Левотироксин натрия (Levothyroxine)

Механизм действия

Левотироксин натрия является синтетическим левовращающим изомером тироксина (Т4), по своему действию идентичным природному тиреоидному гормону, синтезируемому щитовидной железой человека. После частичного превращения в трийодтиронин (Т3) в периферических тканях (преимущественно в печени и почках) и перехода в клетки организма, левотироксин натрия оказывает влияние на развитие и рост тканей, на обмен веществ.

Дозозависимые эффекты

В малых дозах оказывает анаболическое действие на белковый и жировой обмен.

В средних суточных дозах стимулирует рост и развитие, повышает потребность тканей в кислороде, стимулирует метаболизм белков, жиров и углеводов, повышает функциональную активность сердечно-сосудистой системы и центральной нервной системы.

В больших дозах угнетает выработку тиреотропин-рилизинг гормона (ТРГ) гипоталамуса и тиреотропного гормона (ТТГ) гипофиза (эффект обратной связи по принципу отрицательной обратной связи).

Клиническая фармакодинамика

Терапевтический эффект наблюдается через 7-12 дней после начала применения; в течение такого же времени сохраняется действие препарата после его отмены.

Клинический эффект при гипотиреозе проявляется через 3-5 суток.

Проявления диффузного эутиреоидного зоба уменьшаются или исчезают в течение 3-6 месяцев применения препарата.

Всасывание

При приёме внутрь левотироксин натрия всасывается преимущественно в верхнем отделе тонкого кишечника. Всасывается до 80% принятой дозы. Прием пищи снижает всасываемость левотироксина натрия. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается примерно через 5–6 часов после приёма внутрь [1].

Распределение

После всасывания более 99% препарата связывается с белками сыворотки (тироксин-связывающим глобулином, тироксин-связывающим преальбумином и альбумином). В различных тканях происходит монодейодирование примерно 80% левотироксина натрия с образованием трийодтиронина (Т3) и неактивных продуктов. Расчётный объём распределения составляет 10-12 л.

Биотрансформация

Тиреоидные гормоны метаболизируются главным образом в печени, почках, головном мозге и мышцах. Небольшое количество препарата подвергается дезаминированию и декарбоксилированию, а также конъюгированию с серной и глюкуроновой кислотами (в печени). Период полувыведения составляет 6-7 дней. При тиреотоксикозе период полувыведения укорачивается до 3-4 дней, а при гипотиреозе - удлиняется до 9-10 дней. Метаболический клиренс составляет около 1,2 л плазмы крови в сутки.

Элиминация

Метаболиты выводятся почками и через кишечник.

Особые группы пациентов

Указаний по особенностям фармакокинетики у особых групп (нарушение функции почек, печени, пожилые) не приводится. Дозирование у пожилых и при почечной/печёночной недостаточности определяется клинически.

• Гипотиреоз
• Эутиреоидный зоб
• Заместительная терапия и профилактика рецидива зоба после оперативных вмешательств на щитовидной железе
• Супрессивная и заместительная терапия при злокачественных новообразованиях щитовидной железы, в основном после оперативного лечения
• Диффузный токсический зоб: после достижения эутиреоидного состояния антитиреоидными средствами (в виде комбинированной или монотерапии)
• Диагностическое средство при проведении теста тиреоидной супрессии

• Гиперчувствительность к левотироксину натрия и/или к любому из вспомогательных веществ.
• Нелеченый тиреотоксикоз.
• Нелеченая гипофизарная недостаточность.
• Нелеченая недостаточность надпочечников.
• Применение в период беременности в комбинации с антитиреоидными средствами.
• Не следует начинать лечение при наличии острого инфаркта миокарда, острого миокардита, острого панкардита.
• Применение в дозировках 25 мкг, 88 мкг, 100 мкг и 125 мкг у детей от 0 до 18 лет (содержат краситель Желтый «солнечный закат» FCF (Е110), запрещённый к применению в препаратах для детей) (таблетки Левошилд)

• Заболевания сердечно-сосудистой системы: ишемическая болезнь сердца (атеросклероз, стенокардия, инфаркт миокарда в анамнезе), артериальная гипертензия, аритмия.
• Сахарный диабет.
• Тяжёлый длительно существующий гипотиреоз.
• Синдром мальабсорбции (может потребоваться коррекция дозы).
• Пациенты с предрасположенностью к психотическим реакциям.
• Пациенты с риском развития функциональной автономии щитовидной железы.
• Женщины в постменопаузе с гипотиреозом и повышенным риском остеопороза.
• Недоношенные новорожденные с очень низкой массой тела при рождении (риск сосудистой недостаточности на фоне незрелости функции надпочечников).

Беременность.

