Леводопа + Карбидопа (Levodopa + Carbidopa)

Противопаркинсоническое комбинированное средство — комбинация карбидопы (ингибитор декарбоксилазы ароматических L-аминокислот) и леводопы (метаболический предшественник дофамина). Симптомы болезни Паркинсона связаны с недостатком дофамина в базальных ганглиях головного мозга. Назначение дофамина таким пациентам неэффективно, поскольку дофамин плохо проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

Механизм действия.

Леводопа, метаболический предшественник дофамина, проникает через ГЭБ и превращается в дофамин в базальных ганглиях, за счет чего снижается выраженность симптоматики болезни Паркинсона [1,2,3]. При приеме внутрь леводопа быстро декарбоксилируется с образованием дофамина в периферических тканях, и только незначительная часть принятой дозы в неизмененном виде транспортируется в центральную нервную систему. Образовавшийся в периферических тканях дофамин не участвует в реализации противопаркинсонического эффекта и ответствен за большинство побочных эффектов леводопы [2,3].

Карбидопа — ингибитор декарбоксилазы ароматических L-аминокислот, не проникает через ГЭБ и ингибирует внемозговое декарбоксилирование леводопы, что приводит к повышению количества леводопы, поступающей в ЦНС, и снижению образования дофамина в периферических тканях.

При монотерапии леводопой для достижения желаемого эффекта необходимо значительно большее количество препарата по сравнению с комбинированным применением леводопы с карбидопой [1,2,3]. Комбинированный препарат обеспечивает ослабление и устранение большинства симптомов болезни Паркинсона, в особенности ригидности и брадикинезии, а также тремора, дисфагии, слюнотечения, неустойчивости положения тела [2,3]. Действие препарата проявляется в течение первых суток с начала приема, иногда — после приема первой дозы. Максимальный эффект достигается в течение 7 дней [2,3]. Интестинальное введение леводопы/карбидопы в форме геля снижает выраженность двигательных флуктуаций и уменьшает периоды «выключения» у пациентов с тяжелой формой болезни Паркинсона, которые получали лечение препаратами леводопы совместно с ингибиторами декарбоксилазы в таблетированной форме в течение многих лет. Выраженность двигательных флуктуаций и гипер-/дискинезий снижается по причине меньшей амплитуды колебаний концентрации леводопы в плазме крови по сравнению с пероральными препаратами, что позволяет удерживать ее в рамках узкого терапевтического диапазона [1].

Всасывание.

Леводопа. При приеме внутрь леводопа быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Абсорбция составляет 20–30 % дозы, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) при приеме внутрь достигается через 2–3 ч. Всасывание зависит от скорости эвакуации содержимого желудка и от pH. Наличие пищи в желудке замедляет всасывание. Некоторые аминокислоты пищи могут конкурировать с леводопой за абсорбцию из кишечника и транспорт через ГЭБ [2,3].

При интестинальном введении леводопа быстро и эффективно всасывается в кишечнике благодаря высокой эффективности системы транспорта аминокислот. Относительная биодоступность леводопы в составе геля для интестинального введения составляет 97 % по сравнению с пероральными препаратами леводопы/карбидопы. Абсолютная биодоступность леводопы в составе таблеток леводопы/карбидопы с немедленным высвобождением составляет 84–99 % [1].

Карбидопа. После приема внутрь карбидопа быстро, но неполностью всасывается из ЖКТ. Cmax в плазме крови определяется через 2–4 ч после приема здоровыми людьми и через 1,5–5 ч у пациентов с болезнью Паркинсона [2].

Распределение.

Леводопа применяется в комбинации с карбидопой (ингибитор декарбоксилазы), что увеличивает биодоступность и снижает клиренс леводопы. Леводопа имеет относительно малый объем распределения. Коэффициент распределения между эритроцитами и плазмой крови для леводопы примерно равен 1. Леводопа связывается с белками плазмы крови незначительно (около 10–30 %). Леводопа проникает в головной мозг посредством системы активного транспорта больших нейтральных аминокислот. В большом количестве содержится в тонкой кишке, печени и почках, только около 1–3 % проникает в головной мозг [1,2,3].

Карбидопа. Степень связывания карбидопы с белками плазмы крови составляет примерно 36 %. Карбидопа не проникает через ГЭБ, но проходит через плаценту и выделяется с грудным молоком [1,2,3].

Биотрансформация.

