Клоназепам (Clonazepam)

Клоназепам относится к группе производных бензодиазепина. Обладает противосудорожным, седативным, центральным миорелаксирующим и анксиолитическим действием. Усиливает ингибирующее действие гамма-аминомасляной кислоты (медиатор пре- и постсинаптического торможения во всех отделах ЦНС) на передачу нервных импульсов. Электроэнцефалографические исследования показали, что клоназепам быстро подавляет пароксизмальную активность разных типов, в том числе комплексы «спайк-волна» при абсансах (petit mal), медленные и генерализованные комплексы «спайк-волна», «спайки» височной и других локализаций, а также нерегулярные «спайки» и «волны». Эффективен при фокальной и генерализованной формах эпилепсии. Анксиолитическое действие обусловлено влиянием на миндалевидный комплекс лимбической системы и проявляется в уменьшении эмоционального напряжения, ослаблении тревоги, страха, беспокойства. Седативный эффект обусловлен влиянием на ретикулярную формацию ствола головного мозга и неспецифические ядра таламуса и проявляется уменьшением симптоматики невротического происхождения (тревоги, страха).

Всасывание. При пероральном применении клоназепам хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, достигая максимальной концентрации (C_max) в плазме крови через 1–4 часа после приёма. Биодоступность составляет около 90 %.

Распределение. 85 % клоназепама связывается с белками плазмы крови. Средний объём распределения составляет 3 л/кг. Предполагается, что клоназепам проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, проникает в грудное молоко.

Биотрансформация. Биотрансформация клоназепама включает окислительное гидроксилирование и восстановление 7-нитрогруппы в печени с образованием 7-амино- или 7-ацетиламиносоединений с незначительным количеством 3-гидроксипроизводных всех трёх соединений и их глюкуронидных и сульфатных конъюгатов. Нитросоединения обладают фармакологической активностью, а аминосоединения — нет. Равновесная концентрация в крови достигается через 4–6 суток.

Элиминация. Клоназепам выводится в виде метаболитов с мочой (50–70 %) и через желудочно-кишечный тракт (10–30 %). Около 0,5 % от принятой дозы выводится почками в неизменном виде. Период полувыведения (T₁/₂) составляет 20–60 часов.

• Все клинические формы эпилепсии и судорог у детей и взрослых, в том числе абсансы (малый эпилептический припадок), включая атипичные абсансы; первичные или вторичные генерализованные клонико-тонические (большой эпилептический припадок), тонические или клонические судороги; простые или сложные парциальные (фокальные) судороги; различные формы миоклонических судорог, миоклонус и связанные с ними патологические движения (Таблетки 0,5 мг; таблетки 2 мг)
• Синдромы пароксизмального страха, состояния страха при фобиях, например, агорафобии (у взрослых старше 18 лет) (Таблетки 0,5 мг; таблетки 2 мг)
• Состояния психомоторного возбуждения на фоне реактивных психозов (у взрослых старше 18 лет) (Таблетки 0,5 мг; таблетки 2 мг)

• Гиперчувствительность к клоназепаму, другим бензодиазепинам или любому из вспомогательных веществ;
• нарушение дыхания центрального происхождения и тяжёлые состояния дыхательной недостаточности независимо от причины;
• синдром ночного апноэ;
• закрытоугольная форма глаукомы;
• миастения;
• нарушение сознания;
• тяжёлая печёночная недостаточность;
• детский возраст до 3 лет.

• Мозжечковая или спинальная атаксия;
• нарушение функции почек и/или печени, цирроз печени;
• хронические заболевания дыхательной системы;
• сердечная недостаточность;
• депрессия, суицидальные мысли и попытки в анамнезе;
• психозы;
• хронический алкоголизм, лекарственная зависимость в анамнезе (в том числе наркотическая);
• порфирия;
• пожилой возраст;
• острая интоксикация алкоголем или наркотическими веществами.

Беременность. Клоназепам оказывает неблагоприятное фармакологическое действие на беременность и плод/новорождённого ребёнка. Введение высоких доз в последнем триместре беременности или во время родов может вызвать нарушения сердечного ритма у плода и гипотермию, гипотонию, угнетение дыхания и слабый сосательный рефлекс у новорождённого. У детей, матери которых постоянно на поздних сроках беременности принимали бензодиазепины, возможно развитие физической зависимости, также такие дети могут подвергаться некоторому риску развития синдрома «отмены» в постнатальном периоде. Поэтому клоназепам допускается применять во время беременности только в том случае, если польза для матери однозначно превышает риск для плода.

Лактация. Установлено, что клоназепам проникает в материнское молоко в небольших количествах. Поэтому клоназепам допускается применять у кормящих грудью матерей только в том случае, если польза для матери однозначно превышает риск для ребёнка.