В период беременности лечение тиреоидными гормонами следует проводить последовательно. В период беременности может потребоваться увеличение дозы препарата. Поскольку повышение концентрации ТТГ в плазме крови может наблюдаться уже с 4-й недели беременности, беременным, получающим терапию левотироксином натрия, следует определять концентрацию ТТГ в течение каждого триместра, чтобы убедиться, что она находится в пределах рекомендуемого для данного триместра диапазона. Повышение концентрации ТТГ следует корректировать увеличением дозы. Поскольку концентрация ТТГ в послеродовом периоде аналогична её значениям до беременности, сразу же после родов женщина должна быть переведена на дозу, которую она получала до наступления беременности. Через 6-8 недель после родов следует определить концентрацию ТТГ. В период беременности необходимо воздержаться от проведения диагностических тестов на подавление функции щитовидной железы, так как применение радиоактивных веществ у беременных противопоказано. Нет данных о наличии тератогенного и фетотоксического действия у человека при приёме в рекомендуемых терапевтических дозах. Приём в чрезмерно высоких дозах может негативно влиять на плод и постнатальное развитие. Применение в период беременности в комбинации с антитиреоидными средствами противопоказано, поскольку антитиреоидные средства, в отличие от левотироксина натрия, могут проникать через плаценту и вызывать у плода гипотиреоз.

Лактация.

Левотироксин натрия проникает в грудное молоко в период грудного вскармливания. Однако при применении в рекомендованных терапевтических дозах концентрация тиреоидных гормонов в грудном молоке не достигает уровня, способного вызвать гипертиреоз и подавление секреции ТТГ у ребёнка.

Данные о влиянии левотироксина натрия на фертильность у мужчин и женщин в исследованных источниках не представлены.

Таблетки (взрослые, гипотиреоз - заместительная терапия)

Суточную дозу принимают внутрь утром натощак, по крайней мере за 30 минут до приёма пищи, запивая небольшим количеством жидкости (полстакана воды), не разжёвывая.

Суточная доза определяется индивидуально в зависимости от показаний, клинического состояния пациента и данных лабораторного обследования.

При проведении заместительной терапии гипотиреоза у пациентов моложе 55 лет при отсутствии сердечно-сосудистых заболеваний: 1,6-1,8 мкг/кг массы тела/сут.

У пациентов старше 55 лет или с сердечно-сосудистыми заболеваниями: 0,9 мкг/кг/сут.

Начальный этап заместительной терапии при гипотиреозе (таблетки):

У пациентов с тяжёлым длительно существующим гипотиреозом лечение начинают с 12,5 мкг/сут, дозу увеличивают по 12,5 мкг/сут каждые 2 недели; чаще определяют ТТГ.

Рекомендуемые дозы левотироксина натрия по показаниям:

Тест тиреоидной супрессии:

При гипотиреозе препарат принимают, как правило, в течение всей жизни. При тиреотоксикозе - в комплексной терапии с антитиреоидными препаратами после достижения эутиреоидного состояния.

Таблетки (дети 0-18 лет)

Препарат в дозировках 50, 75, 137, 150 и 200 мкг показан детям от 0 до 18 лет. Дозировки 25, 88, 100 и 125 мкг противопоказаны детям (содержат краситель Желтый «солнечный закат» FCF (Е110)).

Суточную дозу дают в один приём за 30 минут до первого кормления. Грудным детям и детям до 3 лет таблетку растворяют в воде до тонкой взвеси, приготовленной непосредственно перед приёмом.

Рекомендуемые дозы для лечения врождённого гипотиреоза (дети):

Раствор для приёма внутрь (взрослые и дети 0-18 лет)

Суточную дозу принимают внутрь утром натощак. Грудным детям и детям до 3 лет суточную дозу дают в один приём до первого кормления. Для точного отмеривания используется прилагаемый шприц объёмом 5 мл с градуировкой 0,1 мл.

Соответствие объёма шприца дозе: 5 мл = 100 мкг; 0,1 мл = 2 мкг. Например, доза 50 мкг = 2,5 мл.

Режим дозирования при переходе с таблеток на раствор для приёма внутрь: пациенты должны находиться под тщательным наблюдением ввиду возможного изменения биодоступности.

Дозы при различных показаниях идентичны данным для таблеток (см. выше). Схемы дозирования у пожилых и при тяжёлом гипотиреозе - аналогичны.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна - не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы.

При передозировке левотироксина натрия наблюдается значительное увеличение скорости обмена веществ. Клинические признаки гипертиреоза могут возникать при превышении индивидуального порога переносимости или при слишком быстром повышении дозы. Симптомы: аритмии, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, головная боль, мышечная слабость и мышечные подёргивания, гиперемия (особенно лица), лихорадка, рвота, нарушение менструального цикла, доброкачественная внутричерепная гипертензия, тремор, беспокойство, бессонница, гипергидроз, снижение массы тела, диарея.

