Мелоксикам (Meloxicam)

Мелоксикам является нестероидным противовоспалительным препаратом (НПВП), относится к производным эноловой кислоты (классу оксикамов) и оказывает противовоспалительное, анальгетическое и антипиретическое (жаропонижающее) действие. Выраженное противовоспалительное действие мелоксикама установлено на всех стандартных моделях воспаления. Механизм действия мелоксикама состоит в его способности ингибировать синтез простагландинов — известных медиаторов воспаления. Противовоспалительное действие связано с торможением ферментативной активности циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), участвующей в биосинтезе простагландинов в области воспаления. В меньшей степени мелоксикам действует на циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1), участвующую в синтезе простагландина, защищающего слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и принимающего участие в регуляции кровотока в почках. Мелоксикам in vivo ингибирует синтез простагландинов в месте воспаления в большей степени, чем в слизистой оболочке желудка или почках. Эти различия связаны с более селективным ингибированием ЦОГ-2 по сравнению с ЦОГ-1. Считается, что ингибирование ЦОГ-2 обеспечивает терапевтические действия НПВП, тогда как ингибирование постоянно присутствующего изофермента ЦОГ-1 может быть ответственно за побочные действия со стороны желудка и почек. Селективность мелоксикама в отношении ЦОГ-2 подтверждена в различных тест-системах, как in vitro, так и in vivo. Селективная способность мелоксикама ингибировать ЦОГ-2 показана при использовании в качестве тест-системы цельной крови человека in vitro. Установлено, что мелоксикам (в дозах 7,5 мг и 15 мг) активнее ингибировал ЦОГ-2, оказывая большее ингибирующее влияние на продукцию простагландина Е2, стимулируемую липополисахаридом (реакция, контролируемая ЦОГ-2), чем на продукцию тромбоксана, участвующего в процессе свертывания крови (реакция, контролируемая ЦОГ-1). Эти эффекты зависели от величины дозы. В исследованиях ex vivo показано, что мелоксикам (в дозах 7,5 мг и 15 мг) не оказывает влияния на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения [4, 7, 8]. В клинических исследованиях побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в целом возникали реже при приеме мелоксикама 7,5 мг и 15 мг, чем при приеме других НПВП, с которыми проводилось сравнение. Это различие в частоте побочных эффектов со стороны ЖКТ в основном связано с тем, что при приеме мелоксикама реже наблюдались такие явления, как диспепсия, рвота, тошнота, абдоминальные боли. Частота перфораций в верхних отделах ЖКТ, язв и кровотечений, которые связывались с применением мелоксикама, была низкой и зависела от величины дозы препарата [1, 3, 4, 7, 8]. Мелоксикам является «хондронейтральным» препаратом, не оказывает негативного влияния на хрящевую ткань, не влияет на синтез протеогликана хондроцитами суставного хряща. При местном применении препарат уменьшает или устраняет боли в области нанесения геля, в том числе боли в суставах в покое и при движении, способствует увеличению объема движений [10]. Препарат предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования, на прогрессирование заболевания не влияет [4, 5, 6, 9, 10].

Всасывание. При приеме внутрь мелоксикам хорошо всасывается из ЖКТ, абсолютная биодоступность составляет 90 %. Одновременный прием пищи и неорганических антацидов не изменяет всасывание. При приеме внутрь (в дозах 7,5 мг и 15 мг) концентрации мелоксикама пропорциональны дозам. Равновесное состояние фармакокинетики достигается в пределах 3–5 дней. Максимальная концентрация в плазме (C_max) в период равновесного состояния достигается через 5–6 часов после приема внутрь. Диапазон различий между C_max и минимальной концентрацией (C_min) после приема один раз в день относительно невелик и составляет 0,4–1,0 мкг/мл для дозы 7,5 мг и 0,8–2,0 мкг/мл для дозы 15 мг, хотя отмечались и значения, выходящие за указанный диапазон [1, 2, 3, 4].

Для лекарственной формы «таблетки, диспергируемые в полости рта» среднее значение C_max составляет 1765,0 нг/мл после запивания водой и 1664,8 нг/мл без запивания; среднее время достижения C_max — 3,6 ч после запивания водой и 3,7 ч без запивания [3].

При ректальном введении мелоксикам хорошо всасывается, абсолютная биодоступность — 89 %. C_max в плазме в период устойчивого состояния фармакокинетики достигается приблизительно через 5 часов после применения; при однократном приеме средняя C_max достигается в течение 5–6 часов. При многократном применении устойчивое состояние достигается в срок от 3 до 5 дней. Диапазон различий между C_max и C_min схож для таблеток и суппозиториев и составляет 0,4–1,0 мкг/мл для дозы 7,5 мг и 0,8–2,0 мкг/мл для дозы 15 мг [6]; при применении дозы 15 мг — 0,8–2,1 мкг/мл [5].

Мелоксикам полностью абсорбируется после внутримышечного введения. Относительная биодоступность по сравнению с биодоступностью при приеме внутрь составляет почти 100 %, поэтому при переходе с инъекционной на пероральные формы подбора дозы не требуется. После введения 15 мг препарата внутримышечно пиковая концентрация в плазме, составляющая около 1,6–1,8 мкг/мл, достигается в течение приблизительно 60–96 мин [7, 8]; по данным источника [9] — 1,62 мкг/мл в течение приблизительно 60 мин.

В исследованиях на кроликах установлено, что мелоксикам при накожном нанесении в форме геля характеризуется продолжительным трансдермальным всасыванием, продолжительной циркуляцией в крови и постепенной элиминацией, значительно отличаясь по кинетическим характеристикам от внутримышечного способа введения препарата. Данных, свидетельствующих о существенной абсорбции мелоксикама в системный кровоток, не получено [10].

