смесь изомеров 4- и 6-гидроксимемантина и 1-нитрозо-3,5-диметиладамантан. Ни один из этих метаболитов не обладает NMDA-антагонистической активностью. Метаболизм, катализированный системой цитохрома Р450, в условиях in vitro не обнаруживается [1, 2, 3, 4].

Элиминация. В исследовании при пероральном приёме меченого ¹⁴С-мемантина более 84 % дозы выводилось в течение 20 суток, более 99 % выводилось почками. Выведение мемантина носит моноэкспоненциальный характер с периодом полувыведения (T½) 60–100 часов. Мемантин выводится с мочой, причём 57–82 % выводится в неизменённом виде. У здоровых добровольцев с нормальной функцией почек общий клиренс (Cltot) составляет 170 мл/мин/1,73 м². Почечное выведение включает канальцевую секрецию и канальцевую реабсорбцию, опосредованную, возможно, катионными транспортными белками. Скорость почечного клиренса мемантина может снижаться при защелачивании мочи (рН 7–9), что может быть вызвано резким изменением диеты (например, переход на вегетарианскую диету) или чрезмерным применением щелочных желудочных буферов [1, 2, 3, 4].

Линейность. В диапазоне доз 10–40 мг у здоровых добровольцев выявлена линейность фармакокинетики [1, 2, 3, 4].

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с лёгким нарушением функции почек (КК 50–80 мл/мин) изменение дозы не требуется. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30–49 мл/мин) суточная доза составляет 10 мг; при хорошей переносимости в течение минимум 7 дней дозу можно увеличить до 20 мг по стандартной схеме. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК 5–29 мл/мин) суточная доза не должна превышать 10 мг [1, 2, 3, 4].

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции печени (класс A и B по классификации Чайлд–Пью) коррекция дозы не требуется [1, 2, 3, 4].

Пациенты пожилого возраста. У пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется [1, 2, 3, 4].

Дети. Безопасность и эффективность мемантина у детей и подростков в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены [1, 2, 3, 4].

• Гиперчувствительность к мемантину [1, 2, 3, 4].
• Тяжёлая печёночная недостаточность (класс C по классификации Чайлд–Пью) [1, 2, 3, 4].
• Для диспергируемых таблеток - беременность [3].

• Тиреотоксикоз [1, 2, 3, 4].
• Эпилепсия, судороги (в том числе в анамнезе), предрасположенность к эпилепсии [1, 2, 3, 4].
• Одновременное применение антагонистов NMDA-рецепторов (амантадин, кетамин, декстрометорфан) [1, 2, 3, 4].
• Наличие факторов, повышающих рН мочи: резкая смена диеты (например, переход на вегетарианство), обильный приём щелочных желудочных буферов [1, 2, 3, 4].
• Тяжёлые инфекции мочевыводящих путей, вызванные Proteus bacteria [1, 2, 3, 4].
• Почечный канальцевый ацидоз [1, 2, 3, 4].
• Инфаркт миокарда (в анамнезе) [1, 2, 3, 4].
• Сердечная недостаточность III–IV функционального класса (по классификации NYHA) [1, 2, 3, 4].
• Неконтролируемая артериальная гипертензия [1, 2, 3, 4].
• Почечная недостаточность [1, 2, 3, 4].
• Печёночная недостаточность класса A и B по классификации Чайлд–Пью [1, 2, 3, 4].

Беременность. Клинические данные о применении мемантина у беременных женщин отсутствуют [2, 3, 4]. Исследования на животных свидетельствуют о возможной задержке внутриутробного развития при применении препарата в дозах, аналогичных или немного превышающих дозы, применяемые у человека [2, 3, 4]. Потенциальный риск для человека неизвестен. Мемантин не следует применять во время беременности, за исключением случаев явной необходимости (в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой) [2, 4]. Мемантин в форме капель и диспергируемых таблеток противопоказан при беременности в связи с возможной задержкой внутриутробного развития [1, 3].

Лактация. Сведений о выведении мемантина с грудным молоком нет. Однако учитывая липофильность мемантина, его выделение с грудным молоком является вероятным. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить [1, 2, 3, 4].

Доклинические исследования мужской и женской фертильности нежелательных эффектов применения мемантина не выявили [2, 3, 4].

Капли для приёма внутрь 10 мг/мл (взрослые):

Препарат принимают внутрь один раз в день всегда в одно и то же время, независимо от приёма пищи. Такая форма предпочтительна для больных пожилого возраста и пациентов с нарушением функции глотания (дисфагией).

Режим дозирования (титрование):

– 1-я неделя (1–7 день): суточная доза — 5 мг (12 капель);

– 2-я неделя (8–14 день): суточная доза — 10 мг (24 капли);

– 3-я неделя (15–21 день): суточная доза — 15 мг (36 капель);

– начиная с 4-й недели: суточная доза — 20 мг (48 капель).