Леводопа. Метаболизируется во всех тканях, в основном путем декарбоксилирования с образованием дофамина (основной путь ферментативного метаболизма при применении без ингибиторов ферментов), который не проникает через ГЭБ. Метаболиты — дофамин, норэпинефрин, эпинефрин — быстро выводятся почками. При O-метилировании леводопы катехол-О-метилтрансферазой образуется 3-O-метилдопа. Другие пути метаболизма представляют собой трансаминирование и окисление. Леводопа также метаболизируется до дигидроксифенилуксусной кислоты, гомованилиновой кислоты (3-метокси-4-гидроксифенилуксусная кислота) и ванилилминдальной кислоты [1,2,3].

Карбидопа. Метаболизируется до двух основных метаболитов: альфа-метил-3-метокси-4-гидроксифенилпропионовой кислоты и альфа-метил-3,4-дигидроксифенилпропионовой кислоты. Данные два метаболита выводятся, в основном, через почки в неизмененном виде или в виде глюкуронидных конъюгатов. В меньших количествах были обнаружены 2 других метаболита: 3,4-дигидроксифенилацетон и N-метилкарбидопа [1,2].

Элиминация.

Леводопа. В неизмененном виде выводится почками (35 % в течение 7 ч) и через кишечник. Около 75 % выводится с мочой в виде метаболитов в течение 8 ч. При применении леводопы с карбидопой период полувыведения (T1/2) леводопы составляет примерно 1,5–2 ч [1,2,3].

Карбидопа. Выведение почками и кишечником приблизительно одинаково. Выделение карбидопы в неизменном виде почками полностью завершается через 7 ч. Карбидопа в неизмененном виде составляет 30 % от общего количества, выводимого с мочой. T1/2 карбидопы составляет приблизительно 2 ч [1,2].

Особые группы пациентов.

• Пожилые пациенты. Имеется большой опыт применения леводопы/карбидопы у пожилых пациентов. Коррекции дозы не требуется [1,2,3].
• Пациенты с почечной/печеночной недостаточностью. Исследований фармакокинетики карбидопы и леводопы у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью не проводилось [1]. Коррекции дозы не требуется [2].

Влияние карбидопы на метаболизм леводопы. По сравнению с плацебо карбидопа повышает концентрацию леводопы в плазме крови приблизительно в 5 раз, период полувыведения из плазмы крови всех метаболитов увеличивается с 3 до 15 ч [2,3].

• Гиперчувствительность к леводопе или карбидопе [1,2,3].
• Закрытоугольная глаукома [1,2,3].
• Одновременный прием неселективных ингибиторов МАО и селективных ингибиторов МАО типа А; необходимо прекратить применение данных препаратов по крайней мере за 2 недели до начала терапии (за исключением селективных ингибиторов МАО-В, например, селегилина гидрохлорида) [1,2,3].
• Меланома или подозрение на нее; пациенты с подозрением на недиагностированные кожные заболевания или меланомой в анамнезе [1,2,3].
• Период грудного вскармливания [1,2,3].
• Тяжелый психоз [2,3].
• Возраст до 18 лет [1,2,3].
• Тяжелая печеночная/почечная недостаточность [1].
• Тяжелая сердечная недостаточность [1].
• Тяжелые нарушения сердечного ритма [1].
• Нарушение мозгового кровообращения в остром периоде [1].
• Состояния, при которых противопоказаны адреномиметики (феохромоцитома, гипертиреоз, синдром Кушинга) [1].

• Тяжелые сердечно-сосудистые или легочные заболевания [1,2,3].
• Бронхиальная астма [1,2,3].
• Хроническая открытоугольная глаукома [1,2,3].
• Заболевания почек, печени или эндокринной системы [1,2,3].
• Сахарный диабет и другие декомпенсированные эндокринные заболевания [2,3].
• Психозы (текущие или в анамнезе) [1,2,3].
• Язвенная болезнь или эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (риск кровотечения из верхних отделов ЖКТ) [1,2,3].
• Судорожный синдром в анамнезе (эпилептические и другие судорожные припадки) [1,2,3].
• Инфаркт миокарда с нарушениями ритма (в анамнезе) [2,3].
• Совместный прием с антипсихотиками, способными блокировать дофаминовые рецепторы (особенно D2) [1].
• Совместный прием с препаратами, способными вызывать ортостатическую гипотензию [1].
• Экстрапирамидные расстройства, вызванные применением препарата [2,3].
• Беременность [2,3].
• Тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность [2,3].