Распределение. Мелоксикам очень хорошо связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (99 %; более 99 % по данным источников [5, 6]). Проникает через гистогематические барьеры, в синовиальную жидкость; концентрация в синовиальной жидкости составляет примерно 50 % концентрации в плазме. Объем распределения после многократного приема внутрь (в дозах от 7,5 мг до 15 мг) составляет около 16 л с коэффициентом вариации от 11 до 32 % [1, 2, 3, 4]; при парентеральном и ректальном применении объем распределения низкий, в среднем 11 л, межиндивидуальные различия составляют 7–20 % [7, 8] или 30–40 % [5, 6, 9].

Биотрансформация. Мелоксикам почти полностью метаболизируется в печени с образованием четырех фармакологически неактивных производных. Основной метаболит, 5'-карбоксимелоксикам (60 % от величины дозы), образуется путем окисления промежуточного метаболита, 5'-гидроксиметилмелоксикама, который также экскретируется, но в меньшей степени (9 % от величины дозы). Исследования in vitro показали, что в данном метаболическом превращении важную роль играет изофермент CYP2C9, дополнительное значение имеет изофермент CYP3A4. В образовании двух других метаболитов (составляющих соответственно 16 % и 4 % от величины дозы) принимает участие пероксидаза, активность которой, вероятно, индивидуально варьирует. Мелоксикам подвергается метаболизму преимущественно в печени, около 2/3 — через систему цитохрома P450, около 1/3 метаболизируется другими системами, например путем перекисного окисления [3].

Элиминация. Выводится в равной степени через кишечник и почками, преимущественно в виде метаболитов. В неизмененном виде через кишечник выводится менее 5 % от величины суточной дозы, в моче в неизмененном виде препарат обнаруживается только в следовых количествах. Средний период полувыведения (T_1/2) мелоксикама варьирует от 13 до 25 часов [1, 2, 3, 4, 7, 8]; составляет 15–20 часов [5, 6] или 20 часов [9]. Для таблеток, диспергируемых в полости рта, среднее значение T_1/2 составило 18,4 ч после запивания водой и 18,6 ч без запивания [3]. Плазменный клиренс составляет в среднем 7–12 мл/мин после однократного приема [1, 2, 3, 4, 7, 8] или в среднем 8 мл/мин [5, 6, 9]. Мелоксикам демонстрирует линейную фармакокинетику при приеме в терапевтических дозах 7,5 мг и 15 мг после перорального или внутримышечного введения.

Особые группы. Слабо выраженная почечная недостаточность существенного влияния на фармакокинетику мелоксикама не оказывает. Скорость выведения мелоксикама из организма значительно выше у пациентов с умеренно выраженной почечной недостаточностью. Мелоксикам хуже связывается с белками плазмы у пациентов с терминальной почечной недостаточностью. При терминальной почечной недостаточности увеличение объема распределения может привести к более высоким концентрациям свободного мелоксикама, поэтому у этих пациентов суточная доза не должна превышать 7,5 мг. Недостаточность функции печени существенного влияния на фармакокинетику мелоксикама не оказывает.

Пожилые пациенты по сравнению с молодыми пациентами имеют сходные фармакокинетические показатели. У пожилых пациентов средний плазменный клиренс в период равновесного состояния фармакокинетики немного ниже, чем у молодых пациентов. У женщин пожилого возраста более высокие значения AUC (площадь под кривой «концентрация — время») и более длительный период полувыведения по сравнению с молодыми пациентами обоих полов.

У детей при сравнении показателей в разных возрастных группах (2–6 лет и 7–14 лет) установлена тенденция к более низкой C_max (уменьшение на 34 %) и AUC_0-∞ (уменьшение на 28 %) у детей младшего возраста, а клиренс препарата (с поправкой на массу тела) у этой группы был более высоким. Концентрации мелоксикама в плазме у детей старшего возраста и взрослых сходны. У детей обеих возрастных групп T_1/2 мелоксикама из плазмы был одинаковым и составлял 13 ч, что несколько короче, чем у взрослых (15–20 ч) [1, 4].

• Симптоматическое лечение остеоартрита (артроз, дегенеративные заболевания суставов), в том числе с болевым компонентом (Таблетки [1,2]; таблетки, диспергируемые в полости рта [3]; суспензия для приема внутрь [4])
• Симптоматическое лечение остеоартроза (Суппозитории ректальные [5,6])
• Симптоматическая терапия остеоартроза, сопровождающегося болевым синдромом (Гель для наружного применения [10])
• Стартовая терапия и краткосрочное симптоматическое лечение при остеоартрите (артроз, дегенеративные заболевания суставов) (Раствор для внутримышечного введения [7,8,9])
• Симптоматическое лечение ревматоидного артрита (Таблетки [1,2]; таблетки, диспергируемые в полости рта [3]; суспензия для приема внутрь [4]; суппозитории ректальные [5,6])
• Стартовая терапия и краткосрочное симптоматическое лечение при ревматоидном артрите (Раствор для внутримышечного введения [7,8,9])
• Симптоматическое лечение ювенильного ревматоидного артрита (у пациентов с массой тела ≥ 60 кг) (Таблетки [1,2])
• Симптоматическое лечение ювенильного ревматоидного артрита (Суспензия для приема внутрь [4])
• Симптоматическое лечение анкилозирующего спондилита (болезнь Бехтерева) (Таблетки [1,2]; таблетки, диспергируемые в полости рта [3]; суспензия для приема внутрь [4]; суппозитории ректальные [5,6])
• Стартовая терапия и краткосрочное симптоматическое лечение при анкилозирующем спондилите (Раствор для внутримышечного введения [7,8,9])
• Симптоматическое лечение других воспалительных и дегенеративных заболеваний костно-мышечной системы, таких как артропатии, дорсопатии (например, ишиас, боль внизу спины, плечевой периартрит и другие), сопровождающихся болью (Таблетки [1,2]; таблетки, диспергируемые в полости рта [3]; суспензия для приема внутрь [4]; раствор для внутримышечного введения [7,8,9])
• Симптоматическое лечение других воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов (Суппозитории ректальные [5])
• Терапия посттравматического болевого синдрома (травматические ушибы, вывихи, повреждения связок, мышц и сухожилий, разрывы мышц без нарушения целостности кожных покровов) (Гель для наружного применения [10])
• Симптоматическая терапия, уменьшение боли и воспаления в суставах и мышцах, в том числе в шейном и поясничном отделах позвоночника (Гель для наружного применения [10])