Максимальная и рекомендуемая поддерживающая суточная доза — 20 мг (48 капель).

Длительность лечения определяется выраженностью ответа пациента на терапию и переносимостью препарата.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (наборный пакет 5+10+15+20 мг) и таблетки диспергируемые (взрослые):

Препарат принимают внутрь один раз в день всегда в одно и то же время. Таблетки можно принимать независимо от приёма пищи.

Режим дозирования (титрование):

– 1-я неделя (1–7 день): 5 мг один раз в день;

– 2-я неделя (8–14 день): 10 мг один раз в день;

– 3-я неделя (15–21 день): 15 мг один раз в день;

– начиная с 4-й недели: 20 мг один раз в день.

Рекомендуемая поддерживающая доза — 20 мг один раз в сутки. Лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт в диагностике и лечении деменции при болезни Альцгеймера. Терапию следует начинать только при наличии ухаживающего лица. Поддерживающее лечение можно продолжать неопределённо долго, пока терапевтический эффект является благоприятным и пока пациент хорошо переносит лечение мемантином [2, 4].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг (взрослые):

Принимают внутрь, один раз в день и всегда в одно и то же время, независимо от приёма пищи. Для титрования доступны таблетки с другими дозировками.

Пропуск дозы: При пропуске приёма одной дозы необходимо принять следующую дозу в установленное время. Не следует принимать удвоенную дозу. При неоднократном пропуске — обратиться к врачу [1].

Особые группы пациентов:

Пожилые пациенты (старше 65 лет): коррекция дозы не требуется [1, 2, 3, 4].

Пациенты с нарушением функции почек:

– Лёгкое нарушение (КК 50–80 мл/мин): коррекция дозы не требуется.

– Умеренная почечная недостаточность (КК 30–49 мл/мин): суточная доза — 10 мг; при хорошей переносимости через 7 дней дозу можно увеличить до 20 мг по стандартной схеме.

– Тяжёлая почечная недостаточность (КК 5–29 мл/мин): суточная доза не должна превышать 10 мг [1, 2, 3, 4].

Пациенты с нарушением функции печени: У пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции печени (класс A и B по Чайлд–Пью) коррекция дозы не требуется. Данные о применении при тяжёлой печёночной недостаточности отсутствуют; применение у таких пациентов не рекомендуется [2, 3, 4].

Дети: Безопасность и эффективность у детей и подростков до 18 лет не установлены [1, 2, 3, 4].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

¹ Галлюцинации наблюдались, главным образом, у пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии тяжёлой деменции.

² Единичные случаи, сообщения о которых получены в пострегистрационный период.

³ Депрессия, суицидальные мысли и попытки суицида могут возникать при болезни Альцгеймера; в рамках пострегистрационного применения сообщалось об их возникновении у пациентов, принимавших мемантин.

Симптомы. При относительно большой передозировке (200 мг однократно и 105 мг/сутки в течение 3 дней) отмечались следующие симптомы: утомляемость, слабость и/или диарея или симптомы отсутствовали.

В случаях передозировки в дозе менее 140 мг однократно или в случае приёма неизвестной дозы у пациентов наблюдались нежелательные реакции со стороны центральной нервной системы: спутанность сознания, гиперсомния, сонливость, головокружение, ажитация, агрессия, галлюцинации, нарушение походки и/или со стороны желудочно-кишечного тракта: рвота, диарея.

В самом тяжёлом случае передозировки (2000 мг мемантина) пациент выжил; наблюдались нежелательные реакции со стороны нервной системы (кома в течение 10 дней, затем диплопия и ажитация). Пациент получал симптоматическое лечение и плазмаферез. Пациент выздоровел без последующих осложнений [1, 2, 3, 4].

В другом случае большой передозировки (400 мг) пациент выжил и выздоровел. Описаны нежелательные реакции со стороны центральной нервной системы: беспокойство, психоз, зрительные галлюцинации, судорожная готовность, сонливость, ступор и потеря сознания [1, 2, 3, 4].

Лечение. В случае передозировки проводят симптоматическое лечение. Специфического антидота нет. Проводят стандартные лечебные мероприятия, направленные на выведение активного вещества из организма: промывание желудка, приём активированного угля (для предотвращения потенциальной рециркуляции в кишечнике и печени), подкисление мочи, при необходимости — форсированный диурез. При появлении признаков и симптомов общей гиперстимуляции центральной нервной системы следует проводить симптоматическую терапию с осторожностью [1, 2, 3, 4].

Леводопа, агонисты дофаминовых рецепторов и м-холиноблокирующие средства

При одновременном применении с препаратами леводопы, агонистами дофаминовых рецепторов и М-холиноблокаторами (антихолинергическими лекарственными средствами) действие последних может усиливаться. Механизм действия мемантина как NMDA-антагониста предполагает потенцирование эффектов этих средств [1, 2, 3, 4].

