Линезолид (Linezolid)

Синтетический антибактериальный препарат, относящийся к классу оксазолидинонов. Препарат активен in vitro в отношении аэробных грамположительных бактерий, некоторых грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид селективно ингибирует синтез белка в бактериях. За счет связывания с бактериальными рибосомами предотвращает образование функционального инициирующего (70S) рибосомного комплекса, являющегося важным компонентом процесса трансляции. Сайт связывания линезолида на 23S рибосомальной РНК 50S-субъединицы является уникальным, что обусловливает бактериостатическое действие и отсутствие перекрестной резистентности.

Линезолид является обратимым неселективным ингибитором моноаминоксидазы (МАО); однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, антидепрессантный эффект не проявляется. Ингибирование МАО обусловливает ряд клинически значимых взаимодействий.

Линезолид ингибирует синтез белка митохондрий. Это объясняет развитие таких нежелательных реакций, как лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая или зрительного нерва), которые более распространены при применении препарата более 28 дней.

Спектр антимикробной активности

*Активен in vitro и in vivo:*

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecium (включая ванкомицин-резистентные штаммы), Staphylococcus aureus (включая метициллинрезистентные штаммы - MRSA), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы), Streptococcus pyogenes.

Другие микроорганизмы: Mycobacterium tuberculosis [1]

*Активен только in vitro:*

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis (включая ванкомицин-резистентные штаммы), Enterococcus faecium (чувствительные к ванкомицину штаммы), Staphylococcus epidermidis (включая метициллинрезистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus spp. группы Viridans.

Грамотрицательные аэробы: Pasteurella multocida.

Резистентные к линезолиду микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria spp., Enterobacteriaceae spp., Pseudomonas spp.

Механизм резистентности

Механизм действия линезолида отличается от механизмов действия противомикробных препаратов других классов (аминогликозиды, бета-лактамы, антагонисты фолиевой кислоты, гликопептиды, линкозамиды, хинолоны, рифамицины, стрептограмины, тетрациклины, хлорамфеникол), поэтому перекрестной резистентности между линезолидом и этими препаратами не существует. Резистентность к линезолиду развивается медленно путем многостадийной мутации 23S рибосомальной РНК и происходит с частотой менее 1×10^-9-1×10^-11.

Всасывание

После приема внутрь линезолид быстро и интенсивно всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) - 21,2 мг/л; средний период времени до достижения максимальной концентрации (T_max) - 2 ч; абсолютная биодоступность составляет около 100%. Прием пищи не влияет на всасывание линезолида. Равновесная концентрация в крови достигается на 2-й день приема.

Распределение

Объем распределения при достижении равновесной концентрации у здорового взрослого человека составляет в среднем 40-50 л, что примерно равно общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови составляет 31% и не зависит от концентрации линезолида в крови.

Биотрансформация

Изоферменты цитохрома P450 не участвуют в метаболизме линезолида in vitro. Линезолид не ингибирует и не индуцирует активность клинически важных изоферментов CYP450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Метаболическое окисление приводит к образованию двух неактивных метаболитов: гидроксиэтилглицина (основной метаболит, образуется в результате неферментативного процесса) и аминоэтоксиуксусной кислоты (образуется в меньших количествах). Также описаны другие неактивные метаболиты.

Элиминация

Внепочечный клиренс составляет около 65% клиренса линезолида. С увеличением дозы отмечается небольшая степень нелинейности клиренса. Линезолид у пациентов с нормальной функцией почек и при почечной недостаточности легкой и средней степени выводится почками в виде гидроксиэтилглицина (40%), аминоэтоксиуксусной кислоты (10%) и в неизмененном виде (30-35%). Кишечником выводится в виде гидроксиэтилглицина (6%) и аминоэтоксиуксусной кислоты (3%). Период полувыведения в среднем составляет 5-7 ч.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. После однократного приема 600 мг линезолида пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация двух основных метаболитов возрастала в 7-8 раз. Однако увеличения AUC исходного препарата не наблюдалось. Приблизительно 30% дозы линезолида выводится в течение 3 часов при гемодиализе; метаболиты также частично выводятся гемодиализом, однако их концентрация после диализа остается выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с легкой и среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика линезолида и его основных метаболитов не изменяется. Фармакокинетика при тяжелой печеночной недостаточности (класс С) не изучалась; поскольку линезолид метаболизируется неферментным путем, значимого нарушения метаболизма не ожидается.