• Гиперчувствительность к мелоксикаму, в том числе к ацетилсалициловой кислоте и другим нестероидным противовоспалительным препаратам (существует вероятность перекрестной чувствительности)
• Полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, ангионевротического отека или крапивницы, вызванных непереносимостью ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в том числе в анамнезе)
• Анамнестические данные о приступе бронхообструкции, ринита [5, 6]
• Эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения или недавно перенесенные
• Воспалительные заболевания кишечника — болезнь Крона или язвенный колит в стадии обострения
• Активное желудочно-кишечное кровотечение, недавно перенесенные цереброваскулярные кровотечения или иные кровотечения, установленный диагноз заболеваний свертывающей системы крови
• Гемофилия и другие нарушения свертываемости крови [5]
• Тяжелая печеночная недостаточность или активное заболевание печени
• Тяжелая почечная недостаточность (если не проводится гемодиализ, клиренс креатинина менее 30 мл/мин, а также при подтвержденной гиперкалиемии); прогрессирующее заболевание почек [1, 2, 3, 4, 5, 6, 9]
• Тяжелая (декомпенсированная, неконтролируемая) сердечная недостаточность
• Терапия периоперационных болей при проведении шунтирования коронарных артерий; состояние после проведения аортокоронарного шунтирования
• Сопутствующая терапия антикоагулянтами, так как есть риск образования внутримышечных гематом [7, 8, 9]
• Воспалительное заболевание прямой кишки или заднего прохода либо недавно отмеченное кровотечение из прямой кишки или заднего прохода [5, 6]
• Нарушение целостности кожных покровов в местах предполагаемого нанесения [10]
• Беременность
• Период грудного вскармливания (лактация)
• Детский возраст: до 18 лет [7, 8, 9, 10]; до 15 лет [5, 6]; до 12 лет и масса тела менее 60 кг [3]

• Заболевания желудочно-кишечного тракта в анамнезе (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, заболевания печени), наличие инфекции Helicobacter pylori
• Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения [10]
• Активное желудочно-кишечное кровотечение [10]
• Хроническая (застойная) сердечная недостаточность
• Ишемическая болезнь сердца
• Артериальная гипертензия [9]
• Цереброваскулярные заболевания
• Дислипидемия / гиперлипидемия
• Сахарный диабет
• Заболевания периферических артерий
• Почечная недостаточность (клиренс креатинина 30–60 мл/мин)
• Прогрессирующие заболевания почек [10]
• Прогрессирующие заболевания печени, гипербилирубинемия, печеночная недостаточность [9]; тяжелая печеночная недостаточность или активное заболевание печени [10]
• Подтвержденная гиперкалиемия [10]
• Воспалительные заболевания кишечника [10]
• Нарушения свертываемости крови [10]
• Бронхиальная астма, туберкулез, выраженный остеопороз [5, 6, 9]
• Тяжелые соматические заболевания [5, 6]
• Пожилой возраст (старше 65 лет), в том числе пациенты, получающие диуретики, ослабленные пациенты и пациенты с низкой массой тела
• Сопутствующая терапия следующими препаратами: антикоагулянты (в том числе варфарин), пероральные глюкокортикостероиды (в том числе преднизолон), антиагреганты (в том числе клопидогрел), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин)
• Одновременный прием других НПВП [4]; одновременный прием метотрексата в дозировке более 15 мг в неделю [4]
• Длительное применение НПВП
• Курение
• Частое употребление алкоголя, алкоголизм

Беременность. Применение мелоксикама противопоказано во время беременности. Безопасность применения во время беременности не доказана; потенциальный риск для человека неизвестен [9, 10].

В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность. Опыт применения у человека, полученный при назначении нестероидных противовоспалительных препаратов женщинам, находящимся в III триместре беременности, свидетельствует о том, что ингибиторы синтеза простагландина могут вызвать врожденные пороки — преждевременное заращение артериального протока, патологию почек у плода при введении во время беременности [8]. Влияние задержки синтеза простагландинов на эмбриогенез во время первых двух триместров беременности не ясно. В последний триместр беременности механизм действия мелоксикама характеризуется торможением родовой деятельности, преждевременным закрытием Ductus arteriosus Botalli у плода, повышается предрасположенность к кровотечениям у матери и ребенка, повышается риск образования отеков у матери [9].

Не следует применять НПВП женщинам с 20-й недели беременности в связи с возможным развитием маловодия и/или патологии почек у новорожденных (неонатальная почечная дисфункция) [4, 5, 6].

Лактация. Известно, что НПВП проникают в грудное молоко, поэтому применение мелоксикама в период грудного вскармливания противопоказано. Данные о клиническом опыте применения геля для наружного применения во время лактации отсутствуют; применение противопоказано [10].

Как препарат, ингибирующий синтез циклооксигеназы / простагландинов, мелоксикам может оказывать влияние на фертильность, поэтому не рекомендуется его применение у женщин, планирующих беременность, и у женщин, имеющих трудности с зачатием.

Мелоксикам может приводить к задержке овуляции. В связи с этим у женщин, имеющих проблемы с зачатием и проходящих обследование по поводу подобных проблем, рекомендуется отмена приема препарата.

Нет данных о влиянии мелоксикама в форме наружного геля на фертильность у человека [10].

Таблетки, таблетки диспергируемые, суспензия для приема внутрь, суппозитории ректальные, раствор для внутримышечного введения (общие дозы):

Остеоартрит с болевым синдромом: 7,5 мг в сутки. При необходимости эта доза может быть увеличена до 15 мг в сутки.

Ревматоидный артрит: 15 мг в сутки. В зависимости от лечебного эффекта эта доза может быть снижена до 7,5 мг в сутки.