Согласно имеющимся данным о проведённых доклинических исследованиях, клоназепам обладает токсическим действием на репродуктивную функцию. Эпидемиологические оценки доказывают тератогенное действие противосудорожных препаратов. В ходе доклинических исследований наблюдалось двукратное увеличение частоты возникновения врождённых дефектов при применении доз в 3, 9 и 18 раз превышающих терапевтические дозы для человека, по сравнению с контрольными группами. Вследствие тератогенных свойств клоназепама, пациентам с детородным потенциалом необходимо использовать эффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения и две недели после окончания лечения.

Способ применения: внутрь. Доза и длительность терапии определяются индивидуально врачом. Лечение необходимо начинать с низких доз, увеличивая их постепенно до получения оптимального терапевтического эффекта. Делимые таблетки 0,5 мг обеспечивают возможность введения более низких суточных доз на начальных стадиях лечения. Нельзя резко отменять препарат; всегда необходимо постепенное, контролируемое врачом уменьшение дозы.

Таблетки (взрослые, при эпилепсии): начальная доза не более 1,5 мг/сутки, разделённая на 3 приёма (по 0,5 мг 3 раза в день). Дозу постепенно увеличивают на 0,5–1 мг через каждые 3 дня. Поддерживающая доза устанавливается индивидуально (обычно 4–8 мг/сутки в 3–4 приёма). Максимальная суточная доза — 20 мг. Поддерживающая доза должна применяться через 2–4 недели от начала лечения.

Таблетки (взрослые, при синдроме пароксизмального страха): средняя используемая доза 1 мг/сутки. Максимальная суточная доза — 4 мг/сутки.

Таблетки (пожилые пациенты, при эпилепсии): начальная доза не более 0,5 мг/сутки. При синдроме пароксизмального страха — соблюдать осторожность, рекомендуется снижение дозы.

Таблетки 0,5 мг (дети от 3 до 5 лет, при эпилепсии): начальная доза не более 0,25 мг/сутки; поддерживающая доза 1–3 мг/сутки.

Таблетки 0,5 мг (дети от 5 до 12 лет, при эпилепсии): начальная доза 0,5 мг/сутки; поддерживающая доза 3–6 мг/сутки. Максимальная суточная доза для детей — 0,2 мг/кг/сутки.

Пациенты с почечной и/или печёночной недостаточностью, хроническими заболеваниями дыхательной системы: может потребоваться снижение дозы препарата.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Дискразия крови (единичные случаи) — Редко

Психические нарушения

Снижение концентрации внимания, беспокойство, спутанность сознания и дезориентация, антероградная амнезия — Часто

Физическая и психическая лекарственная зависимость — Нечасто

Депрессия — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение, атаксия, сонливость, нарушения координации — Часто

Дизартрия, нарушение координации движений и походки (атаксия), судорожные припадки у предрасположенных пациентов — Редко

Нарушения со стороны органа зрения

Нистагм — Часто

Диплопия — Редко

Нарушения со стороны сердца

Сердечная недостаточность, включая остановку сердца — Редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Угнетение дыхания — Редко

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Симптомы желудочно-кишечных нарушений, включая тошноту — Редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Изменение показателей функциональных печёночных тестов — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Крапивница, зуд, временная потеря волос, изменение пигментации; аллергические реакции, включая анафилаксию и ангиодистрофию — Редко

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Мышечная слабость и мышечная гипотония — Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Недержание мочи — Редко

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Снижение либидо, импотенция, обратимое преждевременное появление вторичных половых признаков у детей (неполное преждевременное половое созревание) — Редко

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Симптомы передозировки или интоксикации сильно отличаются у разных людей в зависимости от возраста, массы тела и индивидуальной реакции на препарат. Бензодиазепины обычно вызывают сонливость, атаксию, дизартрию и нистагм. Передозировка клоназепама редко представляет опасность для жизни при монотерапии, но может привести к коме, арефлексии, апноэ, гипотонии и кардиореспираторной депрессии. Кома обычно длится несколько часов, но у пожилых людей может быть более длительной и циклической. Эффекты угнетения дыхания более серьёзно проявляются у пациентов с тяжёлой хронической обструктивной болезнью дыхательных путей. Бензодиазепины потенцируют эффекты других средств, угнетающих ЦНС, включая алкоголь.

Лечение. Поддержание проходимости дыхательных путей и адекватной вентиляции, если показано. Польза от промывания желудка не установлена; промывание желудка не является необходимым, если был принят только этот препарат. Уместно применение активированного угля (50 г для взрослого, 10–15 г для ребёнка) у пациентов, принявших более 0,4 мг/кг в течение 1 часа, при отсутствии выраженной сонливости. У пациентов без проявления симптомов в течение 4 часов проявление симптомов далее маловероятно. Применяются поддерживающие меры, обусловленные клиническим состоянием пациента (симптоматическое лечение кардиореспираторных реакций или реакций со стороны ЦНС). Флумазенил, являющийся антагонистом бензодиазепинов, применяется редко, поскольку обладает коротким периодом полувыведения (около 1 часа); не используется при передозировке одновременно нескольких препаратов, а также в качестве «диагностического теста».

