Кломипрамин (Clomipramine)

Центральная нервная система. Кломипрамин является трициклическим антидепрессантом из группы дибензазепинов. Основной механизм антидепрессивного действия — неселективное ингибирование обратного нейронального захвата нейромедиаторов в пресинаптических нервных окончаниях, преимущественно серотонина и в меньшей степени норадреналина. Ингибирование обратного захвата серотонина значительно сильнее, чем норадреналина. Кломипрамин снижает тревогу, устраняет обсессивно-компульсивную симптоматику, купирует катаплексические приступы при нарколепсии. Оказывает анальгетическое действие при хронических болевых синдромах, предположительно посредством серотонинергического механизма. Вегетативная нервная система. Кломипрамин оказывает выраженное блокирующее действие на мускариновые холинергические рецепторы (м-холиноблокирующее действие), что проявляется сухостью во рту, запорами, нарушением мочеиспускания, нарушением аккомодации, повышением внутриглазного давления. Антихолинергический потенциал кломипрамина высок и является причиной большинства периферических побочных эффектов. Сердечно-сосудистая система. Кломипрамин блокирует α₁-адренергические рецепторы, что вызывает вазодилатацию, ортостатическую гипотензию и рефлекторную тахикардию. Препарат нарушает внутрисердечную проводимость и при превышении терапевтических доз удлиняет интервал QT, что создаёт риск желудочковых аритмий типа «torsade de pointes», особенно при гипокалиемии. Гистаминергическая система. Кломипрамин блокирует гистаминовые H₁-рецепторы, что обусловливает выраженный седативный эффект, сонливость и увеличение массы тела. Нейроэндокринная система. При длительном применении кломипрамин повышает концентрацию пролактина в плазме крови вследствие блокады дофаминергической передачи. Возможны галакторея и увеличение молочных желёз. Анальгетическое действие. Кломипрамин обладает анальгетическим эффектом при хроническом болевом синдроме, что связано с потенцированием серотонинергической и норадренергической нейропередачи в нисходящих антиноцицептивных путях [1]. Примечание: систематизация по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в инструкциях.

Всасывание. Кломипрамин полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Системная биодоступность неизменённого кломипрамина составляет около 50% вследствие эффекта «первого прохождения» через печень с образованием активного метаболита N-десметилкломипрамина. После приёма таблеток 25 мг Cmax составляет 63,37 ± 12,71 нг/мл, Tmax — 4,83 ± 0,39 ч [3][4]. После приёма таблеток пролонгированного действия 75 мг Cmax составила 32,55 ± 8,10 нг/мл, Tmax — 9,00 ± 1,81 ч [2]. При ежедневном приёме кломипрамина в дозе 75 мг/сут равновесная концентрация в плазме устанавливается в диапазоне от 20 до 175 нг/мл. Значения равновесной концентрации активного метаболита N-десметилкломипрамина на 40–85% выше, чем концентрация кломипрамина. Приём пищи не оказывает существенного влияния на фармакокинетику кломипрамина, возможно незначительное замедление всасывания.

Распределение. Связывание с белками плазмы составляет 97,6%. Кломипрамин распределяется экстенсивно; кажущийся объём распределения — около 12–17 л/кг массы тела. Концентрации кломипрамина в спинномозговой жидкости составляют около 2% от концентраций в плазме. Кломипрамин проникает в грудное молоко в концентрациях, близких к плазменным, а также проникает через гематоплацентарный барьер.

Биотрансформация. Кломипрамин метаболизируется преимущественно путём деметилирования с образованием активного метаболита N-десметилкломипрамина. В этой реакции участвуют изоферменты цитохрома Р450: CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Кломипрамин и N-десметилкломипрамин гидроксилируются до 8-гидроксикломипрамина или 8-гидрокси-N-десметилкломипрамина (реакция катализируется CYP2D6). Кломипрамин также гидроксилируется в положении 2; N-десметилкломипрамин может далее деметилироваться до дидесметилкломипрамина. Гидроксиметаболиты экскретируются преимущественно в виде глюкуронидов.