Анкилозирующий спондилит: 15 мг в сутки. В зависимости от лечебного эффекта эта доза может быть снижена до 7,5 мг в сутки.

Другие воспалительные и дегенеративные заболевания костно-мышечной системы, сопровождающиеся болью: 7,5–15 мг в сутки [3].

Ювенильный ревматоидный артрит: 7,5 мг в сутки [1, 2].

Максимальная рекомендуемая суточная доза — 15 мг. Так как потенциальный риск побочных реакций зависит от дозы и продолжительности лечения, следует использовать минимально возможную эффективную дозу с максимально коротким периодом лечения. У пациентов с повышенным риском побочных реакций (заболевания желудочно-кишечного тракта в анамнезе, наличие факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний) рекомендуется начинать лечение с дозы 7,5 мг в день.

Таблетки 7,5 мг и 15 мг (внутрь): общую суточную дозу следует принимать в один прием во время еды, запивая водой или другой жидкостью. Увеличение дозы препарата выше рекомендуемой суточной дозы не приводит к повышению его эффективности. Доступные дозировки не позволяют принимать препарат пациентам с массой тела менее 60 кг. Режим дозирования для детей от 12 до 18 лет по показанию «ювенильный ревматоидный артрит» не отличается от режима дозирования для взрослых [1, 2].

Таблетки, диспергируемые в полости рта, 7,5 мг и 15 мг: внутрь, независимо от приема пищи, в суточной дозе 7,5–15 мг. Таблетку кладут на язык, где она сразу же начинает растворяться; держат во рту в течение нескольких секунд до полного рассасывания, можно запить жидкостью. Не следует выдавливать таблетки через фольгу упаковки. Рекомендуемая доза для детей от 12 до 18 лет при массе тела более 60 кг составляет 7,5 мг в сутки; максимальная суточная доза составляет 0,25 мг/кг и не должна превышать 15 мг. Препарат противопоказан детям в возрасте от 0 до 12 лет [3].

Суспензия для приема внутрь 7,5 мг/5 мл: внутрь, всю суточную дозу следует принимать однократно во время еды. Для детей и подростков в возрасте от 12 лет максимальная рекомендуемая дневная доза составляет 0,25 мг/кг и не должна превышать 15 мг. При ювенильном ревматоидном артрите у детей в возрасте от 2 до 12 лет рекомендуемая доза составляет 0,125 мг/кг один раз в день (12 кг — 1 мл, 24 кг — 2 мл, 36 кг — 3 мл, 48 кг — 4 мл, более 60 кг — 5 мл; максимальная суточная доза 7,5 мг). Не рекомендуется превышать ежедневную дозировку выше 0,125 мг/кг. Препарат не должен назначаться пациентам младше 2 лет [4].

Суппозитории ректальные 7,5 мг и 15 мг: ректально, освободив суппозиторий от контурной упаковки, вводят глубоко в задний проход; перед применением рекомендуется опорожнить кишечник. Ректальные суппозитории рекомендуется применять в дозе 7,5 мг один раз в день; в более тяжелых случаях возможно использование суппозиториев в дозе 15 мг. Препарат должен применяться ректально в течение как можно более короткого времени, учитывая суммирование риска местной токсичности и риска, связанного с системным действием препарата. Максимальная суточная доза у подростков составляет 0,25 мг/кг, но не более 15 мг в сутки [5, 6].

Раствор для внутримышечного введения: внутримышечное введение препарата показано только в течение первых нескольких дней терапии (первых 2–3 дней [9]). В дальнейшем лечение продолжают с применением пероральных лекарственных форм. Рекомендуемая доза составляет 7,5 мг или 15 мг 1 раз в сутки, в зависимости от интенсивности болей и тяжести воспалительного процесса. Препарат вводится посредством глубокой внутримышечной инъекции. Препарат нельзя вводить внутривенно. Учитывая возможную несовместимость, раствор для внутримышечного введения не следует смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами [7, 8, 9].

Гель для наружного применения 1 %: наружно. Полоску геля длиной около 4 см (2 г) наносят 2 раза в день тонким слоем на чистую сухую кожу над очагом поражения и слегка втирают в течение 2–3 мин. Длительность курса терапии определяется индивидуально, может варьировать в зависимости от места поражения и отмечаемого терапевтического эффекта, составляет не более 4 недель [10].

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина более 25 мл/мин) коррекции дозы не требуется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, доза не должна превышать 7,5 мг в сутки.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с циррозом печени (компенсированным) коррекции дозы не требуется.

Комбинированное применение. Не следует применять мелоксикам одновременно с другими НПВП. Суммарная суточная доза мелоксикама, применяемого в виде разных лекарственных форм (таблетки, суппозитории, суспензия для приема внутрь, раствор для инъекций, гель), не должна превышать 15 мг.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Нечасто (Таблетки [1,2]; таблетки дисперг. [3]; суспензия [4]; раствор для в/м введения [7,8,9])

Анемия — Часто (Суппозитории ректальные [5,6])

Лейкопения — Редко (Таблетки [1,2]; таблетки дисперг. [3]; суспензия [4]; раствор для в/м введения [7,8,9])

Лейкопения — Нечасто (Суппозитории ректальные [5,6])

Тромбоцитопения — Редко (Таблетки [1,2]; таблетки дисперг. [3]; суспензия [4]; раствор для в/м введения [7,8,9])

Тромбоцитопения — Нечасто (Суппозитории ректальные [5,6])

Изменения числа клеток крови, включая изменения лейкоцитарной формулы — Редко (Таблетки [1,2]; таблетки дисперг. [3]; суспензия [4]; раствор для в/м введения [7,8,9])

Изменения числа клеток крови, включая изменения лейкоцитарной формулы — Нечасто (Суппозитории ректальные [5,6])

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности немедленного типа — Нечасто (Таблетки [1,2]; таблетки дисперг. [3]; суспензия [4]; раствор для в/м введения [7,8,9])

