Линаглиптин (Linagliptin)

Линаглиптин является ингибитором фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) — фермента, который участвует в инактивации инкретиновых гормонов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Эти гормоны быстро расщепляются ферментом ДПП-4. Оба инкретина участвуют в поддержании концентрации глюкозы на физиологическом уровне. Базальные концентрации ГПП-1 и ГИП в течение суток низкие, они быстро повышаются в ответ на приём пищи. ГПП-1 и ГИП усиливают биосинтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы при нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови. Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени.

Линаглиптин активно и обратимо связывается с ферментом ДПП-4, что вызывает устойчивое повышение концентрации инкретинов и длительное сохранение их активности. Линаглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к нормализации концентрации глюкозы в крови.

Линаглиптин избирательно связывается с ферментом ДПП-4 и обладает в 10 000 раз большей селективностью по отношению к ДПП-4 по сравнению с ферментами ДПП-8 или ДПП-9 in vitro.

Клиническая эффективность

Для оценки эффективности и безопасности линаглиптина было проведено 8 рандомизированных контролируемых исследований III фазы с участием 5239 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, из которых 3319 получали линаглиптин. В этих исследованиях приняли участие 929 пациентов в возрасте 65 лет и старше. Также линаглиптин принимали 1238 пациентов с лёгкой степенью почечной недостаточности и 143 пациента с умеренной степенью почечной недостаточности.

Приём линаглиптина один раз в день вызывал клинически значимое улучшение гликемического контроля без клинически значимых изменений массы тела. Снижение гликированного гемоглобина (HbA1c) было сопоставимым в разных подгруппах, включая пол, возраст, наличие нарушений функций почек и индекс массы тела (ИМТ). Более высокий исходный уровень HbA1c был связан с более значительным его снижением. В объединённых исследованиях наблюдалась значительная разница в снижении уровня HbA1c между пациентами азиатского происхождения (0,8%) и пациентами европеоидной расы (0,5%).

В масштабном плацебо-контролируемом исследовании сердечно-сосудистых исходов CARMELINA (6979 пациентов с СД 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском) лечение линаглиптином не приводило к увеличению риска серьёзных нежелательных сердечно-сосудистых событий (ОР 1,02; 95% ДИ 0,89–1,17). В исследовании CAROLINA (6033 пациента) линаглиптин не уступал глимепириду по показателям первичной сердечно-сосудистой конечной точки, при этом частота гипогликемии в группе линаглиптина (6,5%) была значительно ниже, чем в группе глимепирида (30,9%).

Влияние на функцию почек

В исследовании CARMELINA при анализе прогрессирования альбуминурии предполагаемое отношение рисков составило 0,86 (95% ДИ 0,78–0,95) для линаглиптина по сравнению с плацебо, что свидетельствует о нефропротективном потенциале.

Педиатрическая популяция

Клиническое исследование DINAMO (дети и подростки 10–17 лет, 26 недель) не подтвердило эффективности линаглиптина 5 мг в данной возрастной группе: разница в скорректированном среднем изменении HbA1c через 26 недель между группами линаглиптина и плацебо составила –0,34% (95% ДИ –0,99; 0,30; p=0,2935).

Абсорбция

Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет примерно 30%. Линаглиптин быстро всасывается: у здоровых добровольцев после приёма в дозе 5 мг C_max достигается через 1,5 часа. Приём линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывает клинически существенного влияния на фармакокинетику. В исследованиях in vitro показано, что линаглиптин является субстратом для P-гликопротеина (P-gp) и изофермента CYP3A4.

Распределение

Объём распределения после однократного внутривенного введения линаглиптина в дозе 5 мг здоровым добровольцам составляет примерно 1110 л, что указывает на интенсивное распределение в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от его концентрации: при концентрации 1 нмоль/л — около 99%, при концентрации более 30 нмоль/л — 75–89%, что отражает насыщение связывания линаглиптина с ДПП-4 по мере увеличения его концентрации. При высокой концентрации, когда возникает полное насыщение ДПП-4, 70–80% линаглиптина связывается с другими белками плазмы (не с ДПП-4), а 20–30% находится в плазме в несвязанном состоянии.

Биотрансформация

Метаболизм играет второстепенную роль в выведении линаглиптина. Приблизительно 5% линаглиптина выводится почками. Известен один основной метаболит линаглиптина, который не обладает фармакологической активностью.

Элиминация

Преимущественный путь выведения — через кишечник. Через 4 дня после перорального применения меченного ¹⁴С линаглиптина у здоровых добровольцев выводилось примерно 85% дозы (через кишечник 80% и почками 5%) при клиренсе креатинина (КК) примерно 70 мл/мин.

Концентрация линаглиптина в плазме снижается трёхфазно. Терминальный период полувыведения длительный, более 100 часов, что в основном обусловлено устойчивым связыванием линаглиптина с ферментом ДПП-4 (связь обратимая), однако накопления линаглиптина не происходит. Эффективный период полувыведения после многократного приёма в дозе 5 мг составляет примерно 12 часов. Устойчивые концентрации в плазме достигаются после третьей дозы.

