Мелфалан (Melphalan)

Мелфалан является бифункциональным алкилирующим средством, относящимся к группе хлорэтиламинов (производных азотистого иприта). Процесс алкилирования состоит в ковалентном связывании образующихся из двух бис-2-хлорэтильных групп углеродных промежуточных соединений с гуанином в 7-й позиции в дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК) и перекрестном сшивании двух спиралей ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток [1, 2].

Механизм действия. Препарат оказывает выраженное миелосупрессивное действие, что обусловливает его дозолимитирующую гематологическую токсичность. При длительном применении мелфалан, как и другие алкилирующие средства, может вызывать развитие вторичных злокачественных новообразований (острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром), а также обладает мутагенным действием (наблюдались хромосомные аберрации) [2].

Всасывание. Отмечается высокая вариабельность всасывания мелфалана при приеме внутрь, что отражается как на времени появления препарата в плазме крови, так и на максимальной плазменной концентрации. Средняя абсолютная биодоступность составляла от 56 до 85 %. При приеме внутрь в дозе 0,2–0,25 мг/кг максимальная концентрация в плазме крови (от 87 до 350 нг/мл) достигалась через 0,5–2,0 ч. Прием таблеток сразу после еды замедляет достижение максимальной концентрации и снижает площадь под кривой «концентрация–время» на 39–54 %. Средняя биодоступность мелфалана при внутривенном введении составляла 56 ± 27 % [1, 2].

Распределение. Мелфалан ограниченно проникает через гематоэнцефалический барьер; при использовании в обычных дозах в спинномозговой жидкости (СМЖ) в измеряемых количествах не обнаруживался, при применении высоких доз у детей определялись низкие концентрации (~10 % от концентраций в плазме). Связь с белками плазмы (в основном с альбумином) — 69–78 %. Фармакокинетика при внутривенном введении в стандартных и высоких дозах соответствует би-экспоненциальной двухкамерной модели [1, 2].

Биотрансформация. После парентерального введения в плазме определялись метаболиты — моногидроксимелфалан и дигидроксимелфалан, концентрация которых достигала максимальных уровней на 60-й и 105-й минуте соответственно. Главным фактором, определяющим длительность периода полувыведения в организме человека, является спонтанная (химическая) деградация препарата, а не ферментный метаболизм [1].

Элиминация. При внутривенном струйном введении в дозах 0,5–0,6 мг/кг начальный и терминальный периоды полувыведения составляли соответственно 7,7 ± 3,3 и 108 ± 20,8 мин. При приеме внутрь в дозе 0,6 мг/кг средний период полувыведения составлял 90 ± 57 мин, 11 % препарата выводилось с мочой за 24 ч. При высокодозной внутривенной терапии (140 мг/м²) на фоне форсированного диуреза средний начальный и конечный периоды полувыведения составили 6,5 ± 3,6 и 41,4 ± 16,5 мин; при введении в дозах 70–200 мг/м² в виде 2–20-минутных инфузий — 8,8 ± 6,6 и 73,1 ± 45,9 мин, средний клиренс — 564,6 ± 159,1 мл/мин [1, 2].

Особые группы. Клиренс мелфалана при нарушении функции почек может снижаться. У пациентов пожилого возраста не найдено корреляции между возрастом и клиренсом мелфалана или периодом полувыведения [1, 2].

• Гиперчувствительность к мелфалану.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.

• Состояние после лучевой терапии; предшествовавшая терапия цитостатиками (риск усиления токсического влияния на костный мозг).
• Анемия; лейкопения (число лейкоцитов ниже 2000/мкл); тромбоцитопения (число тромбоцитов ниже 50 000/мкл).
• Инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками.
• Острые инфекционные заболевания вирусной (в т. ч. ветряная оспа, опоясывающий герпес/лишай), грибковой или бактериальной природы.
• Заболевания, при которых существует повышенный риск гиперурикемии (подагра, уратный нефролитиаз, уратная нефропатия, подагрический артрит).
• Паренхиматозный гепатит; нефрит.
• Нарушение функции почек.
• Заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации.
• Терминальная стадия болезни.