Анафилактический шок — Частота неизвестна (Таблетки [1,2]; таблетки дисперг. [3]; суспензия [4]; раствор для в/м введения [7,8,9])

Анафилактоидные реакции — Частота неизвестна (Таблетки [1,2]; таблетки дисперг. [3]; суспензия [4]; раствор для в/м введения [7,8,9])

Анафилактоидные реакции — Редко (Суппозитории ректальные [5,6])

Системные анафилактические реакции — Частота неизвестна (Гель для наружного применения [10])

Психические нарушения

Изменение настроения — Часто (Таблетки [1,2]; таблетки дисперг. [3]; суспензия [4])

Изменение настроения — Редко (Раствор для в/м введения [7,8,9])

Спутанность сознания — Частота неизвестна (Таблетки [1,2]; таблетки дисперг. [3]; суспензия [4]; раствор для в/м введения [7,8,9])

Спутанность сознания — Редко (Суппозитории ректальные [5,6])

Дезориентация — Частота неизвестна (Таблетки [1,2]; таблетки дисперг. [3]; суспензия [4]; раствор для в/м введения [7,8,9])

Дезориентация — Редко (Суппозитории ректальные [5,6])

Эмоциональная лабильность — Редко (Суппозитории ректальные [5,6])

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто для системного применения [1,2,3,4,5,6,7,8,9]

Головокружение — Нечасто (Таблетки [1,2]; таблетки дисперг. [3]; суспензия [4]; раствор для в/м введения [7,8,9])

Головокружение — Часто (Суппозитории ректальные [5,6])

Сонливость — Нечасто для системного применения [1,2,3,4,5,6,7,8,9]

Нарушения со стороны органа зрения

Конъюнктивит — Редко для системного применения [1,2,3,4,5,6,7,8,9]

Нечеткость зрения — Редко для системного применения [1,2,3,4,5,6,7,8,9]

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Нечасто для системного применения [1,2,3,4,5,6,7,8,9]

Шум в ушах — Редко (Таблетки [1,2]; таблетки дисперг. [3]; суспензия [4]; раствор для в/м введения [7,8,9])

Шум в ушах — Нечасто (Суппозитории ректальные [5,6])

Нарушения со стороны сердца

Ощущение сердцебиения — Редко (Таблетки [1,2]; таблетки дисперг. [3]; суспензия [4]; раствор для в/м введения [7,8,9])

Ощущение сердцебиения — Нечасто (Суппозитории ректальные [5,6])

Нарушения со стороны сосудов

Повышение артериального давления — Нечасто для системного применения [1,2,3,4,5,6,7,8,9]

Приливы крови к лицу — Нечасто для системного применения [1,2,3,4,5,6,7,8,9]

Гиперемия — Частота неизвестна (Гель для наружного применения [10])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Бронхиальная астма у пациентов с аллергией к ацетилсалициловой кислоте или другим НПВП — Редко (Таблетки [1,2]; таблетки дисперг. [3]; суспензия [4]; раствор для в/м введения [7,8,9])

Бронхоспазм — Редко (Суппозитории ректальные [5,6])

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе — Часто для системного применения [1,2,3,4,5,6,7,8,9]

Диспепсия — Часто для системного применения [1,2,3,4,5,6,7,8,9]

Диарея — Часто для системного применения [1,2,3,4,5,6,7,8,9]

Тошнота — Часто для системного применения [1,2,3,4,5,6,7,8,9]

Рвота — Часто для системного применения [1,2,3,4,5,6,7,8,9]

Запор — Нечасто (Таблетки [1,2]; таблетки дисперг. [3]; суспензия [4]; раствор для в/м введения [7,8,9])

Запор — Часто (Суппозитории ректальные [5,6])

Вздутие живота — Нечасто (Таблетки [1,2]; таблетки дисперг. [3]; суспензия [4]; раствор для в/м введения [7,8,9])

Вздутие живота — Часто (Суппозитории ректальные [5,6])

Отрыжка — Нечасто для системного применения [1,2,3,4,5,6,7,8,9]

Желудочно-кишечное кровотечение (скрытое или явное) — Нечасто для системного применения [1,2,3,4,5,6,7,8,9]

Гастрит — Нечасто (Таблетки [1,2]; таблетки дисперг. [3]; суспензия [4]; раствор для в/м введения [7,8,9])

Гастрит — Редко (Суппозитории ректальные [5,6])

Стоматит — Нечасто для системного применения [1,2,3,4,5,6,7,8,9]

Гастродуоденальная язва — Редко (Таблетки [1,2]; таблетки дисперг. [3]; суспензия [4]; раствор для в/м введения [7,8,9])

Гастродуоденальная язва — Нечасто (Суппозитории ректальные [5,6])

Эзофагит — Редко (Таблетки [1,2]; таблетки дисперг. [3]; суспензия [4]; раствор для в/м введения [7,8,9])

Эзофагит — Нечасто (Суппозитории ректальные [5,6])

Колит — Редко для системного применения [1,2,3,4,5,6,7,8,9]

Перфорация желудочно-кишечного тракта — Очень редко (Таблетки [1,2]; таблетки дисперг. [3]; суспензия [4]; раствор для в/м введения [7,8,9])

Перфорация желудочно-кишечного тракта — Редко (Суппозитории ректальные [5,6])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Транзиторные изменения показателей функции печени (повышение активности трансаминаз или концентрации билирубина) — Нечасто для системного применения [1,2,3,4,5,6,7,8,9]

Гипербилирубинемия — Нечасто (Суппозитории ректальные [5,6])

Гепатит — Очень редко (Таблетки [1,2]; таблетки дисперг. [3]; суспензия [4]; раствор для в/м введения [7,8,9])

Гепатит — Редко (Суппозитории ректальные [5,6])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд — Нечасто (Таблетки [1,2]; таблетки дисперг. [3]; суспензия [4]; раствор для в/м введения [7,8,9])

Зуд — Часто (Суппозитории ректальные [5,6])

Зуд — Частота неизвестна (Гель для наружного применения [10])

