Леналидомид (Lenalidomide)

Леналидомид связывается непосредственно с цереблоном, компонентом ферментного комплекса куллин-RING E3 убиквитинлигазы, который включает белок-1 (DDB1), связывающийся с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), куллин 4 (CUL4) и регулятор куллинов 1 (Roc1). В гемопоэтических клетках связывание леналидомида с цереблоном мобилизует субстратные белки Aiolos и Ikaros, являющиеся факторами транскрипции в лимфоидных клетках, что приводит к их убиквитинированию и последующему распаду и обуславливает прямые цитотоксический и иммуномодулирующий эффекты.

В частности, леналидомид ингибирует пролиферацию и усиливает апоптоз определенных злокачественных гемопоэтических клеток (включая клетки множественной миеломы (ММ), клетки фолликулярной лимфомы (ФЛ) и клетки с делециями хромосомы 5), усиливает иммунитет, опосредованный Т-клетками и клетками-естественными киллерами (ЕК), и увеличивает число ЕК, Т-клеток и ЕК Т-клеток. При миелодиспластическом синдроме (МДС) с изолированной делецией 5q (МДС5q) леналидомид избирательно ингибирует патологический клон, усиливая апоптоз клеток с изолированной делецией 5q. Комбинация леналидомида и ритуксимаба увеличивает антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и прямой апоптоз злокачественных клеток ФЛ.

Механизм действия леналидомида также включает антиангиогенные и проэритропоэтические свойства. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, повышает продукцию фетального гемоглобина CD34+ стволовыми гемопоэтическими клетками и ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерлейкина-6 (ИЛ-6)) моноцитами.

Леналидомид имеет в своей структуре асимметрический атом углерода, поэтому может существовать в виде двух оптически активных форм: S(-) и R(+). Леналидомид представляет собой рацемическую смесь.

Всасывание

После приема внутрь натощак здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается; максимальная концентрация достигается через 0,5-2 ч после однократного приема. У пациентов и здоровых добровольцев максимальная концентрация (Cmax) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастают пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции. В плазме крови относительные экспозиции S- и R-энантиомеров составляют примерно 56 % и 44 % соответственно. Применение препарата с пищей с высоким содержанием жиров и углеводов понижает степень всасывания, что приводит к уменьшению AUC примерно на 20 %, а Cmax - на 50 %. Однако леналидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение

In vitro связь (¹⁴C)-леналидомида с белками плазмы крови была низкой и в среднем составляла 23 % и 29 % у пациентов с множественной миеломой и здоровых добровольцев соответственно. Леналидомид присутствует в семенной жидкости (< 0,01 % от дозы) после приема в дозе 25 мг/сут, но не определяется у здоровых добровольцев спустя 3 дня после прекращения приема.

Биотрансформация

Результаты исследований метаболизма in vitro указывают, что изоферменты системы цитохрома Р450 не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия при совместном применении с препаратами, ингибирующими изоферменты цитохрома Р450, маловероятны. Леналидомид не оказывает ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. По данным in vitro леналидомид является субстратом P-гликопротеина (P-gp), но не его ингибитором; не является субстратом BCRP, MRP1/2/3, OAT1/OAT3, OATP1B1, OCT1/OCT2, MATE1, OCTN1/OCTN2.

Элиминация

Большая часть леналидомида выводится почками. Вклад почечной экскреции в общий клиренс у пациентов с нормальной функцией почек составлял 90 %, а 4 % выводилось кишечником. Леналидомид практически не метаболизируется: 82 % дозы выделяется почками в неизмененном виде. Гидрокси-леналидомид и N-ацетил-леналидомид составляют 4,59 % и 1,83 % от экскретированной дозы соответственно. Почечный клиренс превышает скорость гломерулярной фильтрации, то есть выведение имеет в некоторой степени активный характер. При приеме в дозах 5–25 мг/сут период полувыведения составляет примерно 3 ч у здоровых добровольцев и от 3 до 5 ч у пациентов с ММ, МДС и МКЛ.