Беременность. Применение мелфалана при беременности противопоказано, особенно в первом триместре. Данных о применении у беременных нет; в исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Женщинам и мужчинам с сохраненным репродуктивным потенциалом во время лечения и как минимум в течение 3 месяцев (для мужчин — 6 месяцев) после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции. В связи с повышенным риском венозной тромбоэмболии у пациенток с множественной миеломой прием комбинированных оральных контрацептивов не рекомендуется [1, 2].

Лактация. Применение мелфалана в период грудного вскармливания противопоказано [1, 2].

Мелфалан вызывает подавление функции яичников у женщин в пременопаузе, что приводит к аменорее у значительной части пациенток. В исследованиях на животных показано, что мелфалан оказывает нежелательное влияние на сперматогенез; прием препарата может привести к временной или стойкой стерильности пациентов мужского пола. Мужчинам, получающим терапию мелфаланом, рекомендуется не планировать зачатие ребенка в период лечения и в течение 6 месяцев после его окончания, а также проконсультироваться по вопросам консервации спермы перед началом лечения из-за возможности необратимого бесплодия [2].

Лечение мелфаланом должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Применение в высоких дозах должно проводиться в специализированных центрах опытными специалистами.

Таблетки 2 мг (множественная миелома): обычно 0,15 мг/кг массы тела в сутки (в несколько приемов) в течение 4 дней с интервалами в 6 недель; в схему может включаться преднизон. Терапия свыше одного года не улучшает результаты. Таблетки не следует делить на части [2].

Таблетки 2 мг (прогрессирующий рак яичников): обычно 0,2 мг/кг массы тела в сутки в течение 5 дней; курсы повторяют через каждые 4–8 недель или по мере восстановления функции костного мозга [2].

Таблетки 2 мг (истинная полицитемия): для индукции ремиссии 6–10 мг/сут в течение 5–7 дней, затем дозу снижают до 2–4 мг/сут до достижения терапевтического эффекта; для поддерживающей терапии 2–6 мг один раз в неделю [2].

Лиофилизат 50 мг (множественная миелома, стандартные дозы): в интермиттирующем режиме, монотерапия или комбинация с другими цитотоксическими средствами, 8–30 мг/м² с интервалами 2–6 недель; при монотерапии — 0,4 мг/кг (16 мг/м²) однократно каждые 4 недели [1].

Лиофилизат 50 мг (множественная миелома, высокодозная терапия): однократно 100–200 мг/м² (приблизительно 2,5–5,0 мг/кг); при дозах более 140 мг/м² необходима трансплантация гемопоэтических стволовых клеток [1].

Лиофилизат 50 мг (распространенная аденокарцинома яичников): внутривенно в режиме монотерапии — 1 мг/кг (приблизительно 40 мг/м²) с интервалом 4 недели; в комбинации — 0,3–0,4 мг/кг (12–16 мг/м²) с интервалом 4–6 недель [1].

Лиофилизат 50 мг (меланома, саркома мягких тканей конечностей): гипертермическая регионарная перфузия; режим дозирования и техника перфузии — согласно специальной литературе [1].

Лиофилизат 50 мг (распространенная нейробластома у детей): 100–240 мг/м² (иногда доза делится на несколько равных частей и вводится в течение трех дней подряд) в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток [1].

Способ применения: таблетки — внутрь; лиофилизат — внутривенно в виде 15–20-минутной инфузии или в виде внутриартериальной (регионарной) перфузии. При введении следует избегать экстравазации; высокие дозы рекомендуется вводить в центральные вены. У пациентов с почечной недостаточностью при внутривенном введении стандартных доз рекомендуется уменьшить начальную дозу на 50 % [1].

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Наиболее вероятными ранними проявлениями острой передозировки являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею (включая геморрагическую диарею). Основное токсическое действие мелфалана заключается в подавлении функции костного мозга с развитием лейкопении, тромбоцитопении и анемии [1, 2].