Особые популяции

У пациентов с почечной недостаточностью лёгкой степени (КК 50–79 мл/мин) воздействие линаглиптина сопоставимо со здоровыми лицами. При почечной недостаточности средней тяжести (КК 30–49 мл/мин) наблюдалось небольшое увеличение воздействия (примерно в 1,7 раза). При тяжёлой почечной недостаточности (КК <30 мл/мин) воздействие увеличено примерно в 1,4 раза. Гемодиализ и перитонеальный диализ не обеспечивают существенного выведения линаглиптина.

У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой, средней и тяжёлой степени (по классификации Чайлд–Пью) средние значения AUC и C_max линаглиптина после многократного применения в дозе 5 мг были сходны с соответствующими значениями у здоровых испытуемых.

Возраст, пол, раса и ИМТ не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина.

Фармакокинетика линаглиптина у детей не изучалась.

– Гиперчувствительность к линаглиптину и/или к любому из вспомогательных веществ препарата.

– Сахарный диабет 1 типа.

– Диабетический кетоацидоз.

– Применение у детей и подростков (возраст до 18 лет): клиническое исследование не подтвердило эффективности в группе пациентов в возрасте от 10 до 17 лет; данные у детей младше 10 лет отсутствуют.

– Период грудного вскармливания (данные об экскреции в грудное молоко у животных; риск воздействия на новорождённых).

– Панкреатит в анамнезе.

– Пациенты старше 80 лет (клинический опыт ограничен).

– Применение в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином (повышен риск гипогликемии).

Беременность

Применение линаглиптина у беременных не изучалось. Исследования линаглиптина на животных не выявили прямой или косвенной репродуктивной токсичности. В качестве меры предосторожности предпочтительно избегать применения линаглиптина во время беременности.

Лактация

Применение линаглиптина в период грудного вскармливания противопоказано. Данные, полученные в доклинических исследованиях у животных, свидетельствуют о проникновении линаглиптина и его метаболита в грудное молоко. Не исключается риск воздействия на новорождённых и детей при грудном вскармливании. При необходимости применения линаглиптина в период грудного вскармливания кормление грудью необходимо прекратить.

Исследования влияния линаглиптина на фертильность человека не проводились. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного воздействия линаглиптина на фертильность.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг (взрослые от 18 лет)

Доза составляет 5 мг (1 таблетка) один раз в сутки, внутрь. Таблетки следует принимать внутрь, запивая водой. Линаглиптин может приниматься независимо от приёма пищи в любое время суток.

Комбинированная терапия с метформином

При назначении в дополнение к метформину линаглиптин принимают одновременно с метформином, сохраняя ранее назначенную дозу метформина.

Комбинированная терапия с производными сульфонилмочевины и/или инсулином

В случае применения линаглиптина в комбинации с производным сульфонилмочевины и/или инсулином возможно снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина для уменьшения риска развития гипогликемии.

Пропуск дозы

При пропуске дозы пациенту следует принять препарат, как только он об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу в один день.

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется. Однако клинический опыт у пациентов старше 80 лет ограничен, поэтому лечение таких групп пациентов необходимо проводить с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы линаглиптина не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетические исследования показывают, что для пациентов с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется, однако клинический опыт у таких пациентов недостаточен.

Дети

Применение линаглиптина у детей и подростков (до 18 лет) противопоказано в связи с неподтверждённой эффективностью в исследовании у пациентов в возрасте 10–17 лет. Данные у детей младше 10 лет отсутствуют.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Примечания:

¹ НР, наблюдавшаяся при применении линаглиптина в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины.

² На основании данных, полученных в клиническом исследовании безопасности линаглиптина в отношении сердечно-сосудистой системы и почек (CARMELINA).

³ НР, наблюдавшаяся при применении линаглиптина в комбинации с инсулином.

⁴ На основании пострегистрационного наблюдения.

⁵ На основании данных о превышении нормы липазы более чем в 3 раза, полученных в клинических исследованиях.

Симптомы

Во время проведения контролируемых клинических исследований у здоровых добровольцев однократные дозы линаглиптина, достигавшие 600 мг (в 120 раз превышавшие рекомендуемую дозу), переносились хорошо. Опыта применения дозы, превышающей 600 мг, нет.

Лечение

В случае передозировки рекомендуется использовать стандартные вспомогательные мероприятия, например, удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, осуществление клинического контроля и проведение симптоматического лечения.

Метформин

Совместное применение метформина (многократный приём 850 мг 3 раза в день) и линаглиптина (10 мг один раз в день) не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики ни одного из препаратов. Линаглиптин не является ингибитором транспорта органических катионов. Рекомендация: коррекция доз не требуется.

