Мапротилин (Maprotiline)

Мапротилин является тетрациклическим антидепрессантом, неселективным ингибитором обратного захвата моноаминов, который также проявляет терапевтические свойства, присущие трициклическим антидепрессантам. Препарат обладает сбалансированным спектром действия: улучшает настроение, устраняет тревогу и ажитацию, а также психомоторную заторможенность. При маскированной депрессии препарат может оказывать благоприятное действие на соматические проявления [1, 2]. Механизм действия мапротилина связан с выраженным ингибирующим влиянием на обратный захват норадреналина пресинаптическими нейронами коры головного мозга при крайне незначительном ингибировании обратного захвата серотонина. Мапротилин имеет слабо или умеренно выраженное сродство к центральным альфа1-адренорецепторам; оказывает существенное ингибирующее действие на гистаминовые Н1-рецепторы и умеренное м-холиноблокирующее действие [1, 2]. При длительном применении препарата в его механизме действия также может иметь значение изменение функционального состояния нейроэндокринной системы (гормон роста, мелатонин, эндорфинергическая система) и/или системы нейромедиаторов (норадреналин, серотонин, гамма-аминомасляная кислота) [1, 2].

Всасывание. После однократного приема внутрь таблеток, покрытых пленочной оболочкой, мапротилин медленно, но полностью всасывается. Средняя величина абсолютной биодоступности составляет 66–70%. После однократного приема внутрь в дозе 50 мг максимальная концентрация мапротилина в плазме крови составляет 48–150 нмоль/л (13–47 нг/мл) и достигается в пределах 8 ч [2]. После внутривенной болюсной инъекции в дозе 50 мг концентрация мапротилина в плазме крови составляет 48–150 нмоль/л (13–47 нг/мл), достигается в течение одного часа после введения [1]. При повторном применении препарата внутрь или внутривенно в дозе 150 мг в сутки равновесная концентрация мапротилина в крови достигается на второй неделе лечения и составляет 320–1270 нмоль/л (100–400 нг/мл), независимо от того, применяется ли вся суточная доза за один прием или раздельно в 3 приема. Значения равновесной концентрации находятся в линейной зависимости от величины дозы препарата, хотя у отдельных пациентов они в значительной степени варьируют [1, 2].

Распределение. Коэффициент распределения мапротилина между кровью и плазмой составляет 1,7. Среднее значение кажущегося объема распределения составляет 23–27 л/кг. Связывание мапротилина с белками плазмы составляет 88–90%, независимо от возраста пациента и характера заболевания. Концентрация мапротилина в спинномозговой жидкости составляет 2–13% от концентрации в сыворотке крови [1, 2].

Биотрансформация. Мапротилин в значительной степени метаболизируется, только 2–4% дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Основным метаболитом является фармакологически активное десметиловое производное. Несколько второстепенных метаболитов образуются за счет гидроксилирования и/или метоксилирования; выводятся с мочой в виде конъюгатов [1, 2]. Мапротилин метаболизируется преимущественно изоферментом CYP2D6 и в некоторой степени изоферментом CYP1A2 [2].

Элиминация. Период полувыведения мапротилина составляет в среднем 43–45 часов. Среднее значение общего клиренса варьирует от 510 до 570 мл/мин. После применения однократной дозы выведение активного вещества происходит в течение 21 дня: 2/3 дозы выводится с мочой (в неизмененном виде или в виде конъюгатов) и около 1/3 — с калом. Для мапротилина характерно дозозависимое изменение фармакокинетических параметров в диапазоне 25–150 мг [1, 2].

Особые группы. Для пациентов пожилого возраста характерно повышение плазменной концентрации мапротилина в результате ослабления активности метаболизма мапротилина и снижения почечной функции. У пациентов данной категории (старше 60 лет), по сравнению с пациентами молодого возраста, при применении одной и той же дозы препарата равновесные концентрации активного вещества в крови выше, кажущийся период полувыведения продолжительнее; поэтому суточная доза должна быть уменьшена в 2 раза. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести при сохранной функции печени не требуется коррекция дозы мапротилина. Выведение метаболитов почками уменьшается, но это компенсируется увеличением выведения с желчью. Половые и этнические различия не влияют на обмен мапротилина, однако возможны индивидуальные различия, связанные с генетическими особенностями метаболизма [2] (новая редакция, с изм. №1).