Барбитураты

При одновременном применении мемантина с барбитуратами действие последних может уменьшаться [1, 2, 3, 4].

Нейролептики (антипсихотические средства)

При одновременном применении мемантина с нейролептиками действие последних может уменьшаться [1, 2, 3, 4].

Дантролен и баклофен (спазмолитики)

Одновременное применение мемантина со спазмолитиками, дантроленом или баклофеном может изменять (усиливать или уменьшать) их действие, что требует индивидуального подбора доз этих препаратов [1, 2, 3, 4].

Амантадин, кетамин, декстрометорфан (антагонисты NMDA-рецепторов)

Следует избегать одновременного применения мемантина с амантадином из-за риска развития фармакотоксического психоза. Оба вещества являются химически родственными NMDA-антагонистами. То же самое относится к кетамину и декстрометорфану [1, 2, 3, 4].

Фенитоин

В литературе также имеется один опубликованный отчёт о возможном риске комбинированного применения мемантина и фенитоина. Точный механизм взаимодействия не установлен [1, 2, 3, 4].

Циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин, хинин и никотин

Данные лекарственные вещества используют ту же систему транспорта катионов в почках, что и амантадин. При одновременном приёме с мемантином возможно повышение их концентрации в плазме крови [1, 2, 3, 4].

Гидрохлоротиазид (тиазиды и тиазидоподобные диуретики)

Существует вероятность снижения уровня гидрохлоротиазида в сыворотке крови при одновременном применении с мемантином. Мемантин может увеличивать экскрецию гидрохлоротиазида [1, 2, 3, 4].

Непрямые антикоагулянты (варфарин)

В пострегистрационный период были зарегистрированы единичные случаи повышения международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, одновременно получавших лечение варфарином. Несмотря на то что причинно-следственной связи установлено не было, у пациентов, одновременно принимающих пероральные антикоагулянты, рекомендуется тщательный контроль протромбинового времени или МНО [1, 2, 3, 4].

Антидепрессанты, СИОЗС и ингибиторы МАО

Одновременное применение с антидепрессантами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторами моноаминооксидазы (ИМАО) требует тщательного наблюдения за пациентами [1, 2, 3, 4].

В фармакокинетических исследованиях однократной дозы у молодых здоровых добровольцев не наблюдалось никаких взаимодействий мемантина с глибенкламидом/метформином или донепезилом. Не выявлено значимого влияния мемантина на фармакокинетику галантамина. Мемантин не ингибирует активность CYP1A2, 2А6, 2С9, 2D6, 2Е1, 3А, флавинмонооксигеназы, эпоксидгидролазы и сульфатирование in vitro [1, 2, 3, 4].

Нарушение функции глотания. Для пациентов с нарушениями функции глотания (дисфагия) предпочтительна форма в виде капель для приёма внутрь. Больным пожилого возраста также предпочтительно назначать мемантин в виде капель [1].

Эпилепсия и судорожная готовность. Рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с эпилепсией, судорогами в анамнезе или предрасположенностью к эпилепсии [1, 2, 3, 4].

Одновременное применение NMDA-антагонистов. Следует избегать одновременного применения мемантина и антагонистов NMDA-рецепторов, таких как амантадин, кетамин или декстрометорфан. Эти соединения воздействуют на ту же систему рецепторов, что и мемантин, поэтому нежелательные реакции (в основном со стороны ЦНС) могут возникать чаще и быть более выраженными [1, 2, 3, 4].

Факторы, повышающие рН мочи. Наличие факторов, влияющих на повышение рН мочи (резкие изменения в питании, почечный канальцевый ацидоз, тяжёлые инфекции мочевыводящих путей, вызванные Proteus bacteria), требует тщательного наблюдения за состоянием пациента [1, 2, 3, 4].

Сердечно-сосудистые заболевания. Из большинства клинических исследований были исключены пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью (III–IV функциональный класс по NYHA) и неконтролируемой артериальной гипертензией. Данные о применении мемантина у таких пациентов ограничены, приём препарата должен осуществляться под тщательным наблюдением врача [1, 2, 3, 4].

Контроль МНО. У пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты, в частности варфарин, рекомендуется тщательный контроль протромбинового времени или МНО [1, 2, 3, 4].

Мониторинг эффективности. Переносимость и дозировку мемантина следует пересматривать на регулярной основе, желательно в течение первых трёх месяцев после начала лечения. При отсутствии признаков терапевтической эффективности или при непереносимости пациентом лечения следует рассмотреть возможность прекращения приёма мемантина [2, 3, 4].

У пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии умеренной или тяжёлой деменции обычно нарушена способность к вождению автотранспорта и управлению сложными механизмами. Кроме того, мемантин может вызывать изменение скорости реакции [1]. Препарат оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [2, 3, 4]. В период лечения следует воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами [1, 2, 3, 4].