Особые группы пациентов

У пожилых пациентов влияния возраста на клиренс леналидомида не выявлено; учитывая повышенную вероятность нарушения функции почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы и контролировать функцию почек.

У пациентов с почечной недостаточностью клиренс снижается пропорционально снижению функции почек, что требует коррекции дозы.

• Множественная миелома: в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой.
• Множественная миелома: для поддерживающего лечения в монотерапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.
• Множественная миелома: для лечения в составе комбинированной терапии взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
• Множественная миелома: в комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили по меньшей мере одну линию терапии.
• Миелодиспластические синдромы: для лечения взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой анемией, развившейся на фоне миелодиспластических синдромов низкой или промежуточной-1 группы риска, ассоциированных с цитогенетическим нарушением в виде делеции 5q в присутствии или в отсутствие других цитогенетических нарушений.
• Лимфома из клеток мантийной зоны: для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны.
• Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны: в комбинации с ритуксимабом (анти-CD20 антителом) для лечения взрослых пациентов с ранее леченной фолликулярной лимфомой или лимфомой из клеток маргинальной зоны.

• Гиперчувствительность к леналидомиду.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Сохраненный репродуктивный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы контролируемого медицинского применения леналидомида.
• Невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции.
• Детский возраст до 18 лет (по соображениям безопасности).

• Пациенты с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и тромбоэмболических осложнений (тромбозы в анамнезе, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).
• Совместное применение с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, и средствами заместительной гормональной терапии у пациентов с ММ, принимающих леналидомид с дексаметазоном.
• Пациенты с нарушением функции почек (требуется коррекция дозы).
• Пациенты с нарушением функции печени, сопутствующим вирусным заболеванием печени или указанием на него в анамнезе.
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита В в анамнезе (риск реактивации).
• Совместное применение с другими миелодепрессивными препаратами.
• Пожилые пациенты (старше 75 лет), пациенты с III стадией ISS, ECOG ≥ 2 или КК < 60 мл/мин.

Беременность

Леналидомид - структурный аналог талидомида, известного тератогена. Прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые, угрожающие жизни врожденные дефекты развития. В экспериментальных исследованиях на обезьянах леналидомид вызывал развитие внешних дефектов (заращение анального отверстия, нарушение развития конечностей - изогнутые, укороченные, деформированные, недоразвитые и/или частично отсутствующие конечности, олигодактилия и/или многопалость) и повреждение внутренних органов, сходные с описанными ранее для талидомида. Вследствие ожидаемого тератогенного эффекта применение леналидомида противопоказано во время беременности. Применение возможно только в строгом соответствии с Программой контролируемого медицинского применения леналидомида. Если пациентка забеременела, применение леналидомида должно быть прекращено, пациентку направляют на консультацию к врачу-тератологу.

Лактация

Неизвестно, поступает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено.

Результаты исследования репродуктивной функции, проведенного на крысах с применением леналидомида в дозах до 500 мг/кг (превышающих терапевтические дозы для человека приблизительно в 200-500 раз в пересчете на площадь поверхности тела), не продемонстрировали нарушения фертильности или токсичности для организма родителей.

Лечение леналидомидом необходимо проводить под наблюдением врача-химиотерапевта.

Внутрь. Капсулы нельзя открывать, разламывать или разжевывать; их рекомендуется принимать в одно и то же время до или после приема пищи, проглатывая целиком и запивая водой. Изменение дозы производится на основании клинических и лабораторных данных (тромбоцитопения, нейтропения 3-4 степени тяжести и другие виды токсичности 3-4 степени).

Впервые диагностированная множественная миелома, комбинация с бортезомибом и дексаметазоном (взрослые): рекомендуемая начальная доза леналидомида - 25 мг один раз в день внутрь с 1 по 14 день каждого 21-дневного цикла либо с 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла. Рекомендуется до 8 повторных 21-дневных или 6 повторных 28-дневных циклов (24 недели начальной терапии).