• Эндогенные и инволюционные депрессии [1, 2]
• Психогенные, реактивные и невротические депрессии, депрессия истощения (астеническая депрессия) [1, 2]
• Соматогенные депрессии [1, 2]
• Маскированные депрессии [1, 2]
• Менопаузальная (климактерическая) депрессия [1, 2]
• Другие депрессивные нарушения настроения, характеризующиеся тревогой, дисфорией или раздражительностью; состояние апатии (особенно в пожилом возрасте); психосоматические или соматические проявления у пациентов с депрессией и/или при наличии тревоги [1, 2]

• Гиперчувствительность к мапротилину; перекрестная повышенная чувствительность к трициклическим антидепрессантам [1, 2]
• Заболевания, сопровождающиеся судорожным синдромом или сниженным порогом судорожной готовности (например, повреждения головного мозга различной этиологии, алкоголизм) [1, 2]
• Острая стадия инфаркта миокарда и нарушения внутрисердечной проводимости, включая врожденный синдром удлиненного QT интервала [2] (новая редакция, с изм. №1)
• Выраженные нарушения функции печени или почек [1, 2]
• Закрытоугольная глаукома, задержка оттока мочи (например, вследствие заболеваний предстательной железы) [1, 2]
• Одновременное лечение ингибиторами моноаминооксидазы (МАО), а также в течение 14 дней после их отмены [1, 2]
• Острое отравление алкоголем, снотворными или психотропными средствами [1, 2]
• Возраст менее 18 лет [2]

• Указания на судорожную активность в анамнезе отсутствуют, но известны отдельные случаи развития судорог при применении терапевтических доз; риск повышается при одновременном приеме препаратов, снижающих порог судорожной готовности (например, производных фенотиазина, рисперидона), при резкой отмене одновременно применявшихся бензодиазепинов или при быстром повышении дозы [1, 2]
• Пациенты пожилого возраста и пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая инфаркт миокарда в анамнезе, аритмии и/или ишемическую болезнь сердца — требуется регулярный контроль функции сердца, включая ЭКГ [1, 2]
• Ортостатическая гипотензия (требуется регулярный контроль артериального давления) [1, 2]
• Нарушения функции почек и печени легкой и средней степени тяжести [2] (новая редакция, с изм. №1)
• Гипертиреоз, а также прием препаратов гормонов щитовидной железы (возможно повышение частоты побочных реакций со стороны сердца) [1, 2]
• Повышение внутриглазного давления, тяжелые хронические запоры, задержка оттока мочи, особенно при гиперплазии предстательной железы, в анамнезе [1, 2]
• Шизофрения (риск обострения психотической симптоматики) и циклические (биполярные) аффективные расстройства (риск гипоманиакальных или маниакальных эпизодов) [1, 2]

Беременность. Безопасность применения препарата у человека в период беременности до настоящего времени не установлена. Ограниченные данные не выявили взаимосвязи между применением препарата Людиомил® и развитием репродуктивной токсичности у животных [2] (новая редакция, с изм. №1). Не следует применять препарат при беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода [1, 2]. С целью предупреждения развития у новорожденного таких симптомов, как одышка, летаргия, раздражительность, тахикардия, выраженное снижение АД, судороги, нервное возбуждение и гипотермия, препарат следует отменить, по крайней мере, за 7 недель до предполагаемого дня родов (при условии, что состояние пациентки это позволяет) [1, 2].

Лактация. Мапротилин проникает в грудное молоко. После приема препарата в суточной дозе 150 мг в течение 5 дней концентрация мапротилина в грудном молоке превышает концентрацию в плазме в 1,3–1,5 раза. Данных о развитии нежелательных явлений у новорожденных при применении у кормящих матерей мапротилина нет, однако пациенткам, получающим лечение препаратом, следует либо отказаться от применения препарата, либо прекратить кормление грудью [1, 2].

