Лаппаконитина гидробромид является антиаритмическим препаратом класса IC по классификации Vaughan Williams. Основной механизм действия — блокада «быстрых» натриевых каналов мембран кардиомиоцитов.

Препарат вызывает:

– замедление атриовентрикулярной (AV) и внутрижелудочковой проводимости;

– угнетение проведения по дополнительным путям при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW);

– укорачивание эффективного и функционального рефрактерных периодов предсердий, AV узла, пучка Гиса и волокон Пуркинье;

– изменения на ЭКГ: удлинение интервала PQ, расширение комплекса QRS [1][2].

Препарат не влияет на:

– продолжительность интервала QT;

– проводимость по AV узлу в антероградном направлении;

– частоту сердечных сокращений (ЧСС) и артериальное давление (АД) при отсутствии исходной сердечной недостаточности;

– сократимость миокарда при исходном отсутствии явлений сердечной недостаточности [1][2].

Не угнетает автоматизм синусового узла, не оказывает отрицательного инотропного действия, не обладает антигипертензивным и м-холинолитическим действием [1][2].

Лаппаконитина гидробромид оказывает умеренное коронарорасширяющее и спазмолитическое действие [1][2].

Оказывает умеренное седативное и местноанестезирующее действие [1][2].

При приёме внутрь (таблетки) эффект развивается через 40–60 минут, сохраняется на достигнутом уровне 4–5 часов и постепенно снижается. Общая продолжительность действия после однократного приёма внутрь — не менее 12 часов [1].

Абсорбция

Таблетки [2]: после приёма внутрь умеренно всасывается в ЖКТ. Максимальная концентрация лаппаконитина (C_max = 28,43 ± 17,34 нг/мл) достигается через T_max = 0,90 ± 0,40 ч. AUC₀₋∞ = 55,48 ± 33,84 нг·ч/мл; AUC₀₋t = 53,09 ± 33,74 нг·ч/мл. Относительная скорость всасывания: 0,54 ± 0,17 ч⁻¹.

Таблетки с пролонгированным высвобождением [1]: умеренное всасывание в ЖКТ. Максимальная концентрация лаппаконитина (C_max = 5,09 ± 4,07 нг/мл) достигается через T_max = 4,43 ± 3,54 ч. AUC₀₋∞ = 71,24 ± 43,20 нг·ч/мл; AUC₀₋t = 42,96 ± 34,48 нг·ч/мл. Относительная скорость всасывания: 0,13 ± 0,04 ч⁻¹.

Распределение

Биодоступность лаппаконитина составляет 83,61% для обеих лекарственных форм. Проникает через гематоэнцефалический барьер [1][2].

Биотрансформация

Основной фармакологически активный метаболит — N-дезацетиллаппаконитин.

Таблетки [2]: C_max N-дезацетиллаппаконитина = 54,21 ± 34,46 нг/мл, T_max = 1,25 ± 0,63 ч. AUC₀₋∞ = 183,06 ± 105,97 нг·ч/мл; биодоступность 99,19%. T½ N-дезацетиллаппаконитина: 2,5–7 ч (в среднем 5,00 ± 2,30 ч). Время удерживания в крови: 4–8 ч (в среднем 6,18 ± 2,12 ч).

Таблетки с пролонгированным высвобождением [1]: C_max N-дезацетиллаппаконитина = 11,66 ± 6,21 нг/мл, T_max = 4,04 ± 2,18 ч. AUC₀₋∞ = 189,42 ± 114,41 нг·ч/мл; биодоступность 99,19%. T½ N-дезацетиллаппаконитина: 6,5–11,5 ч (в среднем 9,04 ± 2,57 ч). Время удерживания в крови: 12–19 ч (в среднем 15,39 ± 3,36 ч).

В условиях длительного применения имеется тесная взаимосвязь линейного характера между дозой препарата, его концентрацией в плазме крови и уровнем N-дезацетиллаппаконитина [1][2].

Элиминация

Таблетки [2]: T½ лаппаконитина гидробромида — 1,5–2 ч (в среднем 1,93 ± 0,40 ч). Время удерживания в крови: 2–3,5 ч (в среднем 3,00 ± 0,62 ч).