Алкоголь

Так как алкоголь может спровоцировать эпилептические припадки независимо от проводимой терапии, пациенты ни при каких обстоятельствах не должны употреблять алкоголь во время лечения клоназепамом. В комбинации с клоназепамом алкоголь может влиять на оказываемые препаратом эффекты, негативно влиять на успех терапии или вызывать непредсказуемые побочные эффекты.

Противоэпилептические препараты (гидантоины, фенобарбитал, карбамазепин, вальпроат)

При применении клоназепама в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами побочные эффекты, такие как седация, апатия, токсичность, могут быть более явными, особенно при совместном применении с гидантоинами, фенобарбиталом и их комбинациями. Фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и вальпроат могут индуцировать метаболизм клоназепама, обеспечивая более высокий клиренс и более низкие концентрации клоназепама в плазме при комбинированном лечении. Комбинацию клоназепама и вальпроата натрия изредка связывали с развитием эпилептического статуса малых припадков. При одновременном лечении фенитоином или примидоном время от времени наблюдается повышение концентрации этих двух веществ в сыворотке.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (сертралин, флуоксетин)

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как сертралин и флуоксетин, не влияют на фармакокинетику клоназепама при совместном применении.

Ингибиторы печёночных ферментов (циметидин)

Известные ингибиторы печёночных ферментов, например циметидин, снижают клиренс бензодиазепинов и могут усиливать их действие.

Индукторы печёночных ферментов (рифампицин)

Известные индукторы печёночных ферментов, например рифампицин, могут повышать клиренс бензодиазепинов.

Препараты центрального действия (анестетики, снотворные, психотропные препараты, анальгетики, миорелаксанты)

Одновременное применение клоназепама и других препаратов центрального действия (других противосудорожных средств, анестетиков, снотворных препаратов, психотропных препаратов и некоторых анальгетиков, а также миорелаксантов) может привести к взаимному потенцированию лекарственных эффектов. Это особенно актуально в присутствии алкоголя. При комбинированной терапии доза каждого препарата должна быть скорректирована для достижения оптимального эффекта.

Суицидальные мысли/поведение и депрессия. Суицидальные мысли и поведение были зарегистрированы у пациентов, получавших противоэпилептические средства. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показал небольшое повышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Должен проводиться контроль пациентов на наличие суицидальных мыслей и поведения. Пациенты с депрессией и/или попытками суицида в анамнезе должны находиться под пристальным наблюдением.

Парадоксальные реакции. В некоторых случаях могут возникать парадоксальные эффекты: агрессивность, возбудимость, нервозность, враждебность, беспокойство, нарушения сна, кошмары, реалистичные сновидения, раздражительность, возбуждение, психотические расстройства и активация новых типов судорог. При их возникновении пользу от продолжения терапии следует оценивать в сравнении с нежелательным эффектом.

Зависимость и синдром «отмены». Применение бензодиазепинов может привести к развитию физической и психической лекарственной зависимости; риск возрастает с увеличением дозы и продолжительности лечения, выше у пациентов с алкогольной и/или наркотической зависимостью в анамнезе. Внезапное прекращение лечения сопровождается возникновением синдрома «отмены» (тремор, потливость, возбуждение, нарушения сна, беспокойство, головные боли, мышечная боль, тревожность, спутанность сознания, раздражительность, эпилептические припадки; в тяжёлых случаях — дереализация, деперсонализация, гиперакузия, галлюцинации). Следует избегать резкой отмены; лечение прекращать путём постепенного уменьшения суточной дозы.

Завершение лечения. Терапия клоназепамом, даже кратковременная, не должна резко прерываться из-за риска развития эпилептического статуса; отмена проводится путём постепенного уменьшения дозы.

Угнетение дыхания. Воздействие на дыхательную систему может усугубляться предшествующей обструкцией дыхательных путей, повреждением головного мозга или совместным применением с препаратами, угнетающими дыхание.

Продолжительность лечения. Длительная или высокодозная терапия может приводить к обратимым расстройствам (дизартрия, атаксия, нистагм, диплопия), а также повышает риск антероградной амнезии.

Риск падений. У пациентов, получающих бензодиазепины, отмечается повышенный риск падений и переломов, особенно при одновременном приёме седативных средств (в том числе алкоголя) и у пожилых людей.

Дети. У детей клоназепам может привести к увеличению продукции слюны и секреции бронхов; особое внимание должно уделяться поддержанию проходимости дыхательных путей.

Пациенты с эпилепсией не должны управлять автотранспортом. Даже при адекватном контроле эпилепсии клоназепамом любое увеличение дозировки или изменение времени приёма дозы может изменить реакции пациентов. Клоназепам может замедлять реакцию так, что нарушается способность к вождению транспортного средства или управлению механизмами. Этот эффект усиливается при употреблении алкоголя. Поэтому вождение, управление механизмами и другие опасные виды деятельности следует избегать.