Передозировка может привести к симптомам острого психоза, особенно у пациентов с предрасположенностью к психотическим расстройствам. Зарегистрированы случаи внезапной остановки сердечной деятельности у пациентов, принимавших чрезмерно высокие дозы в течение многих лет. У предрасположенных пациентов отмечались судороги при превышении индивидуального порога переносимости.

Лечение.

В зависимости от выраженности симптомов врачом может быть рекомендовано: уменьшение суточной дозы, перерыв в лечении на несколько дней, назначение бета-адреноблокаторов. При приёме предельно высоких доз может быть назначен плазмаферез. После исчезновения нежелательных реакций лечение следует начинать с осторожностью с более низкой дозы.

Трициклические антидепрессанты

Применение трициклических антидепрессантов с левотироксином натрия может привести к усилению действия антидепрессантов. Рекомендация: мониторинг эффектов антидепрессантов при сочетанном назначении.

Сердечные гликозиды

Левотироксин натрия снижает действие сердечных гликозидов. Рекомендация: контроль терапевтического эффекта гликозидов при назначении или отмене левотироксина натрия.

Ионообменные смолы: колестирамин, колестипол; алюминия гидроксид

Уменьшают плазменную концентрацию левотироксина натрия за счёт торможения всасывания в кишечнике. Рекомендация: принимать левотироксин натрия за 4-5 часов до приёма указанных препаратов.

Анаболические стероиды; аспарагиназа; тамоксифен

Возможно фармакокинетическое взаимодействие на уровне связывания с белками плазмы. Рекомендация: мониторинг концентрации тиреоидных гормонов.

Ингибиторы протеазы ВИЧ: ритонавир, индинавир, лопинавир

Могут оказывать влияние на эффективность левотироксина натрия. Рекомендация: тщательный мониторинг концентрации тиреоидных гормонов; при необходимости - коррекция дозы.

Фенитоин

Вытесняет левотироксин натрия из связи с белками плазмы (повышение концентрации свободного Т4 и Т3); также повышает интенсивность метаболизма левотироксина натрия в печени. Рекомендация: тщательный мониторинг концентрации тиреоидных гормонов.

Гипогликемические препараты

Левотироксин натрия может способствовать снижению эффективности гипогликемических препаратов. Рекомендация: частый мониторинг концентрации глюкозы в крови с момента начала заместительной терапии; при необходимости - коррекция дозы гипогликемического препарата.

Антикоагулянты - производные кумарина

Левотироксин натрия может усиливать эффект антикоагулянтов путём вытеснения их из связи с белками плазмы, что повышает риск кровотечения (в т.ч. кровоизлияния в ЦНС и желудочно-кишечного кровотечения), особенно у пожилых пациентов. Рекомендация: регулярный мониторинг параметров коагуляции как в начале, так и в ходе сочетанной терапии; при необходимости - коррекция дозы антикоагулянта.

Салицилаты; дикумарол; фуросемид в высоких дозах ≥250 мг; клофибрат

Вытесняют левотироксин натрия из связи с белками плазмы, приводя к повышению концентрации свободного Т4. Рекомендация: мониторинг концентрации тиреоидных гормонов.

Ингибиторы протонной помпы

Могут уменьшать всасывание левотироксина натрия из-за повышения значения рН желудочного сока. Рекомендация: регулярный клинический и лабораторный мониторинг с возможным увеличением дозы тиреоидных гормонов.

Орлистат

При одновременном приёме может развиться гипотиреоз и/или снижение контроля гипотиреоза вследствие снижения всасывания солей йода и/или левотироксина натрия. Рекомендация: пациентам, принимающим левотироксин натрия, перед началом применения орлистата необходима консультация врача; возможно, потребуется принимать препараты в разное время суток и коррекция дозы; в дальнейшем - мониторинг функции щитовидной железы.

Севеламер

Может уменьшать всасывание левотироксина натрия. Рекомендация: мониторинг функции щитовидной железы.

Ингибиторы тирозинкиназы: иматиниб, сунитиниб

Могут снижать эффективность левотироксина натрия. Рекомендация: мониторинг функции щитовидной железы в начале и конце курса сопутствующей терапии; при необходимости - коррекция дозы.

Алюминийсодержащие препараты (антациды, сукральфат); препараты солей железа; препараты кальция

Потенциально снижают эффективность левотироксина натрия. Рекомендация: принимать левотироксин натрия не менее чем за 2 часа до применения указанных препаратов.