Производные сульфонилмочевины (глибенкламид, глипизид, глимепирид)

Фармакокинетика линаглиптина не изменялась при совместном применении с глибенкламидом; при этом отмечалось клинически незначительное снижение AUC и C_max глибенкламида на 14% (обусловлено слабым ингибированием CYP2C9). Не ожидается клинически существенных взаимодействий с другими производными сульфонилмочевины. Рекомендация: в случае применения комбинации возможно снижение дозы производного сульфонилмочевины для уменьшения риска гипогликемии.

Тиазолидиндионы (пиоглитазон)

Совместное применение нескольких доз линаглиптина и пиоглитазона (субстрат CYP2C8 и CYP3A4) не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина, пиоглитазона или его активных метаболитов. Рекомендация: коррекция доз не требуется.

Ингибиторы P-гликопротеина и CYP3A4 (особенно ритонавир)

Ритонавир (мощный ингибитор P-gp и CYP3A4) увеличивал AUC и C_max линаглиптина примерно в 2 и 3 раза соответственно. Эти изменения фармакокинетики линаглиптина не признаны клинически значимыми. Поэтому клинически существенного взаимодействия с другими ингибиторами P-gp и CYP3A4 не ожидается. Рекомендация: изменения дозы не требуется.

Индукторы P-гликопротеина и CYP3A4 (особенно рифампицин)

Рифампицин (мощный индуктор P-gp и CYP3A4) снижал AUC и C_max линаглиптина на 39,6% и 43,8% соответственно и снижал ингибирование базальной активности ДПП-4 примерно на 30%. Ожидается, что клиническая эффективность линаглиптина при совместном применении с активными индукторами P-gp будет сохраняться, хотя может проявляться не в полной мере. Рекомендация: учитывать возможное снижение эффективности при совместном применении с мощными индукторами P-gp/CYP3A4.

Дигоксин

Совместное применение линаглиптина (5 мг в день) и дигоксина (0,25 мг в день) не оказывало влияния на фармакокинетику дигоксина. Линаглиптин in vivo не является ингибитором транспорта, опосредуемого P-gp. Рекомендация: коррекция дозы не требуется.

Варфарин

Линаглиптин (5 мг в день) не изменял фармакокинетику варфарина (субстрат CYP2C9), что подтверждает отсутствие ингибирования CYP2C9. Рекомендация: коррекция дозы не требуется.

Симвастатин

Линаглиптин (10 мг в день) оказывал минимальное влияние на фармакокинетику симвастатина: AUC повышалась на 34%, C_max — на 10%. Линаглиптин является слабым ингибитором CYP3A4. Рекомендация: изменение дозы при одновременном приёме с препаратами, метаболизируемыми CYP3A4, нецелесообразно.

Пероральные контрацептивы (левоноргестрел, этинилэстрадиол)

Совместное применение линаглиптина не изменяло фармакокинетику левоноргестрела или этинилэстрадиола. Рекомендация: коррекция доз не требуется.

Инсулин

Применение линаглиптина в комбинации с инсулином изучалось в клинических исследованиях. При применении комбинации возможна гипогликемия. Рекомендация: при необходимости возможно снижение дозы инсулина.

Гипогликемия

Частота развития гипогликемии при применении линаглиптина в виде монотерапии была сопоставима с плацебо. При применении в комбинации с препаратами, которые не вызывают гипогликемию (метформин, производные тиазолидиндиона), частота развития гипогликемии также была сходной с плацебо. Производные сульфонилмочевины и инсулин, как известно, вызывают гипогликемию. Поэтому при применении линаглиптина в комбинации с производным сульфонилмочевины и/или инсулином следует соблюдать осторожность. При необходимости возможно снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Коррекции дозы при применении у пациентов с нарушениями функции почек не требуется. Линаглиптин в комбинированной терапии с другими пероральными гипогликемическими препаратами применялся у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени и обеспечивал значительное снижение концентрации HbA1c и глюкозы плазмы натощак.

Применение у пациентов старше 80 лет

Клинический опыт у пациентов старше 80 лет ограничен. Применение линаглиптина приводило к значимому снижению HbA1c (на 0,64% по сравнению с плацебо). Лечение таких групп пациентов необходимо проводить с осторожностью.

Кардиоваскулярный риск

Лечение линаглиптином не приводит к увеличению кардиоваскулярного риска. В исследованиях CARMELINA (медиана наблюдения 2,2 года) и CAROLINA (медиана наблюдения 6,25 года) линаглиптин не увеличивал риск развития серьёзных нежелательных сердечно-сосудистых событий.

Панкреатит

У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи острого панкреатита. В случае подозрения на панкреатит приём линаглиптина должен быть прекращён.

Буллёзный пемфигоид

У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи буллёзного пемфигоида. В случае подозрения на буллёзный пемфигоид приём линаглиптина должен быть прекращён.

Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Однако в связи с возможным развитием гипогликемии (которая может проявляться в виде головной боли, сонливости, слабости, головокружения, спутанности сознания, раздражительности, голода, учащённого сердцебиения, потливости, панических атак), особенно при приёме линаглиптина в комбинации с производным сульфонилмочевины и/или инсулином, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.