Сердечно-сосудистая система

Лизиноприл ингибирует фермент пептидилпептидазу (ангиотензинпревращающий фермент, АПФ), который катализирует превращение ангиотензина I в вазоконстрикторный пептид ангиотензин II. Ангиотензин II стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентраций ангиотензина II, вследствие чего уменьшается вазопрессорная активность и секреция альдостерона. Снижение последнего может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови [1].

АПФ идентичен кининазе II — ферменту, разрушающему брадикинин, являющийся мощным вазодилататорным пептидом. Лизиноприл препятствует деградации брадикинина, что дополнительно потенцирует антигипертензивный эффект [1].

Начало антигипертензивного действия — через 1 час. Максимальный эффект наблюдается через 6–7 часов и сохраняется в течение 24 часов. При артериальной гипертензии эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1–2 месяца. При длительном применении лизиноприл уменьшает выраженность гипертрофии миокарда и стенок артерий резистивного типа. При резкой отмене не наблюдается выраженного повышения АД («синдром отмены» отсутствует) [1].

Хроническая сердечная недостаточность

Ингибиторы АПФ удлиняют продолжительность жизни у пациентов с ХСН, замедляют прогрессирование дисфункции левого желудочка у пациентов, перенёсших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности. Высокая доза лизиноприла (32,5 мг или 35 мг/сут) обеспечивала 12 % снижение риска по комбинированной конечной точке (смертность от всех причин и госпитализация по всем причинам) и 8 % снижение риска смерти от всех причин и госпитализации по поводу сердечно-сосудистого заболевания по сравнению с низкой дозой [1].

Острый инфаркт миокарда

Лизиноприл улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Назначение лизиноприла в первые 24 часа после ОИМ в течение 6 недель приводило к статистически значимому снижению общей смертности на 11 % (2p = 0,03) [1].

Почки

Помимо снижения АД лизиноприл уменьшает альбуминурию. У пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с начальной стадией нефропатии приём 10–20 мг лизиноприла 1 раз в сутки в течение 12 месяцев снижал систолическое/диастолическое АД на 13/10 мм рт. ст., экскрецию альбумина с мочой — на 40 %. У пациентов с гипергликемией лизиноприл способствует нормализации функции повреждённого гломерулярного эндотелия. Лизиноприл не влияет на концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом и не приводит к учащению случаев гипогликемии [1].

Всасывание. Средняя степень абсорбции лизиноприла составляет около 25 % при значительной межиндивидуальной вариабельности (6–60 %). Пища не влияет на всасывание лизиноприла [1].

Распределение. После приёма внутрь максимальная концентрация (C_max) лизиноприла в плазме крови достигается через 7 часов. Лизиноприл не связывается с белками плазмы крови, за исключением циркулирующего ангиотензинпревращающего фермента. Проницаемость через гематоэнцефалический и плацентарный барьер низкая [1].

Биотрансформация. Лизиноприл не метаболизируется (является активным соединением, не пролекарством) [1].

Элиминация. Лизиноприл выводится почками в неизменённом виде. После многократного приёма эффективный период полувыведения составляет 12,6 часа. Клиренс у здоровых добровольцев составляет приблизительно 50 мл/мин. Лизиноприл может быть выведен из организма посредством гемодиализа [1].

Особые группы пациентов

Пациенты с ХСН. Абсорбция и клиренс лизиноприла снижены. Абсолютная биодоступность снижается приблизительно на 16 %; AUC увеличивается в среднем на 125 % по сравнению со здоровыми добровольцами [1].

Пациенты с острым ИМ. Время достижения C_max (T_max) лизиноприла составляет 8–10 часов [1].

Пациенты с почечной недостаточностью. Нарушение функции почек приводит к увеличению AUC и периода полувыведения, но эти изменения становятся клинически значимыми только при СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м². При лёгкой и умеренной почечной недостаточности (КК 31–80 мл/мин) среднее значение AUC увеличивается на 13 %, при тяжёлой (КК 5–30 мл/мин) — в 4,5 раза [1].