Таблетки с пролонгированным высвобождением [1]: T½ лаппаконитина гидробромида — 3–13 ч (в среднем 8,21 ± 5,13 ч). Время удерживания в крови: 8–20 ч (в среднем 14,03 ± 6,35 ч).

Выводится почками в изменённом виде; остальная часть — через кишечник [1].

Особые группы пациентов

При хронической почечной недостаточности T½ увеличивается в 2–3 раза; при циррозе печени — в 3–10 раз [1].

При хронической сердечной недостаточности III–IV ФК по NYHA всасывание лаппаконитина гидробромида замедлено [2]; при ХСН II–III ФК — замедлено и повышается роль почечной экскреции [1].

Препараты показаны только взрослым пациентам.

Имеющийся ограниченный клинический опыт не позволяет рекомендовать применение внутрь для купирования пароксизмов наджелудочковой и желудочковой тахикардии. Препараты предназначены для длительной профилактической антиаритмической терапии [1][2].

Противопоказания одинаковы для обеих лекарственных форм (таблетки и таблетки с пролонгированным высвобождением), если не указано иное:

– Гиперчувствительность к лаппаконитина гидробромиду или к любому из вспомогательных веществ

– Синоатриальная блокада

– AV-блокада II и III степени (без электрокардиостимулятора)

– Кардиогенный шок

– Блокада правой ножки пучка Гиса, сочетающаяся с блокадой одной из ветвей левой ножки

– Тяжёлая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.)

– Хроническая сердечная недостаточность III–IV функционального класса по NYHA

– Выраженная гипертрофия миокарда левого желудочка (≥1,4 см)

– Постинфарктный кардиосклероз

– Синдром Бругада

– Острый инфаркт миокарда

– Тяжёлые нарушения функции печени и/или почек

– Беременность и период грудного вскармливания

– Возраст до 18 лет (отсутствие данных по эффективности и безопасности)

Противопоказания, специфичные для лекарственной формы:

Для таблеток [2]: непереносимость фруктозы и синдром нарушения всасывания глюкозы/галактозы или дефицит сахаразы/изомальтазы (препарат содержит сахарозу).

Для таблеток с пролонгированным высвобождением [1]: непереносимость лактозы, редко встречающиеся наследственные заболевания: непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдром галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозы моногидрат).

С осторожностью применять при следующих состояниях [1][2]:

– наличие электрокардиостимулятора (у таких пациентов может повышаться порог стимуляции; ЭКС необходимо проверять и при необходимости перепрограммировать);

– AV-блокада I степени;

– ХСН I–II ФК по NYHA;

– нарушение внутрижелудочковой проводимости;

– синдром слабости синусового узла (СССУ);

– брадикардия;

– тяжёлые нарушения периферического кровообращения;

– закрытоугольная глаукома;

– доброкачественная гипертрофия предстательной железы;

– нарушение проводимости по волокнам Пуркинье;

– блокада одной из ножек пучка Гиса;

– нарушение водно-электролитного обмена (гипокалиемия, гиперкалиемия, гипомагниемия);

– одновременный приём других антиаритмических средств;

– ИБС и стабильная стенокардия напряжения.

Мониторинг: каждый пациент должен проходить ЭКГ и клиническое обследование до начала терапии и в период её проведения.

Водно-электролитный баланс: до начала лечения необходимо устранить нарушения водно-электролитного обмена; в период терапии необходим контроль водно-электролитного баланса крови.

Применение при тяжёлых органических изменениях миокарда: возможно только после тщательной оценки соотношения пользы и риска, под наблюдением врача-кардиолога.

При развитии головной боли, головокружения, диплопии — следует уменьшить дозу препарата.

При появлении синусовой тахикардии на фоне длительного применения — показано применение бета-адреноблокаторов.

Содержание углеводов [2]: одна таблетка (25 мг) содержит 0,074 г углеводов, что соответствует 0,01 ХЕ.

Влияние терапии лаппаконитина гидробромидом на выживаемость или частоту внезапной смерти у пациентов с желудочковыми нарушениями ритма не изучалось в клинических исследованиях [1].