Жжение кожи — Частота неизвестна (Гель для наружного применения [10])

Кожная сыпь — Нечасто (Таблетки [1,2]; таблетки дисперг. [3]; суспензия [4]; раствор для в/м введения [7,8,9])

Кожная сыпь — Часто (Суппозитории ректальные [5,6])

Ангионевротический отек — Нечасто (Таблетки [1,2]; таблетки дисперг. [3]; суспензия [4]; раствор для в/м введения [7,8,9])

Ангионевротический отек — Редко (Суппозитории ректальные [5,6])

Крапивница — Редко (Таблетки [1,2]; таблетки дисперг. [3]; суспензия [4]; раствор для в/м введения [7,8,9])

Крапивница — Нечасто (Суппозитории ректальные [5,6])

Крапивница — Частота неизвестна (Гель для наружного применения [10])

Токсический эпидермальный некролиз — Редко для системного применения [1,2,3,4,5,6,7,8,9]

Синдром Стивенса — Джонсона — Редко для системного применения [1,2,3,4,5,6,7,8,9]

Буллезный дерматит — Очень редко (Таблетки [1,2]; таблетки дисперг. [3]; суспензия [4]; раствор для в/м введения [7,8,9])

Буллезные высыпания — Редко (Суппозитории ректальные [5,6])

Многоформная эритема — Очень редко (Таблетки [1,2]; таблетки дисперг. [3]; суспензия [4]; раствор для в/м введения [7,8,9])

Многоформная эритема — Редко (Суппозитории ректальные [5,6])

Многоформная эритема — Частота неизвестна (Гель для наружного применения [10])

Папулезно-везикулезные высыпания — Частота неизвестна (Гель для наружного применения [10])

Шелушение кожи — Частота неизвестна (Гель для наружного применения [10])

Фотосенсибилизация — Частота неизвестна (Таблетки [1,2]; таблетки дисперг. [3]; суспензия [4]; раствор для в/м введения [7,8,9]; гель для наружного применения [10])

Фотосенсибилизация — Редко (Суппозитории ректальные [5,6])

Фиксированная лекарственная сыпь — Частота неизвестна (Суспензия [4]; суппозитории ректальные [5]; гель для наружного применения [10])

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Изменения показателей функции почек (повышение уровня креатинина и/или мочевины в сыворотке крови) — Нечасто для системного применения [1,2,3,4,5,6,7,8,9]

Нарушения мочеиспускания, включая острую задержку мочи — Нечасто (Таблетки [1,2]; таблетки дисперг. [3]; суспензия [4]; раствор для в/м введения [7,8,9])

Острая почечная недостаточность — Очень редко (Таблетки [1,2]; таблетки дисперг. [3]; суспензия [4]; раствор для в/м введения [7,8,9])

Острая почечная недостаточность — Редко (Суппозитории ректальные [5,6])

Интерстициальный нефрит — Частота неизвестна (Суппозитории ректальные [5,6])

Альбуминурия — Частота неизвестна (Суппозитории ректальные [5,6])

Гематурия — Частота неизвестна (Суппозитории ректальные [5,6])

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Поздняя овуляция — Нечасто (Таблетки [1,2]; таблетки дисперг. [3]; суспензия [4]; раствор для в/м введения [7,8,9])

Бесплодие у женщин — Частота неизвестна (Таблетки [1,2]; таблетки дисперг. [3]; суспензия [4]; раствор для в/м введения [7,8,9])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Боль в месте введения — Часто (Раствор для в/м введения [7,8,9])

Отек в месте введения — Часто (Раствор для в/м введения [7,8,9])

Периферические отеки — Нечасто (Таблетки дисперг. [3]; раствор для в/м введения [7,8,9])

Периферические отеки — Часто (Суппозитории ректальные [5,6])

Императивные позывы к дефекации, чувство дискомфорта — Нечасто (Суппозитории ректальные [5,6])

Зуд, жжение в перианальной области — Нечасто (Суппозитории ректальные [5,6])

Раздражение слизистой оболочки прямой кишки — Нечасто (Суппозитории ректальные [5,6])

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Данных о случаях, связанных с передозировкой мелоксикама, накоплено недостаточно. Вероятно, будут присутствовать симптомы, свойственные передозировке НПВП, в тяжелых случаях: сонливость, нарушения сознания, тошнота, рвота, боли в эпигастрии, желудочно-кишечное кровотечение, острая почечная недостаточность, острая печеночная недостаточность, изменения артериального давления, остановка дыхания, асистолия. Описаны также летаргия, повышение артериального давления, коматозное состояние, судороги, сердечно-сосудистый коллапс, остановка сердца, анафилактоидные реакции [9].

Ввиду низкой системной абсорбции при аппликации геля передозировка при наружном применении маловероятна [10].

Лечение. Специфического антидота нет. Следует применять симптоматическую терапию; проводится эвакуация содержимого желудка (промывание желудка), прием активированного угля и общая поддерживающая терапия. Колестирамин ускоряет выведение мелоксикама из организма. Форсированный диурез, защелачивание мочи, гемодиализ малоэффективны из-за высокой степени связывания мелоксикама с белками плазмы.

Другие ингибиторы синтеза простагландинов, включая глюкокортикостероиды и салицилаты

Одновременный прием с мелоксикамом увеличивает риск образования язв в желудочно-кишечном тракте и желудочно-кишечных кровотечений (вследствие синергизма действия). Одновременный прием с другими НПВП не рекомендуется. При одновременном применении с другими НПВП (а также с ацетилсалициловой кислотой) увеличивается риск возникновения эрозивно-язвенных поражений и кровотечений из желудочно-кишечного тракта [5, 6].

Антикоагулянты для приема внутрь, гепарин для системного применения, тромболитические средства

Одновременный прием с мелоксикамом повышает риск кровотечения. В случае одновременного применения необходим тщательный контроль за свертывающей системой крови. При одновременном применении с антикоагулянтами (гепарин, тиклопидин, варфарин), а также с тромболитическими препаратами (стрептокиназа, фибринолизин) увеличивается риск развития кровотечений (необходим периодический контроль показателей свертываемости крови) [5, 6].