Пациенты с печёночной недостаточностью. У пациентов с циррозом печени всасывание снижается приблизительно на 30 %, однако экспозиция (AUC) увеличивается приблизительно на 50 % по сравнению со здоровыми добровольцами из-за снижения клиренса [1].

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Концентрация лизиноприла в плазме крови и площадь под кривой «концентрация–время» в 2 раза выше, чем у пациентов молодого возраста [1].

Препарат показан к применению взрослым [1].

– Гиперчувствительность к лизиноприлу и другим компонентам препарата.

– Ангионевротический отёк в анамнезе, в том числе связанный с применением ингибиторов АПФ, идиопатический ангионевротический отёк, наследственный отёк Квинке.

– Беременность.

– Период грудного вскармливания.

– Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

– Одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжёлыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м²).

– Одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией.

– Одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отёка [1].

Аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, митральный стеноз; двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки; состояние после трансплантации почки; почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин); первичный гиперальдостеронизм; артериальная гипотензия; угнетение костномозгового кроветворения; иммуносупрессивная терапия; одновременное применение аллопуринола или прокаинамида (риск нейтропении/агранулоцитоза); гипонатриемия (малосолевая/бессолевая диета); гиповолемические состояния (диарея, рвота); системные заболевания соединительной ткани (СКВ, склеродермия); сахарный диабет; подагра, гиперурикемия; гиперкалиемия; ишемическая болезнь сердца; цереброваскулярные заболевания; ХСН; гемодиализ с использованием высокопроточных диализных мембран AN69®; пожилой возраст; одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, калийсодержащими заменителями соли; одновременное применение с препаратами лития; отягощённый аллергологический анамнез; одновременная десенсибилизация аллергеном из яда перепончатокрылых; одновременный ЛПНП-аферез с декстран сульфатом; большие хирургические вмешательства / общая анестезия; пациенты негроидной расы [1].

Беременность. Применение лизиноприла при беременности противопоказано. При установлении беременности приём препарата необходимо прекратить как можно раньше. Лизиноприл проникает через плацентарный барьер. Приём ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности оказывает неблагоприятное воздействие на плод: возможны выраженное снижение АД, почечная недостаточность, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, внутриутробная смерть. Эпидемиологические данные о риске тератогенности, связанном с приёмом ингибиторов АПФ в I триместре беременности, не являются убедительными, однако небольшое увеличение риска не может быть исключено. За новорождёнными и грудными детьми, подвергшимися внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести наблюдение для своевременного выявления выраженного снижения АД, олигурии, гиперкалиемии [1].

Лактация. Во время лечения лизиноприлом необходимо отменить грудное вскармливание. Данных о проникновении лизиноприла в грудное молоко нет [1].

Данные в источнике отсутствуют.

Эссенциальная гипертензия

Начальная доза для пациентов, не принимающих гипотензивные средства, — 10 мг 1 раз в сутки. При отсутствии терапевтического эффекта дозу повышают каждые 2–3 дня на 5 мг/сут до средней терапевтической дозы 20–40 мг/сут. Обычная поддерживающая доза — 20 мг 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза — 40 мг 1 раз в сутки (в клинических исследованиях применялись дозы до 80 мг/сут, однако увеличение дозы свыше 40 мг обычно не ведёт к дальнейшему снижению АД). Терапевтический эффект развивается через 2–4 недели от начала лечения [1].

Если пациент предварительно получал диуретики, их приём должен быть прекращён за 2–3 дня до начала лечения лизиноприлом. Если это невозможно, начальная доза не должна превышать 5 мг/сут. После первой дозы необходимо наблюдение врача в течение нескольких часов [1].

Реноваскулярная гипертензия и другие состояния с повышенной активностью РААС

Рекомендуемая начальная доза — 2,5–5 мг/сут при тщательном медицинском наблюдении. Поддерживающая доза подбирается в зависимости от динамики АД [1].