Впервые диагностированная множественная миелома, непрерывная терапия с дексаметазоном у пациентов, которым не показана трансплантация (взрослые): леналидомид 25 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания или появления признаков неприемлемой токсичности.

Поддерживающая терапия после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (взрослые): рекомендуемая начальная доза - 10 мг один раз в день внутрь непрерывно (с 1 по 28 день повторных 28-дневных циклов). После 3 циклов при хорошей переносимости дозу можно увеличить до 15 мг один раз в день.

Множественная миелома, не менее одной линии терапии, комбинация с дексаметазоном (взрослые): рекомендуемая начальная доза леналидомида - 25 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Миелодиспластические синдромы (взрослые): рекомендуемая начальная доза - 10 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Лимфома из клеток мантийной зоны (взрослые): рекомендуемая начальная доза - 25 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны, комбинация с ритуксимабом (взрослые): рекомендуемая начальная доза - 20 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов (до 12 циклов).

Доза корректируется ступенчато при развитии гематологической токсичности (тромбоцитопения, нейтропения) согласно схемам пошагового снижения дозы. У пациентов с нарушением функции почек требуется коррекция дозы. Если с момента пропущенного приема прошло менее 12 часов, пациент может принять пропущенную дозу; если более 12 часов - пропущенную дозу принимать не следует.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии

Пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции с нейтропенией, бронхит, грипп, гастроэнтерит, синусит, назофарингит, ринит, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические) - Очень часто.

Инфекции, инфекции мочевыводящих путей, инфекции нижних дыхательных путей, инфекционные заболевания легких, сепсис, опоясывающий лишай (реактивация Herpes zoster), фарингит, воспаление подкожной клетчатки - Часто.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Базалиома, плоскоклеточный рак кожи - Нечасто.

Острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, острый Т-клеточный лейкоз, синдром лизиса опухоли - Часто/Нечасто.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, лимфопения, геморрагические нарушения - Очень часто.

Панцитопения, гемолитическая анемия, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолиз - Часто/Нечасто.

Гиперкоагуляция, коагулопатия - Нечасто.

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек, анафилактическая реакция - Нечасто.

Эндокринные нарушения

Гипотиреоз - Часто.

Нарушения метаболизма и питания

Гипокалиемия, гипергликемия, гипогликемия, гипокальциемия, гипонатриемия, обезвоживание, снижение аппетита, снижение массы тела -Очень часто.

Гипомагниемия, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, подагра - Часто/Нечасто.

Психические нарушения

Депрессия, бессонница - Очень часто.

Потеря либидо - Нечасто.

Нарушения со стороны нервной системы

Парестезии, периферическая нейропатия, головокружение, тремор, извращение вкуса, головная боль - Очень часто.

Атаксия, нарушение равновесия, обморок, невралгия, дизестезия, инсульт - Часто.

Внутричерепное кровоизлияние, транзиторная ишемическая атака, ишемия головного мозга - Нечасто.

Нарушения со стороны органа зрения

Катаракта, нечеткость зрительного восприятия - Очень часто.

Снижение остроты зрения - Часто.

Слепота - Нечасто.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Глухота (включая тугоухость), шум в ушах - Часто.

Нарушения со стороны сердца

Фибрилляция предсердий, брадикардия - Часто.

Острый инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, тахикардия, сердечная недостаточность, ишемия миокарда, аритмия, удлинение интервала QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия - Часто/Нечасто.

Нарушения со стороны сосудов

Тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и ТЭ легочной артерии), снижение артериального давления - Очень часто.

Повышение АД, экхимозы, васкулит - Часто.

Ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепного венозного синуса - Нечасто.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, носовое кровотечение, кашель - Очень часто.

Дисфония, насморк, респираторный дистресс-синдром, плевритическая боль в грудной клетке, гипоксия - Часто.