Лечение. Симптоматическое. Специфического антидота не существует. Необходим тщательный контроль показателей периферической крови на протяжении как минимум 4 недель после передозировки, пока не будет отмечено признаков их нормализации [1, 2].

Налидиксовая кислота. Внутривенное введение высоких доз мелфалана одновременно с налидиксовой кислотой у детей может привести к летальному исходу вследствие развития геморрагического энтероколита [1, 2]. Рекомендация: Избегать одновременного применения высоких доз мелфалана с налидиксовой кислотой, особенно у детей.

Циклоспорин. У пациентов, которым перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток внутривенно вводили высокие дозы мелфалана и в последующем назначали циклоспорин для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина», описаны случаи нарушения функции почек [1, 2]. Рекомендация: При совместном применении контролировать функцию почек; учитывать риск нефротоксичности.

Цисплатин. Цисплатин индуцирует нарушение функции почек и снижает клиренс мелфалана [1, 2]. Рекомендация: При совместном применении контролировать функцию почек; при необходимости корректировать дозу мелфалана.

Живые вирусные вакцины. При одновременном применении с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в ответ на введение вакцины. Иммунизация пациентов со сниженным иммунитетом живыми вакцинами не рекомендуется [1, 2].

Циметидин. Циметидин может снижать биодоступность мелфалана при приеме внутрь и его период полувыведения из плазмы крови [2]. Рекомендация: Учитывать возможное снижение эффективности перорального мелфалана при совместном применении с циметидином.

Хлорпромазин, хлорамфеникол, метамизол натрия. Усиливают выраженность миелодепрессивного действия мелфалана [2]. Рекомендация: Избегать совместного применения или усилить контроль показателей крови.

Бусульфан. У детей при применении комбинации бусульфан–мелфалан введение мелфалана менее чем через 24 ч после последнего приема бусульфана внутрь может способствовать развитию токсичности [2]. Рекомендация: Соблюдать интервал не менее 24 ч между последним приемом бусульфана внутрь и введением мелфалана.

Контроль показателей крови. Поскольку мелфалан является миелосупрессивным средством, в ходе терапии очень важно регулярно определять число форменных элементов крови, при необходимости корректируя дозу или временно откладывая введение препарата во избежание чрезмерной миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга. Количество клеток крови может продолжать снижаться и после прекращения применения; при первых признаках слишком резкого снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов лечение должно быть временно прекращено [1, 2].

Канцерогенность и мутагенность. Мелфалан, как и другие алкилирующие средства, может вызывать развитие лейкоза (острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром) и вторичных солидных опухолей, особенно у пожилых пациентов после длительной комбинированной и лучевой терапии, а также при применении в сочетании с леналидомидом/талидомидом и преднизоном. У пациентов наблюдались хромосомные аберрации. Требуется непрерывное наблюдение с целью раннего обнаружения онкологических заболеваний [2].

Тромбоэмболические явления. Использование мелфалана в комбинации с леналидомидом и преднизоном либо талидомидом и преднизоном или дексаметазоном связано с повышенным риском венозной тромбоэмболии. Необходима тромбопрофилактика по крайней мере в первые 5 месяцев лечения, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска [2].

Высокодозная терапия. Перед введением высоких доз следует убедиться в адекватности общего состояния пациента и функции внутренних органов; рекомендуется профилактическое назначение антибактериальных средств и поддержание обильного диуреза непосредственно после введения (гидратация и форсированный диурез) [1].

Цитотоксический препарат. Следует соблюдать правила обращения с цитотоксическими препаратами и их утилизации; беременные женщины не должны допускаться к обращению с препаратом. При попадании в глаза или на кожу — немедленно промыть большим количеством воды и обратиться к врачу [1].

Исследований по изучению влияния мелфалана на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако, поскольку при применении возможно развитие таких побочных эффектов, как тошнота, рвота и др., следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [1].