Беременность:

По данным доклинических исследований, лаппаконитина гидробромид в дозах 1–5 мг/кг не обладает тератогенным и эмбриотоксическим действием. Применение при беременности не рекомендуется ввиду отсутствия контролируемых клинических исследований. Применение возможно только по жизненным показаниям, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск развития побочных эффектов у плода/ребёнка [1][2].

Беременность является противопоказанием [1][2].

Грудное вскармливание:

Данные о выделении лаппаконитина гидробромида в грудное молоко отсутствуют. Применение в период лактации не рекомендуется. Если применение необходимо в период лактации — грудное вскармливание следует прекратить [1][2].

Период грудного вскармливания является противопоказанием [1][2].

Данные по фертильности отсутствуют [1][2].

Таблетки 25 мг [2]

Препарат принимают внутрь, после приёма пищи, запивая небольшим количеством воды комнатной температуры. Таблетки следует проглатывать целиком, не рассасывая и не разжёвывая.

Стандартный режим: по 1 таблетке (25 мг) каждые 8 часов; при отсутствии терапевтического эффекта — каждые 6 часов.

Увеличение дозы: возможно увеличение разовой дозы до 2 таблеток (50 мг) каждые 6–8 часов.

Высшие дозы: разовая — 50 мг (2 таблетки); суточная — 300 мг (12 таблеток).

Действия при пропуске дозы: принять пропущенную дозу сразу, как только пациент вспомнит, если только это не произошло незадолго до времени приёма следующей дозы. Не принимать удвоенную дозу.

Таблетки с пролонгированным высвобождением 25 мг и 50 мг [1]

Препарат принимают внутрь, после приёма пищи, запивая небольшим количеством воды комнатной температуры. Таблетки следует проглатывать целиком, не рассасывая, не разжёвывая и не измельчая.

Стандартный режим: по 1 таблетке (25 мг) каждые 8 часов.

При недостаточной эффективности: увеличение дозы — таблетки по 25 мг каждые 6 часов или таблетки по 50 мг каждые 12 часов.

Максимальная суточная доза: 100 мг (25 мг 4 раза в сутки или 50 мг 2 раза в сутки). В дозе более 100 мг в сутки препарат принимать не рекомендуется ввиду отсутствия контролируемых клинических исследований.

Действия при пропуске дозы: принять пропущенную дозу сразу, как только пациент вспомнит, если только это не произошло незадолго до времени следующей дозы. Не принимать удвоенную дозу.

Особые группы пациентов (обе лекарственные формы) [1][2]

– Нарушение функции печени: уменьшить суточную дозу.

– Нарушение функции почек: уменьшить суточную дозу.

– Пожилые пациенты: уменьшить суточную дозу.

– Дети (до 18 лет): данные по эффективности и безопасности отсутствуют; применение не рекомендуется.

Продолжительность лечения и коррекция режима дозирования определяются врачом [1][2].

Классификация частот нежелательных реакций (НЛР) согласно рекомендациям ВОЗ / Коллегии ЕЭК: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, но <1/10; нечасто — ≥1/1000, но <1/100; редко — ≥1/10 000, но <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Примечание. Источник [1] (Аллафорте, таблетки с пролонгированным высвобождением) указывает «повышение АД» в разделе «Нарушения со стороны сердца»; источник [2] (Лаппаконитин, таблетки) — в разделе «Нарушения со стороны сосудов». В таблице использована классификация по [2]; данные [1] учтены. Аллергические реакции: источник [1] указывает «гиперемия кожных покровов»; источник [2] — «гиперемия кожных покровов, кожный зуд».

Факторы риска: сравнительно небольшая терапевтическая широта препарата. Риск интоксикации повышается при сочетании с другими антиаритмическими средствами [1][2].

Симптомы:

– удлинение интервалов PQ/PR и QT;

– расширение комплекса QRS;

– увеличение амплитуды зубца T;

– брадикардия;

– синоатриальная и AV-блокада;

– асистолия;

– пароксизмы полиморфной желудочковой тахикардии;

– снижение сократимости миокарда;

– выраженное снижение АД;

– головокружение, затуманенность зрения, головная боль;

– желудочно-кишечные расстройства [1][2].

Лечение:

Симптоматическое: промывание желудка, дефибрилляция, введение добутамина, диазепама; при необходимости — ИВЛ и непрямой массаж сердца.