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея, запор, боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия, сухость во рту, стоматит - Очень часто.

Желудочно-кишечное кровотечение, дисфагия, боль в эпигастрии - Часто.

Колит, тифлит - Нечасто.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ, отклонения от нормы значений показателей функциональных проб печени - Очень часто.

Гепатоцеллюлярное повреждение, гипербилирубинемия, холестаз, гепатотоксичность - Часто.

Печеночная недостаточность - Нечасто.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь, кожный зуд, сухость кожи - Очень часто.

Крапивница, гипергидроз, гиперпигментация кожи, экзема, эритема - Часто.

Лекарственная кожная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), нарушение цвета кожи, реакции фотосенсибилизации - Нечасто.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечная слабость, мышечные судороги, боль в костях, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани (включая боль в спине), боль в конечностях, миалгия, артралгия - Очень часто.

Припухание суставов - Часто.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность (включая острую) - Очень часто.

Гематурия, задержка мочи, недержание мочи - Часто.

Тубулярный почечный некроз, приобретенный синдром Фанкони - Нечасто.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Эректильная дисфункция - Часто.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость, отеки (включая периферические), лихорадка, астения, гриппоподобный синдром - Очень часто.

Боль в грудной клетке, летаргия, периферические отеки - Часто.

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови - Очень часто.

Повышение концентрации С-реактивного белка - Часто.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Падение, ушиб - Часто.

Симптомы

Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в проведенных исследованиях, были исключительно гематологическими. В исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной дозы - до 400 мг препарата.

Лечение

Специального плана действий при передозировке леналидомида в настоящее время не выработано. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

Эритропоэтические лекарственные средства и средства, повышающие риск тромбоза

Эритропоэтические лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза (например, препараты для гормонозаместительной терапии), следует применять с осторожностью у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 12 г/дл предполагает прекращение терапии эритропоэтином.

Рекомендация: применять с осторожностью, контролировать клинические симптомы тромбоэмболии; при наличии дополнительных факторов риска назначать профилактическую противотромботическую терапию.

Пероральные контрацептивы

Исследования лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводилось. Леналидомид не является индуктором ферментов и in vitro не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Однако дексаметазон, являясь слабым/умеренным индуктором CYP3A4, вероятно, влияет и на другие ферменты и транспортеры; нельзя исключить возможность снижения эффективности пероральных контрацептивов на фоне терапии. Кроме того, комбинированные пероральные контрацептивы не показаны из-за повышенного риска тромбоэмболических осложнений.

Рекомендация: использовать эффективные негормональные или прогестиновые методы контрацепции; предпринимать строгие меры предохранения от беременности в рамках Программы контролируемого медицинского применения.

Варфарин

Не отмечено влияния леналидомида в дозе 10 мг (многократный прием) на фармакокинетику R- и S-варфарина при его однократном приеме; однократный прием варфарина 25 мг не влиял на фармакокинетику леналидомида. Однако сопутствующий дексаметазон (индуктор ферментов) может изменять эффект варфарина; клиническое значение взаимодействия при совместной терапии не установлено окончательно.

Рекомендация: проводить тщательный контроль концентрации (МНО) варфарина во время терапии леналидомидом.

Дигоксин

Одновременное назначение леналидомида 10 мг/сут увеличивало плазменную экспозицию дигоксина (0,5 мг, однократно) на 14 %. На фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.

Статины

Существует повышенный риск рабдомиолиза при совместном применении статинов и леналидомида, что может объясняться суммированием действия препаратов. Необходимо тщательное клиническое и лабораторное наблюдение, особенно в первые недели лечения.

Дексаметазон

Одновременный однократный или многократный прием дексаметазона (40 мг один раз в день) не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида при его многократном приеме в дозе 25 мг один раз в день. Дексаметазон входит в стандартные комбинированные схемы терапии.

Рекомендация: применение в составе утвержденных комбинированных режимов; учитывать индуцирующее действие дексаметазона на другие препараты (контрацептивы, варфарин).