Хроническая сердечная недостаточность

Начальная доза — 2,5 мг 1 раз в сутки. Первый приём — под пристальным врачебным наблюдением. В дальнейшем дозу постепенно увеличивают на 2,5 мг с интервалом 3–5 дней до 5–10–20 мг/сут. Максимальная суточная доза — 20 мг (в клинических исследованиях применялось до 35 мг/сут). В ходе лечения следует регулярно контролировать АД, функцию почек, концентрацию калия и натрия в сыворотке крови [1].

Раннее лечение острого инфаркта миокарда

Стартовая терапия (первые 3 суток ОИМ):

– День 1 (первые 24 часа после ОИМ): 5 мг однократно.

– День 2 (через 24 часа): 5 мг однократно.

– День 3 (через 48 часов): 10 мг однократно.

Нельзя начинать лечение при систолическом АД менее 100 мм рт. ст. Пациентам с систолическим АД ≤ 120 мм рт. ст. в начале лечения назначают 2,5 мг/сут.

Поддерживающая терапия: 10 мг 1 раз в сутки не менее 6 недель.

В случае развития артериальной гипотензии (систолическое АД ≤ 100 мм рт. ст.) суточную дозу временно снижают до 5 мг, при необходимости — до 2,5 мг. При длительном выраженном снижении АД (систолическое АД ниже 90 мм рт. ст. в течение более 1 часа) — лизиноприл отменяют [1].

Диабетическая нефропатия

Начальная доза — 10 мг/сут, при необходимости повышают до 20 мг/сут до достижения целевых значений диастолического АД (ниже 75 мм рт. ст. «сидя» при СД 1 типа и ниже 90 мм рт. ст. «сидя» при СД 2 типа) [1].

Почечная недостаточность

Поддерживающая доза подбирается с учётом клинического эффекта при регулярном мониторинге показателей функции почек, концентрации калия и натрия [1].

Печёночная недостаточность

Рекомендации по конкретным дозам у пациентов с лёгкой или умеренной печёночной недостаточностью не разработаны. Подбор доз следует осуществлять с осторожностью, начиная с минимально возможной дозы [1].

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Применять с осторожностью. У пожилых пациентов стандартные дозы лизиноприла приводят к более высокой концентрации в плазме крови; требуется особая осторожность при определении дозы [1].

Дети

Препарат противопоказан пациентам в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены) [1].

Дозирование при нарушениях функции органов

– Почечная недостаточность: начальная доза снижается в зависимости от КК; при КК < 10 мл/мин — 2,5 мг/сут; лизиноприл удаляется гемодиализом.

– Печёночная недостаточность: конкретных рекомендаций нет; начинать с минимально возможной дозы.

– Пожилые (> 65 лет): применять с осторожностью; концентрация в плазме в 2 раза выше, чем у молодых пациентов.

\Сообщалось о симптомокомплексе, который может включать один или несколько из следующих симптомов: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положительная реакция на антинуклеарные антитела (АНА), увеличение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз, кожная сыпь, фотосенсибилизация или другие изменения со стороны кожи [1].*

Классификация частот: очень часто — ≥ 1/10; часто — ≥ 1/100, < 1/10; нечасто — ≥ 1/1 000, < 1/100; редко — ≥ 1/10 000, < 1/1 000; очень редко — < 1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Симптомы. Данные о передозировке у человека ограничены. Симптомы могут включать: артериальную гипотензию, циркуляторный шок, нарушения электролитного баланса, почечную недостаточность, гипервентиляцию, тахикардию, учащённое сердцебиение, брадикардию, головокружение, тревогу, кашель [1].

Лечение. Промывание желудка, приём активированного угля, придание пациенту горизонтального положения с приподнятыми ногами, восполнение ОЦК — внутривенное введение плазмозамещающих растворов, симптоматическая терапия, контроль функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем, ОЦК, показателей мочевины, креатинина и электролитов, диуреза. При развитии брадикардии, устойчивой к медикаментозной терапии, показана постановка электрокардиостимулятора. Лизиноприл может быть удалён из организма посредством гемодиализа [1].