Беременность. Недостаточно данных о применении леводопы/карбидопы у беременных женщин. Данные, полученные в исследованиях на животных, выявили пороки развития скелета и внутренних органов плода. Возможный риск применения у человека неизвестен. При беременности применение возможно только после тщательной оценки соотношения риска и пользы, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода [1,2,3].

Лактация. Леводопа выделяется с грудным молоком. Имеются сведения о подавлении выработки молока во время терапии леводопой. Неизвестно, выделяется ли карбидопа с грудным молоком у людей (выделяется у животных). Воздействие леводопы/карбидопы на детей неизвестно. Во время применения препарата грудное вскармливание необходимо прекратить [1,2,3].

Данные о влиянии леводопы/карбидопы на фертильность человека отсутствуют. Данные, полученные в исследованиях на животных, выявили пороки развития скелета и внутренних органов плода [1,2,3].

Гель для интестинального введения 20 мг/мл + 5 мг/мл (взрослые): Только для интестинального введения. Для введения необходимо применять специальную помпу CADD-Legacy 1400. Гель вводится с помощью портативной помпы непосредственно в просвет двенадцатиперстной или верхний отдел тощей кишки через постоянный дуоденальный зонд, установленный путем чрескожной эндоскопической гастростомии [1].

• Общая суточная доза делится на 3 индивидуально корректируемые дозы: утренняя болюсная доза, постоянная поддерживающая доза и дополнительные болюсные дозы, которые вводят в течение 16 ч [1].
• Утренняя доза: обычно составляет 5–10 мл геля (100–200 мг леводопы), не более 15 мл (300 мг леводопы). Введение осуществляется в течение 10–30 минут [1].
• Постоянная поддерживающая доза: подбирается индивидуально, находится в диапазоне 1–10 мл/ч (20–200 мг леводопы/ч), обычно составляет 2–6 мл/ч (40–120 мг леводопы/ч). Корректируется с шагом в 2 мг леводопы/ч (0,1 мл/ч). Максимальная рекомендованная суточная доза — 200 мл [1].
• Дополнительные болюсные дозы: подбираются индивидуально, обычно 0,5–2,0 мл. Если потребность превышает 5 раз в день, необходимо рассмотреть увеличение поддерживающей дозы [1].
• Применение в ночное время возможно при наличии медицинских показаний [1].

Таблетки 250 мг + 25 мг (взрослые): Внутрь. Доза подбирается индивидуально [2,3].

• Начальная суточная доза составляет 1/2 таблетки 1 или 2 раза в сутки. При необходимости следует добавлять по 1/2 таблетки каждый день или через день до достижения оптимального эффекта [2,3].
• Переход с препаратов леводопы: прием леводопы прекращают не менее чем за 12 ч до начала лечения (за 24 ч — в случае пролонгированных форм). Суточная доза должна обеспечивать приблизительно 20 % предшествующей суточной дозы леводопы. Для пациентов, принимавших более 1500 мг леводопы, начальная доза составляет 1 таблетка 3 или 4 раза в сутки [2,3].
• Поддерживающая терапия: при необходимости дозу увеличивают на 1 таблетку каждый день или через день. Максимальная рекомендуемая доза — 8 таблеток в сутки (200 мг карбидопы и 2000 мг леводопы) [2,3].
• Пациенты пожилого возраста: коррекции дозы не требуется [1,2,3].
• Пациенты с почечной/печеночной недостаточностью: коррекции дозы не требуется [2]. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и печени титрование дозы необходимо проводить с осторожностью [1].
• Дети: препарат противопоказан в возрасте до 18 лет [1,2,3].
• Прерывание терапии: при необходимости резкого снижения дозы или прекращения терапии следует установить тщательное наблюдение за пациентом, особенно если он получает антипсихотические препараты [1,2,3].

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным).

Симптомы. При передозировке усиливается выраженность побочных реакций: дискинезии, аритмии, ортостатическая гипотензия, психические нарушения [2,3].

Лечение. Промывание желудка, прием активированного угля (для таблеток); электрокардиографический мониторинг с целью своевременного выявления аритмий, при необходимости — адекватная антиаритмическая терапия. Пиридоксин не эффективен для снятия действия леводопы/карбидопы. Необходимо учитывать сопутствующую терапию. Эффективность диализа неизвестна. В комбинации с карбидопой T1/2 леводопы составляет около 2 ч [1,2,3].