Ингибиторы P-гликопротеина (P-gp)

Леналидомид in vitro является субстратом P-gp, но не ингибитором P-gp. Одновременное многократное применение сильного ингибитора P-gp хинидина (600 мг два раза в день) или умеренного ингибитора/субстрата P-gp темсиролимуса (25 мг) не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида. Фармакокинетика темсиролимуса не изменялась.

Рекомендация: специальной коррекции дозы не требуется; стандартное клиническое наблюдение.

Программа контролируемого медицинского применения и предупреждение беременности

Леналидомид обладает выраженным тератогенным потенциалом. Применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом возможно только при неукоснительном соблюдении всех требований Программы контролируемого медицинского применения. Необходимо непрерывное использование эффективных методов контрацепции в течение не менее 4 недель до начала лечения, во время лечения и не менее 4 недель после его окончания; тест на беременность выполняется не реже одного раза в 4 недели. Все мужчины, принимающие леналидомид, должны использовать презервативы при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным репродуктивным потенциалом в период лечения и в течение не менее 7 дней (1 недели) после его завершения.

Инфаркт миокарда и тромбоэмболии

Имеются сообщения о случаях инфаркта миокарда, венозных и артериальных тромбоэмболий, особенно при комбинации с дексаметазоном и в первые 12 месяцев терапии. Необходимо контролировать состояние пациентов с факторами риска и предпринимать меры по их снижению (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия). Рекомендуется профилактическое назначение противотромботической терапии пациентам с дополнительными факторами риска.

Легочная гипертензия

Сообщалось о случаях легочной гипертензии, иногда со смертельным исходом. Пациентов следует обследовать на признаки сердечно-легочных заболеваний до начала и во время терапии.

Нейтропения и тромбоцитопения

Являются тяжелыми дозолимитирующими токсическими явлениями. Развернутый анализ крови необходимо выполнять до начала терапии, еженедельно в течение первых 8 недель и затем ежемесячно; для отдельных показаний (МКЛ, ФЛ/ЛМЗ) предусмотрены особые схемы мониторинга.

Развитие первичных злокачественных опухолей другой локализации (ПОДЛ)

Отмечена повышенная частота ПОДЛ (включая ОМЛ, МДС, солидные опухоли, базалиому, плоскоклеточный рак кожи). Перед началом и в течение всего периода лечения необходимо обследование для выявления ПОДЛ.

Аллергические и тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения об ангионевротическом отеке, анафилактической реакции, синдроме Стивенса-Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе и DRESS-синдроме. При их развитии прием леналидомида следует немедленно прекратить и не возобновлять. Препарат нельзя назначать пациентам с тяжелыми кожными реакциями на талидомид в анамнезе.

Синдром лизиса опухоли и синдром транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли (TFR)

Рекомендуется тщательный контроль и оценка, поддержание уровня жидкости, профилактическое лечение и проведение еженедельного развернутого биохимического анализа крови в течение первого цикла.

Нарушения со стороны печени

Регистрировались случаи печеночной недостаточности (включая летальные), токсического, цитолитического, холестатического и смешанного гепатита. Рекомендуется контроль функции печени, особенно при сопутствующем вирусном заболевании печени.

Реактивация вирусной инфекции

Сообщалось о реактивации вируса опоясывающего лишая и гепатита В. До начала лечения всем пациентам следует провести тест на наличие вируса гепатита В.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Сообщалось о случаях ПМЛ, включая летальные. При появлении новых или прогрессирующих неврологических симптомов прием препарата следует приостановить до исключения диагноза.

Катаракта

С более высокой частотой отмечалась при длительной комбинации с дексаметазоном. Рекомендуется регулярный контроль зрения.

Леналидомид оказывает незначительное или умеренное воздействие на способность управлять транспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами. Во время лечения отмечались слабость, головокружение, сонливость, вертиго и нечеткость зрения. В связи с этим следует проявлять особую осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.