Двойная блокада РААС (АРА II, ингибиторы АПФ, алискирен)

Одновременное применение ингибиторов АПФ с АРА II или алискиреном повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии, нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Противопоказано сочетание с алискиреном у пациентов с СД и/или умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) и не рекомендуется у других пациентов. Противопоказано сочетание с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией; не рекомендуется у других пациентов. Механизм взаимодействия — фармакодинамический. Клиническая значимость — существенная. Совместное назначение — противопоказано / не рекомендовано [1].

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие заменители пищевой соли

Совместное применение со спиронолактоном, триамтереном, амилоридом, эплереноном, гепарином, такролимусом, циклоспорином, ко-тримоксазолом повышает риск гиперкалиемии, особенно при нарушениях функции почек. Назначение — с осторожностью под контролем калия и функции почек. Механизм — фармакодинамический. Клиническая значимость — умеренная — существенная [1].

Другие гипотензивные лекарственные средства (диуретики, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, вазодилататоры)

Усиление антигипертензивного эффекта лизиноприла. Механизм — фармакодинамический. Клиническая значимость — умеренная. Совместное назначение допустимо; возможна коррекция доз [1].

Препараты лития

Замедление выведения лития, риск усиления кардиотоксического и нейротоксического действия. Комбинация, как правило, не рекомендуется. При необходимости — регулярный мониторинг концентрации лития в плазме. Механизм — фармакокинетический (снижение почечного клиренса лития). Клиническая значимость — существенная [1].

НПВП и высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (≥ 3 г/сут)

НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2) снижают антигипертензивный эффект лизиноприла. У пациентов с нарушенной функцией почек возможно дальнейшее ухудшение почечной функции и гиперкалиемия. Применение в низких антиагрегантных дозах АСК (< 3 г/сут) не является противопоказанием. Механизм — фармакодинамический. Клиническая значимость — умеренная [1].

Гипогликемические средства (инсулин, пероральные гипогликемические)

Риск гипогликемии, особенно в первые недели совместного применения и у пациентов с нарушенной функцией почек. Механизм — фармакодинамический. Клиническая значимость — умеренная. Совместное назначение возможно под контролем гликемии [1].

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, средства для общей анестезии, барбитураты, миорелаксанты

Усиление антигипертензивного действия лизиноприла. Механизм — фармакодинамический. Клиническая значимость — умеренная [1].

Симпатомиметики (адреналин, изопротеренол, добутамин, допамин)

Снижение антигипертензивного эффекта лизиноприла. Механизм — фармакодинамический. Клиническая значимость — умеренная [1].

Баклофен

Усиление антигипертензивного эффекта. Рекомендуется тщательный контроль АД. Механизм — фармакодинамический. Клиническая значимость — умеренная [1].

Этанол

Усиление антигипертензивного эффекта лизиноприла. Комбинация не рекомендуется. Механизм — фармакодинамический [1].

Эстрогены

Ослабление антигипертензивного эффекта лизиноприла вследствие задержки жидкости. Механизм — фармакодинамический. Клиническая значимость — минимальная [1].

Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики, иммунодепрессанты, глюкокортикостероиды (системно)

Увеличение риска нейтропении/агранулоцитоза. Механизм — фармакодинамический (аддитивная миелосупрессия). Клиническая значимость — существенная [1].

Препараты золота (натрия ауротиомалат, внутривенно)

Симптомокомплекс: гиперемия лица, тошнота, рвота, снижение АД. Клиническая значимость — умеренная [1].

СИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина)

Риск выраженной гипонатриемии. Механизм — фармакодинамический. Клиническая значимость — умеренная [1].

Ингибиторы mTOR (сиролимус, эверолимус, темсиролимус)

Повышенный риск ангионевротического отёка. Механизм — фармакодинамический. Клиническая значимость — существенная [1].

Ингибиторы ДПП-IV (глиптины: ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин)

Повышенный риск ангионевротического отёка. Механизм — фармакодинамический. Клиническая значимость — умеренная [1].

Эстрамустин

Повышенный риск ангионевротического отёка. Механизм — фармакодинамический. Клиническая значимость — умеренная [1].