Соматропин

При одновременном применении может ускорить закрытие эпифизарных зон роста. Рекомендация: мониторинг показателей роста у детей.

Пропилтиоурацил; глюкокортикостероиды; бета-адреноблокаторы; йодсодержащие контрастные препараты; амиодарон

Ингибируют периферическое превращение Т4 в Т3. Ввиду высокого содержания йода применение амиодарона может сопровождаться развитием как гипертиреоза, так и гипотиреоза; особое внимание - при узловом зобе с возможным развитием нераспознанной функциональной автономии. Рекомендация: мониторинг концентрации тиреоидных гормонов; при применении амиодарона - повышенное внимание к тиреоидному статусу.

Сертралин; хлорохин/прогуанил

Снижают эффективность левотироксина натрия и повышают концентрацию ТТГ в сыворотке. Рекомендация: мониторинг концентрации тиреоидных гормонов и ТТГ.

Индукторы печёночных ферментов: барбитураты, карбамазепин

Могут способствовать печёночному клиренсу левотироксина натрия, снижая его концентрацию. Рекомендация: мониторинг концентрации тиреоидных гормонов при начале или отмене данных препаратов.

Эстрогенсодержащие контрацептивы; эстрогены для заместительной гормональной терапии

У женщин, применяющих эстрогенсодержащие контрацептивы, или у женщин в постменопаузе, получающих ЗГТ, может возрастать потребность в левотироксине натрия. Рекомендация: мониторинг концентрации ТТГ и коррекция дозы при необходимости.

Применение с целью снижения массы тела. Тиреоидные гормоны не следует назначать для снижения массы тела. У пациентов с эутиреозом применение левотироксина натрия не приводит к снижению массы тела. Высокие дозы могут вызывать серьёзные и опасные для жизни нежелательные реакции, особенно в сочетании с симпатомиметическими аминами (лекарственные средства для снижения массы тела).

Предшествующее обследование. До начала заместительной терапии гормонами щитовидной железы или до выполнения теста тиреоидной супрессии необходимо исключить или провести лечение острой коронарной недостаточности, стенокардии, атеросклероза, артериальной гипертензии, гипофизарной или надпочечниковой недостаточности, функциональной автономии щитовидной железы.

Функциональная автономия. При подозрении на развитие функциональной автономии щитовидной железы до начала терапии рекомендуется ТРГ-тест или супрессивная сцинтиграфия.

Пациенты с риском психотических расстройств. Терапию рекомендуется начинать с низкой дозы с последующим медленным её увеличением. Необходимо наблюдение за пациентами; при признаках психотических расстройств - коррекция дозы.

Коронарная недостаточность и сердечная недостаточность. Необходимо исключить возможность развития даже незначительного ятрогенного гипертиреоза у пациентов с коронарной недостаточностью, сердечной недостаточностью или тахиаритмиями. Требуется регулярный мониторинг концентрации тиреоидных гормонов.

Вторичный гипотиреоз. До проведения заместительной терапии необходимо выяснить этиологию вторичного гипотиреоза. При компенсированной надпочечниковой недостаточности - начинать соответствующую заместительную терапию перед назначением тиреоидных гормонов.

Остеопороз. У женщин в постменопаузе с гипотиреозом и повышенным риском остеопороза следует избегать концентрации левотироксина натрия в плазме, превышающей физиологические значения; требуется тщательный контроль функции щитовидной железы.

Перевод пациентов на другой препарат. Из-за потенциального риска нарушения баланса тиреоидных гормонов необходимо тщательное клиническое обследование (включая лабораторные анализы); некоторым пациентам может потребоваться коррекция дозы. Особое наблюдение требуется при переходе с таблеток на раствор для приёма внутрь и обратно.

Недоношенные новорожденные. В начале терапии левотироксином натрия следует контролировать гемодинамические параметры, поскольку незрелость надпочечников может привести к сосудистой недостаточности.

Вспомогательные вещества - таблетки 25, 88, 100, 125 мкг. Содержат краситель Желтый «солнечный закат» FCF (Е110), который может вызывать аллергические реакции. Этот краситель запрещён к применению в лекарственных препаратах для детей.

Метаболические нарушения с гипертиреозом. Применение левотироксина натрия не рекомендуется при наличии метаболических нарушений, сопровождающихся гипертиреозом. Исключение - сопутствующее применение антитиреоидных препаратов при лечении гипертиреоза.

Исследований влияния левотироксина натрия на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Поскольку левотироксин натрия идентичен природному тиреоидному гормону, его прямого воздействия на данную способность не ожидается. Тем не менее при передозировке (симптомы гипертиреоза: тремор, беспокойство, нарушения сердечного ритма) возможно ухудшение концентрации внимания.