По данным экспериментальных исследований, представленных в архивной инструкции на концентрат для приготовления раствора для инфузий (2006 г.), препарат не вызывает нарушений фертильности [1]. В инструкции на таблетки в редакции с изм. №1 (2021 г.) отдельная оценка влияния на фертильность не приводится; указано, что ограниченные данные не выявили взаимосвязи между применением препарата и развитием репродуктивной токсичности у животных [2].

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 5 мг/мл (взрослые): препарат назначают внутривенно в случае недостаточного эффекта при приеме внутрь или в случае рефрактерной к пероральной терапии депрессии; во время лечения больной должен находиться под медицинским наблюдением. Рекомендуемая суточная доза составляет 25–100 мг. Для приготовления инфузионного раствора 25–50 мг (содержимое 1–2 ампул — 5–10 мл концентрата) разводят 250 мл изотонического раствора натрия хлорида или глюкозы; продолжительность инфузии — 1,5–2 часа. В случаях, когда требуется более высокая доза — 75–150 мг (содержимое 3–6 ампул), объем раствора для разведения должен составлять 500 мл, а продолжительность инфузии — 2–3 часа. Как только будет отмечена четкая положительная динамика симптомов (обычно в пределах 1–2 недель), следует перейти на назначение препарата внутрь [1].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, 25 мг (взрослые): таблетки следует проглатывать целиком и запивать достаточным количеством жидкости. Режим дозирования подбирают индивидуально, изменяя его с учетом состояния больного и его реакции на препарат (возможно перераспределение дозы: повышение вечерней и снижение дневной или назначение всей суточной дозы в 1 прием). Препарат назначают по 25–75 мг 1 раз в сутки или деля дозу на несколько приемов в зависимости от выраженности симптомов. Максимальная суточная доза препарата — 150 мг; она должна достигаться постепенно, в зависимости от переносимости препарата. Поддерживающая доза составляет 75–150 мг в сутки. После длительного регулярного применения препарата рекомендуется постепенно снижать дозу под наблюдением врача. Не следует резко отменять препарат или резко снижать дозу в связи с возможностью развития синдрома «отмены»; тактика постепенного снижения дозы подбирается индивидуально и проводится в течение не менее 4-х недель [2] (новая редакция, с изм. №1).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (пациенты пожилого возраста): препарат рекомендуется назначать в меньших дозах, так как развитие нежелательных явлений у данной категории больных более вероятно. В начале лечения препарат применяют в дозе 10 мг 3 раза в сутки или 25 мг 1 раз в сутки. При необходимости суточную дозу можно медленно и постепенно повышать — до 25 мг 3 раза в сутки или до 75 мг 1 раз в сутки, в зависимости от переносимости и клинического эффекта [2].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения, агранулоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения — очень редко [2]; в отдельных случаях [1] [1, 2]

Нарушения психики

Беспокойство, тревога, ажитация, маниакальные расстройства, нарушение либидо, агрессивность, нарушение сна, бессонница, ночные кошмары, усиление симптомов депрессии — часто [2]; иногда [1] [1, 2]

Угнетение сознания различной степени, делириозные расстройства, галлюцинации (преимущественно у пациентов пожилого возраста), повышенная возбудимость — редко [2]; в отдельных случаях [1] [1, 2]

Активация симптомов психоза, деперсонализация — очень редко [2]; в отдельных случаях [1] [1, 2]

Нарушения со стороны нервной системы

Сонливость, головокружение, головная боль, тремор, миоклонус — очень часто [2]; часто [1] [1, 2]

Седативный эффект, снижение памяти, нарушение внимания, парестезия, дизартрия — часто [2]; иногда [1] [1, 2]

Судороги, акатизия, атаксия — редко [2]; в отдельных случаях [1] [1, 2]

Дискинезия, обморок, нарушение вкусовых ощущений, нарушения на электроэнцефалограмме — очень редко [2]; в отдельных случаях [1] [1, 2]

Нарушения со стороны органа зрения

«Затуманивание» зрения, нарушения аккомодации — часто [2]; иногда [1] [1, 2]

Нарушения со стороны органа слуха

Шум в ушах — очень редко [2]; в отдельных случаях [1] [1, 2]