Антитромбоцитарные препараты (антиагреганты)

Одновременный прием с мелоксикамом повышает риск кровотечения вследствие ингибирования тромбоцитарной функции. В случае одновременного применения необходим тщательный контроль за свертывающей системой крови.

Ингибиторы обратного захвата серотонина

Одновременный прием с мелоксикамом повышает риск кровотечения вследствие ингибирования тромбоцитарной функции. При одновременном применении с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина возрастает риск развития желудочно-кишечных кровотечений [5, 6].

Препараты лития

НПВП повышают уровень лития в плазме посредством уменьшения выведения его почками. Одновременное применение мелоксикама с препаратами лития не рекомендуется. В случае необходимости одновременного применения рекомендуется тщательный контроль концентрации лития в плазме в течение всего курса применения препаратов лития.

Метотрексат

НПВП снижают секрецию метотрексата почками, тем самым повышая его концентрацию в плазме. Одновременное применение мелоксикама и метотрексата (в дозе более 15 мг в неделю) не рекомендуется. В случае одновременного применения необходим тщательный контроль за функцией почек и формулой крови. Мелоксикам может усиливать гематологическую токсичность метотрексата, особенно у пациентов с нарушением функции почек. При совместном применении мелоксикама и метотрексата в течение 3 дней возрастает риск повышения токсичности последнего.

Пеметрексед

При одновременном применении мелоксикама и пеметрекседа у пациентов с клиренсом креатинина от 45 до 79 мл/мин прием мелоксикама следует прекратить за пять дней до начала приема пеметрекседа и возможно возобновить через 2 дня после окончания приема. Если существует необходимость в совместном применении, пациенты должны находиться под тщательным контролем, особенно в отношении миелосупрессии и возникновения нежелательных явлений со стороны ЖКТ. У пациентов с клиренсом креатинина менее 45 мл/мин прием мелоксикама совместно с пеметрекседом не рекомендуется.

Циклоспорин

НПВП, оказывая действие на почечные простагландины, могут усиливать нефротоксичность циклоспорина. При одновременном применении с циклоспорином возрастает риск развития почечной недостаточности. В случае проведения комбинированной терапии следует контролировать функцию почек.

Диуретики

Применение НПВП в случае обезвоживания пациентов сопровождается риском развития острой почечной недостаточности. Применение НПВП совместно с диуретиками может приводить к задержке натрия, калия и воды, а также к снижению натрийуретического действия мочегонных средств; в результате этого у предрасположенных пациентов возможно усиление признаков сердечной недостаточности или артериальной гипертензии. У пациентов, получающих мелоксикам и диуретики, должна поддерживаться адекватная регидратация; до начала лечения необходимо исследование функции почек.

Антигипертензивные средства (бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, вазодилататоры, диуретики)

НПВП снижают эффект антигипертензивных средств вследствие ингибирования простагландинов, обладающих вазодилатирующими свойствами.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

При совместном применении с НПВП усиливают снижение клубочковой фильтрации, что может привести к развитию острой почечной недостаточности, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Колестирамин

Колестирамин, связывая мелоксикам в желудочно-кишечном тракте, приводит к его более быстрому выведению.

Внутриматочные контрацептивные средства

Есть данные, что НПВП могут снижать эффективность внутриматочных контрацептивных устройств, однако это не доказано.

Мифепристон

В связи с теоретическим риском изменения эффективности мифепристона под влиянием ингибиторов синтеза простагландинов НПВП не следует назначать ранее, чем через 8–12 суток после отмены мифепристона [3, 9].

Лекарственные препараты, ингибирующие изоферменты CYP2C9 и/или CYP3A4 (или метаболизирующиеся при их участии)

При применении совместно с мелоксикамом лекарственных препаратов, которые обладают известной способностью ингибировать CYP2C9 и/или CYP3A4 (или метаболизируются при участии этих ферментов), таких как производные сульфонилмочевины или пробенецид, следует принимать во внимание возможность фармакокинетического взаимодействия.

Пероральные гипогликемические средства

При совместном применении с антидиабетическими средствами для приема внутрь (например, производными сульфонилмочевины, натеглинидом) возможны взаимодействия, опосредованные CYP2C9, которые могут привести к увеличению концентрации как этих лекарственных средств, так и мелоксикама в крови. Пациенты, одновременно принимающие мелоксикам с препаратами сульфонилмочевины или натеглинида, должны тщательно контролировать уровень глюкозы в крови из-за возможности развития гипогликемии. Мелоксикам может усиливать действие гипогликемических препаратов для приема внутрь, тем самым способствуя риску возникновения гипогликемии [5, 6].

Антациды, циметидин, дигоксин, фуросемид

При одновременном применении антацидов, циметидина, дигоксина и фуросемида значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было.

Препараты для наружного применения

Гель для наружного применения не следует применять вместе с другими препаратами для наружного применения. Не рекомендуется применять гель одновременно с другими нестероидными противовоспалительными препаратами. При комбинированном применении с другими лекарственными формами мелоксикама (таблетки, инъекции) суточная доза не должна превышать 15 мг [10].

Желудочно-кишечные осложнения. Пациенты, страдающие заболеваниями желудочно-кишечного тракта, должны регулярно наблюдаться. При возникновении язвенного поражения желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечного кровотечения мелоксикам необходимо отменить. Язвы желудочно-кишечного тракта, перфорация или кровотечения могут возникнуть в ходе применения НПВП в любое время, как при наличии настораживающих симптомов или сведений о серьезных желудочно-кишечных осложнениях в анамнезе, так и при отсутствии этих признаков. Последствия данных осложнений в целом более серьезны у лиц пожилого возраста. Для снижения риска развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ следует использовать минимальную эффективную дозу минимально возможным коротким курсом. Следует соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями ЖКТ в анамнезе, пациентов пожилого возраста, а также у пациентов, находящихся на антикоагулянтной терапии; в этом случае, а также при необходимости применения низкой дозы ацетилсалициловой кислоты или других лекарственных средств, повышающих желудочно-кишечные риски, следует рассмотреть комбинированную терапию с защитными лекарственными препаратами (такими как мизопростол или ингибиторы протонной помпы) [5, 6].