Пожилые пациенты (≥65 лет). Фармакокинетика линезолида существенно не изменяется.

Женщины. Объем распределения и клиренс на 20% ниже, чем у мужчин. Концентрация в плазме выше, что частично объясняется различиями массы тела. Период полувыведения существенно не отличается; коррекция дозы не требуется.

Подростки (12-17 лет). Фармакокинетика линезолида при дозе 600 мг не отличается от кинетики у взрослых.

Дети в возрасте до 12 лет. Применение в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов позволяет достичь той же экспозиции, что и у взрослых при применении 600 мг два раза в день.

Новорожденные до 1 недели жизни [3]. Системный клиренс быстро нарастает в течение первой недели жизни. Недоношенным (срок беременности менее 34 недель) следует начинать лечение с режима 10 мг/кг каждые 12 ч с возможным переходом на 10 мг/кг каждые 8 ч при отсутствии оптимального ответа. Все новорожденные переводятся на режим 10 мг/кг каждые 8 ч по истечении 7 дней после рождения.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными грамположительными микроорганизмами.

При определении, является ли линезолид подходящим лечением, следует принимать во внимание результаты микробиологических исследований и информацию о распространенности резистентности. Линезолид не активен против инфекций, вызванных грамотрицательными патогенами; при их подозрении должна быть начата специфическая терапия.

• Повышенная индивидуальная чувствительность к линезолиду.
• Одновременный прием с ингибиторами МАО А или В (например, фенелзин, изокарбоксазид [1][2][4]; дополнительно - селегилин, моклобемид [2][3][4]), а также в течение 2 недель после прекращения их приема.
• При отсутствии тщательного наблюдения и мониторинга артериального давления - назначение пациентам с:
  • неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом, карциноидным синдромом, биполярным расстройством, шизоаффективным расстройством и острым состоянием спутанности сознания;
  • пациентам, получающим: ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ₁-рецепторов (триптаны), адреномиметики (псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, эпинефрин, норэпинефрин, добутамин), дофаминомиметики (дофамин), меперидин (петидин) или буспирон.
• Детский возраст до 18 лет по показанию "туберкулез легких с МЛУ" [1].
• Грудное вскармливание [3].

• Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью.
• Пациенты с печеночной недостаточностью.
• Пациенты, находящиеся на амбулаторном перитонеальном диализе или других альтернативных методах лечения почечной недостаточности.
• Пациенты с системными инфекциями, представляющими риск для жизни (инфекции, связанные с венозными катетерами в ОРИТ).
• Пациенты с повышенным риском кровотечения, миелосупрессией в анамнезе, а также при одновременном применении препаратов, снижающих гемоглобин или количество тромбоцитов.
• Пациенты, получающие линезолид более 2 недель.
• Пациенты пожилого возраста.
• Пациенты с предшествующими эпизодами судорог или факторами риска их развития.
• Пациенты, применяющие или недавно принимавшие антимикобактериальные препараты.
• Пациенты с сахарным диабетом, получающие инсулин или гипогликемические препараты.

Беременность

В источниках [1][2][4]: исследований безопасности применения линезолида при беременности не проводилось; применение возможно только в случае, если предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

В источнике [3]: имеются ограниченные данные о применении у беременных женщин. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность (снижение массы тела плодов, сниженная оссификация сегментов грудины, повышенная частота гибели эмбрионов при уровнях экспозиции, эквивалентных клиническим). Линезолид не следует принимать во время беременности, за исключением случаев, когда это явно необходимо.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли линезолид с грудным молоком у кормящих женщин [1][2][4]; данные на животных указывают на проникновение линезолида и его метаболитов в грудное молоко [3]. Во всех источниках: следует прекратить грудное вскармливание при назначении препарата матери в период лактации.

В исследованиях на животных линезолид вызывал снижение фертильности [3]. Данные о влиянии линезолида на фертильность у человека отсутствуют.

Внутрь (таблетки, суспензия)

Взрослые и дети 12 лет и старше [1][2][3][4]:

Дети от 3 до 11 лет [1]:

Дети от 0 лет [4]: Для новорожденных и детей до 11 лет применяется суспензия в дозе 10 мг/кг каждые 8 ч.

Раствор для инфузий

Взрослые:

Дети (от 0 до 11 лет) [3]:

Недоношенные новорожденные (< 34 нед) в возрасте до 7 дней: начало с 10 мг/кг каждые 12 ч с переходом на 8-часовой интервал при необходимости.