Нарушения со стороны сердца

Синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия, «приливы» (ощущение жара) — часто [2]; иногда [1] [1, 2]

Аритмии — редко [2]; в отдельных случаях [1] [1, 2]

Нарушения внутрисердечной проводимости (расширение комплекса QRS, блокада ножек пучка Гиса, изменения интервала PQ), увеличение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes), в том числе с летальным исходом, пурпура — очень редко [2]; в отдельных случаях [1] [1, 2]

Нарушения со стороны дыхательной системы

Аллергический альвеолит (с эозинофилией или без), интерстициальные заболевания легких (включая подострый интерстициальный пневмонит), бронхоспазм, заложенность носа — очень редко [2]; в отдельных случаях [1] [1, 2]

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Сухость во рту — очень часто [2]; часто [1] [1, 2]

Тошнота, рвота, дискомфорт в животе, запор — часто [2]; иногда [1] [1, 2]

Диарея — редко [2]; в отдельных случаях [1] [1, 2]

Стоматит, кариес зубов — очень редко [2]; в отдельных случаях [1] [1, 2]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение уровня печеночных ферментов (трансаминаз, щелочной фосфатазы), отклонения функциональных печеночных проб — редко [1, 2] [1, 2]

Гепатит с желтухой или без нее — очень редко [2]; в отдельных случаях [1] [1, 2]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Аллергический дерматит, сыпь, крапивница, фотосенсибилизация, гипергидроз (потливость) — часто [2]; иногда [1] [1, 2]

Зуд, кожный васкулит, алопеция, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, отеки (местные или общие) — очень редко [2]; в отдельных случаях [1] [1, 2]

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Мышечная слабость — часто [2] (Таблетки [2])

Падения — очень редко [2] (Таблетки [2])

Переломы костей (у пациентов ≥50 лет, получающих СИОЗС и трициклические антидепрессанты; механизм не установлен) — частота не установлена [2] (Таблетки [2])

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушения мочеиспускания — часто [2]; иногда [1] [1, 2]

Задержка мочи — очень редко [2]; в отдельных случаях [1] [1, 2]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Эректильная дисфункция — часто [2]; иногда [1] [1, 2]

Гипертрофия молочных желез (гинекомастия), галакторея — очень редко [2]; в отдельных случаях [1] [1, 2]

Нарушения обмена веществ и питания

Повышение аппетита, повышение массы тела — часто [2]; иногда [1] [1, 2]

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH) — очень редко [2]; в отдельных случаях [1] [1, 2]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость — очень часто [2]; часто [1] [1, 2]

Лихорадка — часто [2] [1, 2]

Лабораторные и инструментальные данные

Электрокардиографические нарушения (например, изменение сегмента ST и зубца Т) — часто [1]; редко [2] [1, 2]

Выраженное увеличение артериального давления — редко [2]; в отдельных случаях [1] [1, 2]

Проявления синдрома «отмены» (после внезапной отмены или быстрого снижения дозы)

Тошнота, рвота, боли в животе, диарея, бессонница, головная боль, повышенная возбудимость, тревога, усиление депрессии или рецидив депрессивных нарушений настроения — нечасто [2]; иногда [1] [1, 2]

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения. Для источника [1] (концентрат, 2006 г.) в инструкции использована качественная классификация частот («часто», «иногда», «редко», «в отдельных случаях»), не соответствующая напрямую количественной шкале источника [2] — обе шкалы приведены как в оригинальных источниках.

Симптомы. О случаях передозировки при парентеральном применении не сообщалось [1]. При передозировке препарата, принятого внутрь, развиваются такие же симптомы, что и в случае передозировки трициклических антидепрессантов, в том числе и смертельные исходы. Главными осложнениями являются нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы и неврологические расстройства. У детей случайный прием препарата внутрь должен расцениваться как весьма серьезное и грозящее летальным исходом состояние независимо от величины дозы. Симптомы обычно появляются в пределах 4 часов после приема и достигают максимальной выраженности через 24 часа. Вследствие замедленного всасывания (м-холиноблокирующий эффект), длительного периода полувыведения и гепатоэнтеральной рециркуляции мапротилина, риск для жизни пациента сохраняется в течение 4–6 дней [1, 2]. Со стороны центральной нервной системы: сонливость, ступор, кома, атаксия, беспокойство, возбуждение, усиление рефлексов, ригидность мышц, хореоатетоидные движения, судороги. Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД, тахикардия, аритмии, нарушения внутрисердечной проводимости, шок, сердечная недостаточность, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes), остановка сердца, которые могут привести к летальному исходу. Кроме того, возможны угнетение дыхания, цианоз, рвота, лихорадка, мидриаз, повышенная потливость, олигурия или анурия [1, 2].