Для лечения желудочковой тахикардии не применять антиаритмические средства IA и IC класса.

Натрия гидрокарбонат (внутривенно капельно) способен устранить расширение комплекса QRS, брадикардию и артериальную гипотензию [2].

Другие антиаритмические средства

При одновременном применении лаппаконитина гидробромида с другими антиаритмическими средствами повышается риск развития аритмогенного действия, а также побочных эффектов, связанных с влиянием на функцию синусового узла и предсердно-желудочковую проводимость. Требуется индивидуальный подбор доз каждого из этих препаратов [1][2].

Механизм: фармакодинамический. Степень взаимодействия: существенная. Совместное применение: не рекомендовано.

Недеполяризующие миорелаксанты

Лаппаконитина гидробромид усиливает эффект недеполяризующих миорелаксантов [1][2].

Механизм: фармакодинамический. Степень взаимодействия: умеренная. Совместное применение: допустимо с осторожностью.

Ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы медленных кальциевых каналов (производные дигидропиридина), бета-адреноблокаторы

В клиническом исследовании при применении лаппаконитина гидробромида на фоне стандартной гипотензивной терапии перечисленными препаратами не наблюдалось усиления или ослабления антигипертензивного действия [1][2].

Механизм: фармакодинамический. Степень взаимодействия: минимальная. Совместное применение: рационально.

Индукторы микросомальных ферментов печени

Индукторы микросомальных ферментов печени не влияют на эффективность лаппаконитина гидробромида [1][2].

Механизм: фармакокинетический. Степень взаимодействия: не установлена (данные свидетельствуют об отсутствии влияния). Совместное применение: рационально.

Непрямые антикоагулянты

Не имеется данных о неблагоприятном влиянии лаппаконитина гидробромида на эффективность и безопасность непрямых антикоагулянтов [1][2].

Механизм: информация отсутствует. Степень взаимодействия: не установлена. Совместное применение: информация отсутствует.

С осторожностью применять при следующих состояниях [1][2]:

– наличие электрокардиостимулятора (у таких пациентов может повышаться порог стимуляции; ЭКС необходимо проверять и при необходимости перепрограммировать);

– AV-блокада I степени;

– ХСН I–II ФК по NYHA;

– нарушение внутрижелудочковой проводимости;

– синдром слабости синусового узла (СССУ);

– брадикардия;

– тяжёлые нарушения периферического кровообращения;

– закрытоугольная глаукома;

– доброкачественная гипертрофия предстательной железы;

– нарушение проводимости по волокнам Пуркинье;

– блокада одной из ножек пучка Гиса;

– нарушение водно-электролитного обмена (гипокалиемия, гиперкалиемия, гипомагниемия);

– одновременный приём других антиаритмических средств;

– ИБС и стабильная стенокардия напряжения.

Мониторинг: каждый пациент должен проходить ЭКГ и клиническое обследование до начала терапии и в период её проведения.

Водно-электролитный баланс: до начала лечения необходимо устранить нарушения водно-электролитного обмена; в период терапии необходим контроль водно-электролитного баланса крови.

Применение при тяжёлых органических изменениях миокарда: возможно только после тщательной оценки соотношения пользы и риска, под наблюдением врача-кардиолога.

При развитии головной боли, головокружения, диплопии — следует уменьшить дозу препарата.

При появлении синусовой тахикардии на фоне длительного применения — показано применение бета-адреноблокаторов.

Содержание углеводов [2]: одна таблетка (25 мг) содержит 0,074 г углеводов, что соответствует 0,01 ХЕ.

Влияние терапии лаппаконитина гидробромидом на выживаемость или частоту внезапной смерти у пациентов с желудочковыми нарушениями ритма не изучалось в клинических исследованиях [1].

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения лаппаконитина гидробромида у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют. Препараты не рекомендуются для применения у детей до 18 лет [1][2].

Применение у пациентов пожилого возраста

У пожилых пациентов следует уменьшить суточную дозу препарата [1][2]. Специфических данных о фармакокинетике у пациентов пожилого возраста в источниках не представлено. Коррекция дозы проводится с учётом возможных нарушений функции печени и почек.

Лаппаконитина гидробромид оказывает влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. При применении препарата необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с риском развития головокружения [1][2].