Скорость введения: 30-120 минут.

Примечание: в [2] препарат не показан детям до 12 лет; в [1] - до 3 лет ввиду невозможности подбора дозы; в [3][4] - применение разрешено с рождения.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста: коррекции не требуется.

Почечная недостаточность легкой/средней степени: коррекции не требуется. При тяжелой почечной недостаточности применять с осторожностью; пациентам на гемодиализе принимать линезолид после сеанса диализа.

Печеночная недостаточность легкой/средней: коррекции не требуется.

Переход с в/в на пероральный путь: без коррекции дозы (биодоступность ~100%).

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100, <1/10; нечасто ≥1/1000, <1/100; редко ≥1/10000, <1/1000; очень редко <1/10000; частота неизвестна - невозможно оценить по имеющимся данным.

* Нежелательные реакции, выявленные в пострегистрационном периоде.

^§ Частота НЛР представлена оценочной верхней границей 95% ДИ ("правило трех").

^ "Спазмы в животе" определяются по классификации MedDRA как термин нижнего уровня, а не предпочтительный термин.

Симптомы

Случаи передозировки линезолида у человека не зарегистрированы [1][2][4]. В источнике [3]: у крыс при дозах 3000 мг/кг/сут наблюдались снижение активности и атаксия; собаки при 2000 мг/кг/сут испытывали рвоту и тремор.

Лечение

Специфический антидот неизвестен [3]. Рекомендуется симптоматическое лечение, в том числе поддержание скорости клубочковой фильтрации. Данные об ускорении выведения линезолида при перитонеальном диализе или гемоперфузии отсутствуют. Приблизительно 30% дозы линезолида выводится в течение 3 часов при гемодиализе; два первичных метаболита также частично удаляются при гемодиализе.

Ингибиторы МАО А и В (фенелзин, изокарбоксазид, моклобемид, селегилин)

Линезолид - обратимый неселективный ингибитор МАО; одновременное применение опасно развитием серотонинового синдрома и прессорных реакций. Интервал до начала применения линезолида после отмены ингибиторов МАО - не менее 2 недель.

Адреномиметики (псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, эпинефрин, норэпинефрин, добутамин) и дофаминомиметики (дофамин)

Взаимодействие через ингибирование МАО. У некоторых пациентов возможно умеренное обратимое усиление прессорного действия псевдоэфедрина и фенилпропаноламина. Рекомендуется снижать начальные дозы этих препаратов с последующим подбором дозы титрованием. Назначение без мониторинга АД - противопоказано.

Серотонинергические препараты (СИОЗС, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ₁, опиоиды)

Фармакодинамическое взаимодействие через ингибирование МАО. Риск серотонинового синдрома. Назначение без тщательного мониторинга противопоказано [3]; источники [1][2][4] указывают на необходимость тщательного наблюдения за состоянием пациента при вынужденном применении.

Меперидин (петидин), буспирон

При одновременном применении - риск серотонинового синдрома. Противопоказано одновременное назначение при отсутствии мониторинга.

Бупренорфин (в т.ч. в комбинации с налоксоном)

При одновременном применении - риск серотонинового синдрома. Следует применять с осторожностью; при совместном назначении требуется тщательный контроль, особенно в начале лечения и при повышении дозы [1].

Декстрометорфан

При одновременном применении - потенциальное серотонинергическое взаимодействие. В исследованиях серотониновый синдром у здоровых лиц не наблюдался; единичные постмаркетинговые случаи [3].

Рифампицин

Рифампицин снижает C_max и AUC линезолида в среднем на 21% и 32% соответственно. Механизм и клиническая значимость неизвестны.

Варфарин, фенитоин (субстраты CYP2C9)

Взаимодействия через CYP450 не ожидается; линезолид не ингибирует и не индуцирует CYP2C9. При одновременном применении варфарина и линезолида в равновесном состоянии наблюдалось незначительное снижение МНО (~10% и 5% AUC МНО) [3]; клиническая значимость неустановлена.

Азтреонам, гентамицин

Изменений фармакокинетики линезолида при совместном применении не отмечалось.

Инсулин и пероральные гипогликемические препараты

Сообщалось о случаях симптоматической гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом; причинно-следственная связь не установлена; необходим мониторинг гликемии.