Лечение. Специфического антидота не существует, лечение является в основном симптоматическим и поддерживающим. Пациенты при подозрении на передозировку, особенно дети, должны быть госпитализированы и находиться под строгим медицинским наблюдением не менее 72 часов. Следует как можно быстрее провести промывание желудка или, если пациент в сознании, вызвать рвоту. Для замедления всасывания мапротилина можно использовать активированный уголь. Применение физостигмина может вызывать выраженную брадикардию, асистолию и судороги, в связи с чем его использование при передозировке не рекомендуется. Гемодиализ и перитонеальный диализ не эффективны, так как концентрации мапротилина в плазме крови невелики [2] (новая редакция, с изм. №1). При необходимости применяют противосудорожную терапию, искусственную вентиляцию легких и другие методы реанимации под постоянным контролем функций сердца, газового и электролитного состава крови [1].

Ингибиторы МАО

Препарат противопоказан в течение 14 дней после отмены ингибиторов моноаминооксидазы (МАО), в связи с возможным риском выраженных лекарственных взаимодействий, ведущих к развитию гиперпирексии, тремора, генерализованных клонических судорог, делирия, возможного летального исхода. Такому же правилу следуют в том случае, если ингибиторы МАО назначаются после предшествующей терапии препаратом [1, 2].

Антигипертензивные лекарственные средства адреноблокирующего действия

Препарат может снижать (или даже полностью блокировать) антигипертензивное действие лекарственных средств с адреноблокирующими свойствами, таких как гуанетидин, бетанидин, резерпин, клонидин и метилдопа. У пациентов, принимающих препарат, для лечения артериальной гипертензии следует применять лекарственные средства других классов (например, диуретики, вазодилататоры или бета-адреноблокаторы, не подвергающиеся выраженной биотрансформации). Внезапная отмена препарата может привести к выраженному снижению артериального давления [1, 2].

Симпатомиметические средства

Препарат может потенцировать сердечно-сосудистые эффекты симпатомиметических средств, таких как эпинефрин (адреналин), норэпинефрин (норадреналин), изопреналин, эфедрин и фенилэфрин, входящих в состав капель в нос или местных анестетиков (например, использующихся в стоматологии). В таких ситуациях требуется внимательное наблюдение за больным (контроль АД, сердечного ритма) и тщательный подбор дозы препаратов [1, 2].

Лекарственные средства с м-холиноблокирующими (антихолинергическими) свойствами

Препарат может потенцировать действие лекарственных средств, обладающих м-холиноблокирующими свойствами (например, производных фенотиазина, антипаркинсонических препаратов, атропина, биперидена, блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов), на зрачок глаза, ЦНС, кишечник и мочевой пузырь [1, 2].

Антиаритмические средства — мощные ингибиторы CYP2D6

Антиаритмические средства, которые являются мощными ингибиторами изофермента CYP2D6, к примеру, хинидин и пропафенон, не следует принимать в комбинации с препаратом. М-холиноблокирующее действие хинидина может быть синергично действию препарата, и его выраженность зависит от доз этих препаратов [1, 2].

Антипсихотические средства

Одновременное применение препарата с антипсихотическими средствами (например, производными фенотиазина, рисперидоном) может привести к повышению концентрации мапротилина в плазме, снижению порога судорожной готовности и развитию судорог. Совместное применение препарата с ингибитором изофермента CYP2D6 тиоридазином может приводить к развитию тяжелых аритмий, при этом может понадобиться изменение дозы. При одновременном применении препарата с антипсихотическими препаратами может потребоваться коррекция доз обоих препаратов [1, 2].