Нежелательные реакции со стороны кожи. При применении мелоксикама могут развиваться такие серьезные реакции со стороны кожи, как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Следует уделять особое внимание пациентам, сообщающим о развитии нежелательных явлений со стороны кожи и слизистых оболочек, а также реакций повышенной чувствительности к препарату, особенно если подобные реакции наблюдались в течение предыдущих курсов лечения. Развитие подобных реакций наблюдается, как правило, в течение первого месяца лечения. В случае появления первых признаков кожной сыпи, изменений слизистых оболочек или других признаков гиперчувствительности должен рассматриваться вопрос о прекращении применения мелоксикама.

Фиксированная лекарственная сыпь. Были получены сообщения о фиксированных высыпаниях на коже при приеме мелоксикама. Не следует повторно назначать мелоксикам пациентам, в анамнезе которых фиксированная лекарственная сыпь, связанная с применением мелоксикама. Возможно развитие перекрестных реакций на другие препараты класса оксикамов [4, 5, 6, 10].

Риск сердечно-сосудистых осложнений. При приеме НПВП описаны случаи повышения риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромбозов, инфаркта миокарда, приступа стенокардии и инсульта, возможно со смертельным исходом. Такой риск повышается при длительном применении препарата, а также у пациентов с вышеуказанными заболеваниями в анамнезе и предрасположенных к таким заболеваниям. Наибольший риск может отмечаться у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, почечной недостаточности, а также находящихся на гемодиализе [5, 6].

Нарушение функции почек. НПВП ингибируют в почках синтез простагландинов, которые участвуют в поддержании почечной перфузии. Применение НПВП у пациентов со сниженным почечным кровотоком или уменьшенным объемом циркулирующей крови может привести к декомпенсации скрыто протекающей почечной недостаточности. После отмены НПВП функция почек обычно восстанавливается до исходного уровня. В наибольшей степени риску развития этой реакции подвержены пожилые пациенты; пациенты, у которых отмечается дегидратация, хроническая (застойная) сердечная недостаточность, цирроз печени, нефротический синдром или острые нарушения функции почек; пациенты, одновременно принимающие диуретические средства, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II; а также пациенты, перенесшие серьезные хирургические вмешательства, которые ведут к гиповолемии. У таких пациентов в начале терапии следует тщательно контролировать диурез и функцию почек. До начала лечения необходимо исследование функции почек; в случае проведения комбинированной терапии следует также контролировать функцию почек.

Применение совместно с диуретиками. Применение НПВП совместно с диуретиками может приводить к задержке натрия, калия и воды, а также к снижению натрийуретического действия мочегонных средств. В результате этого у предрасположенных пациентов возможно усиление признаков сердечной недостаточности или артериальной гипертензии. Поэтому необходим тщательный контроль состояния таких пациентов, а также у них должна поддерживаться адекватная гидратация. Пациенты, принимающие одновременно мочегонные средства и мелоксикам, должны принимать достаточное количество жидкости.

Изменение лабораторных показателей функции печени. При использовании мелоксикама (так же, как и большинства других НПВП) возможно эпизодическое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови или других показателей функции печени. В большинстве случаев это повышение было небольшим и преходящим. Если выявленные изменения существенны или не уменьшаются со временем, мелоксикам следует отменить и проводить наблюдение за выявленными лабораторными изменениями.

Ослабленные или истощенные пациенты. Ослабленные или истощенные пациенты могут хуже переносить нежелательные явления, в связи с чем такие пациенты должны тщательно наблюдаться. Осторожность должна соблюдаться при лечении пациентов пожилого возраста, у которых выше вероятность нарушений функции почек, печени и сердца [5, 6].

Маскирование инфекции. Подобно другим НПВП, мелоксикам может маскировать симптомы основного инфекционного заболевания.

Контроль при комбинированной терапии. В случае одновременного применения антикоагулянтов для приема внутрь, тиклопидина, гепарина для системного применения, тромболитических средств необходимо тщательное наблюдение за эффектом антикоагулянтов. Рекомендуется мониторировать уровни лития в период назначения мелоксикама, при изменении дозы препаратов лития и их отмене. В случае одновременного приема с метотрексатом рекомендуется строгий контроль числа клеток крови [3, 4].

Особенности наружного применения. Гель рекомендуется наносить только на неповрежденные участки кожи, избегая попадания на открытые раны; следует избегать попадания геля в глаза и на слизистые оболочки. В период лечения возможно развитие реакций фоточувствительности; для уменьшения риска развития фотосенсибилизации пациентам следует избегать ультрафиолетового облучения и посещения солярия. Необходим контроль врача при назначении геля пациентам пожилого возраста с нарушениями функции почек, печени, хронической сердечной недостаточностью, пациентам с кровотечениями желудка и двенадцатиперстной кишки, язвами в стадии обострения или тяжелыми нарушениями свертываемости крови [10].

Применение у особых категорий пациентов. У пациентов со слабой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина более 25 мл/мин) коррекции дозы не требуется. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, доза не должна превышать 7,5 мг в сутки. У пациентов с циррозом печени в стадии компенсации снижение дозы не требуется.

Специальных клинических исследований влияния мелоксикама на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако при управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует принимать во внимание возможность развития головокружения, сонливости, нарушения зрения или других нарушений со стороны центральной нервной системы. В период лечения пациентам необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Применение препарата может вызвать возникновение нежелательных эффектов в виде головной боли, головокружения и сонливости; следует отказаться от управления транспортными средствами и обслуживания машин и механизмов, требующих концентрации внимания [5, 8].

Гель для наружного применения не оказывает влияния на способность управлять транспортом и механизмами [10].