Смертность при катетер-ассоциированных инфекциях

В открытом исследовании у тяжелобольных пациентов с внутрисосудистыми катетер-ассоциированными инфекциями выявлено превышение летальности в группе линезолида по сравнению с ванкомицином/диклоксациллином/оксациллином [78/363 (21,5%) против 58/363 (16,0%)]. Основным фактором была смешанная (грамположительная + грамотрицательная) инфекция. В случае осложненных инфекций кожи и мягких тканей при возможной ко-инфекции грамотрицательными микроорганизмами линезолид следует применять только при отсутствии альтернативных вариантов лечения с одновременным добавлением препаратов, действующих на грамотрицательную микрофлору.

Миелосупрессия

У некоторых пациентов может развиться обратимая миелосупрессия (анемия, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения), зависящая от продолжительности терапии. Риск выше при тяжелой почечной недостаточности, среднетяжелой/тяжелой печеночной недостаточности, у пожилых. Рекомендован еженедельный мониторинг ОАК у всех пациентов. При развитии выраженной миелосупрессии терапию следует прекратить (если продолжение не является абсолютно необходимым). Более высокая частота тяжелой анемии при применении более 28 дней; при необходимости требуется переливание крови.

Антибиотик-ассоциированная диарея и колит

Риск развития псевдомембранозного колита и диареи, связанной с Clostridioides difficile. Тяжесть может варьировать до летального колита. Препараты, тормозящие перистальтику, не применять. Наблюдение в течение 2 месяцев после антибиотикотерапии.

Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва

Сообщалось о периферической нейропатии, нейропатии и неврите зрительного нерва (с возможной прогрессией до потери зрения) - преимущественно при применении более 28 дней. Рекомендован мониторинг зрительной функции у пациентов с длительной (более 28 дней) терапией и у всех пациентов с новыми симптомами зрительных нарушений. Риск нейропатии выше у пациентов, получающих или недавно получавших антимикобактериальные препараты.

Лактоацидоз

Сообщалось о случаях лактоацидоза в связи с применением линезолида. При повторной тошноте или рвоте, болях в животе, необъяснимом ацидозе или снижении концентрации гидрокарбонатов - тщательное наблюдение.

Митохондриальная дисфункция

Линезолид ингибирует синтез белка митохондрий, что объясняет НЛР в виде лактоацидоза, анемии и нейропатии - более характерны при применении более 28 дней.

Ингибирование МАО

Линезолид является обратимым неселективным ингибитором МАО, однако в терапевтических дозах антидепрессантный эффект отсутствует. Применение у пациентов с заболеваниями, требующими ингибирования МАО, не рекомендуется за исключением случаев с тщательным наблюдением.

Серотониновый синдром

Риск при одновременном применении с серотонинергическими препаратами. При вынужденном применении - постоянное наблюдение (признаки: нарушение когнитивных функций, гиперпирексия, гиперрефлексия, нарушение координации движений). При появлении симптомов - отменить один или оба препарата.

Рабдомиолиз

Применять с осторожностью у пациентов с предрасполагающими факторами; при появлении признаков (мышечная боль, слабость, тёмный цвет мочи, повышенная КФК) - прекратить терапию.

Гипонатриемия и синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона

Рекомендован регулярный контроль натрия сыворотки крови у пожилых, пациентов, принимающих диуретики, и других пациентов с риском гипонатриемии.

Окрашивание зубной эмали

Возможно обратимое поверхностное изменение цвета зубов, устраняемое профессиональной чисткой.

Гипогликемия

Сообщалось о симптоматической гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом на инсулине или гипогликемических препаратах; причинно-следственная связь не установлена. Необходима коррекция дозы инсулина/гипогликемического препарата или отмена линезолида.

Суперинфекция

Применение антибактериальных препаратов может приводить к усиленному росту невосприимчивых микроорганизмов. Примерно у 3% пациентов развивался антибиотик-ассоциированный кандидоз; при развитии суперинфекции - соответствующее лечение.

Ограничение продолжительности терапии

Безопасность и эффективность применения линезолида длительностью более 28 дней не установлены в контролируемых клинических исследованиях. Исключение составляет МЛУ-ТБ (24 недели) [1].

В источниках [1][2][4]: во время лечения линезолидом не рекомендуется управлять транспортными средствами и механизмами или заниматься деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Пациентов следует предупредить о возможности развития головокружения и симптомов нарушения зрения.

В источнике [3]: препарат оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами. Рекомендуется воздержаться от управления автотранспортными средствами при возникновении любого из указанных симптомов.