Пероральные гипогликемические средства и инсулин

Совместное применение препарата с производными сульфонилмочевины для приема внутрь или с инсулином может потенцировать их гипогликемическое действие. У больных сахарным диабетом необходимо проводить регулярный контроль концентрации глюкозы в крови как в начале терапии препаратом, так и по ее окончании [1, 2].

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Одновременное применение препарата с селективными ингибиторами обратного нейронального захвата серотонина, которые являются ингибиторами изофермента CYP2D6, такими как флуоксетин или флувоксамин (который также ингибирует изоферменты CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9 и CYP1A2), пароксетин, сертралин или циталопрам, может привести к значительному повышению концентрации мапротилина в крови и к развитию соответствующих нежелательных явлений. Вследствие длительного периода полувыведения флуоксетина и флувоксамина этот эффект может сохраняться длительно. В таких случаях может потребоваться коррекция дозы препаратов [1, 2].

Бензодиазепины

Одновременное применение препарата и бензодиазепинов может приводить к усилению седативного действия [1, 2].

Циметидин

Блокатор Н2-гистаминовых рецепторов циметидин (ингибитор микросомальных ферментов печени Р450, включая изоферменты CYP2D6 и CYP3A4) ингибирует метаболизм некоторых трициклических антидепрессантов, что приводит к повышению их концентрации в крови и увеличению частоты нежелательных явлений (сухость во рту, нарушения зрения). Несмотря на отсутствие данных о взаимодействии циметидина непосредственно с препаратом, нельзя исключать необходимость снижения его дозы в случае одновременного применения [1, 2].

Тербинафин

При применении препарата вместе с пероральным тербинафином (противогрибковый препарат, мощный ингибитор изофермента CYP2D6) может отмечаться повышение концентрации мапротилина в плазме крови, требующее коррекции дозы препарата [2].

Индукторы CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2

Эффекта индукции в отношении изофермента CYP2D6 не выявлено, однако одновременное применение препарата с веществами, индуцирующими изофермент CYP1A2, может привести к увеличению образования десметилмапротилина и снижению эффективности препарата. При приеме препарата в комбинации с индукторами микросомальных ферментов печени, особенно метаболизирующих трициклические антидепрессанты, такими как изоферменты CYP3A4, CYP2C19 и/или CYP1A2 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), может потребоваться коррекция дозы препарата [1, 2].

Метилфенидат

Метилфенидат может приводить к повышению концентрации трициклических антидепрессантов в плазме крови и усилению их действия, в связи с чем может возникнуть необходимость в коррекции дозы обоих препаратов [1, 2].

Бета-адреноблокаторы, метаболизирующиеся с участием CYP2D6

В случае, если препарат применяется совместно с бета-адреноблокаторами, характеризующимися существенной биотрансформацией с участием изофермента CYP2D6 (например, с пропранололом), может отмечаться повышение концентрации мапротилина в плазме крови. При использовании такой комбинации следует регулярно определять уровень мапротилина в плазме и при необходимости соответствующим образом изменять дозу [1, 2].

Антикоагулянты — антагонисты витамина К

Нет доказательств способности препарата ингибировать метаболизм антикоагулянтов, таких как варфарин, активный S-энантиомер которого метаболизируется изоферментом CYP2C9, однако рекомендуется тщательно контролировать содержание протромбина в плазме при указанной комбинации [1, 2].

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

Необходимо соблюдать осторожность при совместном назначении мапротилина и лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, из-за повышенного риска возникновения желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию и полиморфную желудочковую аритмию типа «пируэт» (torsade de pointes), особенно у пациентов с факторами риска [2] (новая редакция, с изм. №1).

Риск судорог. Известны отдельные сообщения о развитии судорог при использовании терапевтических доз препарата у больных, не имевших указаний на судороги в анамнезе. Для снижения риска возникновения судорог следует начинать лечение с небольшой дозы; сохранять начальную дозу неизменной в течение 2-х недель; проводить медленное и постепенное повышение дозы; использовать минимальную эффективную дозу для длительной поддерживающей терапии; осторожно подбирать дозу лекарственных средств, снижающих порог судорожной готовности (например, производных фенотиазина) или избегать их одновременного применения; избегать резкой отмены приема бензодиазепинов при одновременном применении с препаратом [1, 2].