Антигипертензивные препараты. При применении комбинации леводопы и ингибитора декарбоксилазы ароматических L-аминокислот у пациентов, которые уже принимают антигипертензивные препараты, наблюдалось развитие симптоматической постуральной гипотензии. Рекомендация: при необходимости совместного применения проводить мониторинг артериального давления, при необходимости корректировать дозу антигипертензивного препарата [1,2,3].

Трициклические антидепрессанты. Имеются редкие сообщения о нежелательных реакциях, включая повышение артериального давления и дискинезию, которые возникали при совместном применении трициклических антидепрессантов и препаратов леводопы/карбидопы [1,2,3]. Рекомендация: тщательное наблюдение за пациентом на предмет повышения АД и развития дискинезий.

Антихолинергические препараты. Антихолинергические препараты могут снижать выраженность тремора при совместном применении с леводопой, однако их совместное применение может усиливать патологические непроизвольные движения. Антихолинергические препараты могут снижать выраженность эффектов леводопы в связи с замедлением ее всасывания. Может потребоваться коррекция дозы [1,2,3].

Ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ). Совместное применение ингибиторов КОМТ (толкапон, энтакапон) может повысить биодоступность леводопы. Может потребоваться коррекция дозы [1].

Неселективные ингибиторы МАО. Одновременное применение с неселективными ингибиторами МАО противопоказано. Прием ингибиторов МАО должен быть прекращен по крайней мере за 2 недели до начала терапии. Возможно одновременное применение с селективными ингибиторами МАО типа В (например, селегилином гидрохлоридом). Совместное применение селегилина и леводопы/карбидопы может привести к выраженной ортостатической гипотензии [1,2,3].

Препараты железа. В желудочно-кишечном тракте леводопа может образовывать хелатные комплексы с железом, что приводит к снижению всасывания леводопы и/или карбидопы [1,2,3]. Рекомендация: разделять прием леводопы/карбидопы и препаратов железа во времени; контролировать эффективность терапии.

Антагонисты дофаминовых рецепторов (D2). Антагонисты D2-дофаминовых рецепторов (некоторые антипсихотические препараты, например, фенотиазины, бутирофеноны и рисперидон, и противорвотные средства, например, метоклопрамид) снижают эффективность лечения препаратами леводопы. Необходимо тщательное наблюдение на предмет потери терапевтической эффективности [1,2,3].

Изониазид. Изониазид снижает терапевтический эффект леводопы [1,2,3]. Рекомендация: тщательное наблюдение за пациентом на предмет снижения эффективности терапии.

Фенитоин и папаверин. Имеются данные о блокировании положительного терапевтического действия леводопы в результате приема фенитоина и папаверина [1,2,3]. Рекомендация: тщательное наблюдение за пациентом для своевременного выявления снижения эффективности леводопы/карбидопы.

Амантадин. Амантадин обладает синергизмом с леводопой и может усилить выраженность побочных реакций, связанных с ее применением. Может потребоваться коррекция дозы [1].

Симпатомиметики. Симпатомиметики могут увеличивать выраженность побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с леводопой [1]. Рекомендация: соблюдать осторожность; контролировать сердечно-сосудистые показатели.

Препараты, снижающие уровень дофамина. Не рекомендуется применять леводопу/карбидопу с препаратами, снижающими уровень дофамина (например, тетрабеназином), или другими лекарственными средствами, снижающими запас моноаминов [2,3].

Экстрапирамидные расстройства. Леводопа/карбидопа не рекомендуется для лечения экстрапирамидных расстройств, вызванных другими препаратами [1,2,3].

Дискинезии. У пациентов, которые ранее принимали только леводопу, могут возникать дискинезии, поскольку карбидопа обеспечивает более эффективное проникновение леводопы в головной мозг и, следовательно, образуется больше дофамина. При возникновении дискинезии может потребоваться снижение дозы. Ранним признаком избыточной дозы может служить блефароспазм [1,2,3].

Психические нарушения. Все пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития депрессии с суицидальными тенденциями и других тяжелых психических расстройств. Лечение пациентов с психозами (текущими или в анамнезе) необходимо проводить с осторожностью [1,2,3].

Сонливость и эпизоды внезапного засыпания. Прием леводопы сопровождается сонливостью и эпизодами внезапного засыпания, в некоторых случаях без осознания или предупреждающих признаков. Необходимо информировать пациентов о возможности таких эффектов [1,2,3].