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы (НЭП): рацекадотрил, сакубитрил

Повышенный риск ангионевротического отёка. Одновременное применение с сакубитрилом — противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее чем через 36 часов после отмены сакубитрила. Механизм — фармакодинамический. Клиническая значимость — существенная [1].

Тканевые активаторы плазминогена (алтеплаза)

Повышенная частота ангионевротического отёка у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы. Механизм — фармакодинамический. Клиническая значимость — умеренная [1].

Антациды и колестирамин

Снижают всасывание лизиноприла в желудочно-кишечном тракте. Механизм — фармакокинетический. Клиническая значимость — минимальная — умеренная [1].

Калийнесберегающие диуретики

Гипокалиемия, вызванная их применением, может быть уменьшена при совместном применении с лизиноприлом. Механизм — фармакодинамический (аддитивный, взаимодополняющий). Рациональная комбинация [1].

Симптоматическая артериальная гипотензия. Выраженное снижение АД чаще возникает при снижении ОЦК (приём диуретиков, диета с ограничением соли, диализ, диарея, рвота). До начала лечения следует восполнить ОЦК и/или концентрацию натрия. Транзиторная гипотензивная реакция не является противопоказанием к последующему применению [1].

Артериальная гипотензия при остром ИМ. Лечение противопоказано при кардиогенном шоке и при ОИМ с систолическим АД ≤ 100 мм рт. ст. Нельзя начинать лечение при признаках почечной дисфункции (концентрация креатинина > 177 мкмоль/л и/или протеинурия > 500 мг/24 ч) [1].

Аортальный и митральный стеноз / гипертрофическая кардиомиопатия. Применять с осторожностью [1].

Почечная недостаточность. Рутинный контроль концентрации калия и креатинина. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий — особый риск тяжёлой артериальной гипотензии и почечной недостаточности [1].

Ангионевротический отёк. При развитии ангионевротического отёка — немедленная отмена препарата. При отёке с обструкцией дыхательных путей — экстренная терапия: эпинефрин (0,3–0,5 мл раствора 1:1000 подкожно), глюкокортикостероиды, антигистаминные препараты [1].

Нейтропения/агранулоцитоз. Особая осторожность у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, при лечении иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом. Периодический мониторинг лейкоцитарной формулы [1].

Кашель. Непродуктивный постоянный кашель — частая НЛР. Прекращается после отмены ингибитора АПФ [1].

Гиперкалиемия. Группа риска — пациенты с почечной недостаточностью, СД 2 типа, принимающие калийсберегающие диуретики, препараты калия, гепарин, ко-тримоксазол. Рекомендуется регулярный контроль концентрации калия [1].

Пациенты с СД. В первый месяц лечения ингибитором АПФ необходим тщательный контроль гликемии у пациентов, принимающих гипогликемические препараты или инсулин [1].

Хирургическое вмешательство / анестезия. При развитии артериальной гипотензии можно провести коррекцию увеличением ОЦК [1].

Пациенты негроидной расы. Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отёк у таких пациентов; менее эффективны как гипотензивное средство [1].

Первичный гиперальдостеронизм. Ингибиторы АПФ неэффективны; применение не рекомендуется [1].

Трансплантация почки. Нет опыта применения; не рекомендуется [1].

Печёночная недостаточность. В очень редких случаях — холестатическая желтуха, прогрессирующая до фульминантного некроза печени. При развитии желтухи или выраженного повышения «печёночных» ферментов — отменить лизиноприл [1].

Гемодиализ с AN69®. Риск анафилактоидных реакций; рассмотреть применение другого типа мембраны или иного гипотензивного средства [1].

ЛПНП-аферез с декстран сульфатом. Возможны жизнеугрожающие анафилактоидные реакции; рекомендуется временная отмена ингибитора АПФ перед процедурой [1].

Десенсибилизация ядом перепончатокрылых. Возможны анафилактические реакции; необходимо своевременно отменять ингибитор АПФ [1].

При управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует учитывать возможность развития головокружения или усталости. При развитии указанных симптомов управление транспортными средствами и работа с механизмами не рекомендуются [1].