Психотические и суицидальные риски. У больных шизофренией на фоне терапии трициклическими и тетрациклическими антидепрессантами возможно обострение психотической симптоматики; риск развития такого осложнения следует учитывать и при назначении препарата. У больных с циклическими (биполярными) аффективными расстройствами на фоне терапии трициклическими антидепрессантами в период депрессивной фазы заболевания имели место гипоманиакальные или маниакальные эпизоды; в таких случаях может возникнуть необходимость в снижении дозы препарата, вплоть до его отмены, и в назначении антипсихотического средства. При тяжелых депрессиях повышенный риск суицидальных действий может сохраняться вплоть до наступления значительной ремиссии. У пациентов с депрессией, как у взрослых, так и у детей, может наблюдаться усиление депрессии и/или суицидального поведения или других психопатологических симптомов независимо от того, получают они терапию антидепрессантами или нет; в краткосрочных исследованиях у детей, подростков и взрослых в возрасте менее 25 лет с депрессиями и другими психиатрическими нарушениями показано, что антидепрессанты увеличивали риск суицидальных мыслей и суицидального поведения. В одном из исследований в группе больных, получавших профилактическое лечение препаратом по поводу монополярной депрессии, было выявлено усиление суицидального поведения. У таких пациентов следует рассматривать возможность изменения режима терапии, включая возможную отмену препарата, особенно если такие изменения ярко выражены, появились внезапно или не наблюдались у пациента до назначения препарата. Семьи и опекуны пациентов, получающих антидепрессанты, должны быть предупреждены о необходимости наблюдать за больными из-за риска возникновения психопатологических симптомов, включая суицидальное поведение, и немедленно сообщать о таких симптомах лечащим врачам [1, 2] (раздел приведён в редакции с изм. №1).

Синдром отмены. Следует избегать внезапной отмены или резкого снижения дозы препарата, так как это может привести к развитию синдрома «отмены». Препарат следует отменять постепенно, настолько быстро, насколько это позволяет клиническая ситуация [1, 2].

Электросудорожная терапия. Электросудорожная терапия в период применения препарата должна осуществляться только при условии тщательного наблюдения за пациентом [1, 2].

Лабораторный контроль. Хотя известны лишь отдельные сообщения об изменениях числа лейкоцитов в периферической крови во время лечения препаратом, тем не менее необходимы периодический контроль этого показателя и настороженность в отношении таких симптомов, как лихорадка и боли в горле; это особенно актуально в первые месяцы лечения и при длительной терапии. Во время длительной терапии препаратом рекомендуется регулярно контролировать показатели функции печени и почек [1, 2].

М-холиноблокирующее действие. Мапротилин, как и трициклические антидепрессанты, может способствовать развитию паралитической кишечной непроходимости, особенно у пациентов пожилого возраста или находящихся в стационаре; в случае возникновения запора у пациента необходимо принять соответствующие меры. Вследствие м-холиноблокирующего действия возможно снижение слезоотделения и относительное увеличение количества слизи в составе слезной жидкости, что может привести к повреждению эпителия роговицы у пациентов, пользующихся контактными линзами [1, 2].

Стоматологические осмотры. При длительном лечении антидепрессантами сообщалось об учащении случаев кариеса зубов; при длительной терапии рекомендуются систематические осмотры стоматолога [1, 2].

Анестезия. Перед проведением общей или местной анестезии следует предупреждать анестезиолога о том, что пациент получает препарат. Продолжение лечения препаратом представляется более безопасным по сравнению с теми нарушениями, которые могут возникнуть вследствие внезапной отмены препарата перед операцией [1, 2].

Пациентам, у которых на фоне применения препарата возникает «затуманивание» зрения, головокружение, сонливость или другие нарушения со стороны центральной нервной системы, не следует управлять автотранспортом или работать с механизмами и заниматься иными потенциально опасными видами деятельности, требующими особого внимания и быстрых реакций [1, 2].