Злокачественный нейролептический синдром. При резкой отмене противопаркинсонических препаратов может наблюдаться злокачественный нейролептический синдром — комплекс симптомов, включающий мышечную ригидность, повышение температуры тела, психические изменения и повышение активности креатинфосфокиназы в плазме. Необходимо тщательное наблюдение при резком снижении дозы или отмене, особенно если пациент получает антипсихотики [1,2,3].

Расстройства контроля импульсивного поведения. Пациентов необходимо регулярно обследовать на предмет развития расстройств импульсного контроля: патологическое пристрастие к азартным играм, повышение либидо и гиперсексуальность, компульсивные траты или покупки, переедание и компульсивное пищевое поведение. При развитии вышеперечисленных симптомов рекомендуется пересмотр лечения [1,2,3].

Синдром дофаминовой дизрегуляции. Аддиктивное расстройство, наблюдаемое у некоторых пациентов, принимающих леводопу/карбидопу. Характеризуется компульсивным злоупотреблением дофаминергическими препаратами в дозах, превышающих достаточные для контроля двигательных симптомов. Перед началом терапии пациентов и лиц, обеспечивающих уход, следует предупредить о потенциальном риске [1,2,3].

Меланома. Эпидемиологические исследования показали, что пациенты с болезнью Паркинсона имеют более высокий риск развития меланомы (примерно в 2–6 раз) по сравнению с популяцией в целом. Необходимо проводить мониторинг на предмет развития меланомы; периодические осмотры кожных покровов должны выполняться дерматологами [1,2,3].

Мониторинг. Во время длительной терапии рекомендуется периодическая оценка функции печени, почек, кроветворной и сердечно-сосудистой систем [1,2,3].

Сердечно-сосудистые заболевания. У пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, у которых сохранились предсердные или желудочковые аритмии, необходим тщательный контроль за функцией сердца, особенно в начальном периоде подбора дозы [1,2,3].

Открытоугольная глаукома. Лечение пациентов с хронической открытоугольной глаукомой следует проводить при условии регулярного контроля внутриглазного давления [1,2,3].

Ортостатическая гипотензия. Леводопа/карбидопа может вызывать ортостатическую гипотензию, поэтому препарат следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим другие препараты, вызывающие ортостатическую гипотензию [1].

Общая анестезия. При необходимости проведения общей анестезии лечение может продолжаться до тех пор, пока пациенту разрешено принимать жидкость и лекарственные препараты. При необходимости временного прекращения терапии прием можно возобновить в той же дозе [1,2,3].

Гидразин (для геля). Гель для интестинального введения содержит гидразин — продукт распада карбидопы, который может обладать генотоксичностью и потенциально онкогенной активностью. Средняя суточная доза соответствует поступлению гидразина в количествах до 4 мг в сутки (максимум 8 мг). Клиническое значение неизвестно [1].

Осложнения, связанные с установкой зонда (для геля). Осложнения включают: абсцесс, безоар, непроходимость кишечника, эрозии/язвы стомы, кишечное кровотечение, кишечную ишемию, перфорацию кишечника, кишечную инвагинацию, панкреатит, перитонит, пневмонию (включая аспирационную), пневмоперитонеум, послеоперационную раневую инфекцию и сепсис. Боль в области живота может быть симптомом одного из перечисленных осложнений [1].

Лабораторные показатели. Прием леводопы/карбидопы может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов: ложноположительная реакция на кетоновые тела в моче при использовании тест-полосок (реакция не изменяется при кипячении); ложноотрицательные результаты при глюкозооксидазном методе определения глюкозурии [1,2,3].

Витамин В6. Леводопу/карбидопу можно назначать пациентам, которые принимают препараты поливитаминов, содержащие пиридоксин (витамин В6), поскольку карбидопа защищает леводопу от экстрацеребрального декарбоксилирования пиридоксином [2,3].

Леводопа/карбидопа может вызывать головокружение, ортостатическую гипотензию, сонливость и приступы внезапного засыпания, поэтому при управлении автомобилем и работе с механизмами пациентам следует проявлять осторожность. Пациентам, у которых присутствует сонливость и/или эпизоды внезапного засыпания, рекомендуется отказаться от управления автомобилем или участия в деятельности, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, до тех пор, пока данные реакции не прекратятся [1,2,3].