Элиминация. T½ кломипрамина из плазмы составляет в среднем 21 ч (от 12 до 36 ч), T½ десметилкломипрамина — в среднем 36 ч. После однократного приёма около 2/3 дозы выводится в виде водорастворимых конъюгатов почками и около 1/3 — через кишечник. В неизменённом виде почками выводится около 2% кломипрамина и около 0,5% десметилкломипрамина.

Особые группы пациентов. У пациентов пожилого возраста вследствие снижения интенсивности метаболизма концентрации кломипрамина в плазме выше, чем у молодых пациентов; терапевтическая равновесная концентрация достигается при более низких дозах. При почечной и печёночной недостаточности возможна кумуляция активного вещества и его метаболитов; препарат применяют с осторожностью.

• Депрессивные состояния различной этиологии и симптоматики (F32, F33) (Все формы [1][2][3][4])
• Обсессивно-компульсивное расстройство (у взрослых) (F42) (Все формы [1][2][3][4])
• Обсессивно-компульсивное расстройство (у детей с 5 лет) (F42) (Таблетки [2][3][4])
• Фобии, в том числе агорафобия и социальные фобии (F40, F40.0, F40.1) (Все формы [1][2][3][4])
• Катаплексия, сопутствующая нарколепсии (G47.4) (Все формы [1][2][3][4])
• Ночной энурез у детей с 9 лет (при органических причинах) (F98.0) (Таблетки [3][4])
• Хронический болевой синдром (G89) (Раствор для инъекций [1])

• Повышенная чувствительность к кломипрамину или перекрёстная гиперчувствительность к трициклическим антидепрессантам из группы дибензазепина.
• Одновременное применение с антиаритмическими средствами — мощными ингибиторами CYP2D6 (хинидин, пропафенон).
• Одновременное применение с ингибиторами МАО (неселективными необратимого и обратимого действия) и период менее 14 дней до и после их применения; одновременное применение с ингибиторами МАО-А обратимого действия (моклобемид), с неселективными ингибиторами МАО обратимого действия (линезолид).
• Недавно перенесённый инфаркт миокарда.
• Врождённый синдром удлинения интервала QT.
• Острая интоксикация препаратами, угнетающими ЦНС (снотворные, анальгетики центрального действия, психотропные средства), или этанолом.
• Острая задержка мочи.
• Гиперплазия предстательной железы с задержкой мочи.
• Острый делирий.
• Закрытоугольная глаукома без лечения.
• Стеноз привратника желудка.
• Паралитическая непроходимость кишечника.
• Беременность и период грудного вскармливания (не рекомендуется применять).
• Детский возраст до 5 лет (для всех показаний) [2][3][4]; до 18 лет [1].
• Пациенты старше 65 лет.

Примечание: [1] указывает противопоказание «детский возраст до 18 лет» и «пожилые старше 65 лет» как абсолютные, что отличается от [2][3][4], где детям с 5 лет допустимо применение по показанию «ОКС».

• Заболевания сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, нарушения ритма и проводимости (в том числе атриовентрикулярная блокада I–III степени); регулярный контроль ЭКГ.
• Гипокалиемия или гипомагниемия (фактор риска удлинения QTc и «torsade de pointes»); гипокалиемию необходимо устранить до начала терапии.
• Эпилепсия и другие предрасполагающие к судорогам состояния (черепно-мозговые травмы, одновременное применение нейролептиков, отмена алкоголя или противосудорожных препаратов).
• Сахарный диабет (нарушение регуляции гликемии).
• Нарушение функции печени или почек.
• Гипертиреоз или одновременное применение препаратов щитовидной железы (риск нарушений сердечного ритма).
• Повышенное внутриглазное давление.
• Опухоли надпочечников (феохромоцитома, нейробластома).
• Ортостатическая гипотензия; лабильность сердечно-сосудистой системы; контроль АД перед началом лечения.
• Пожилой возраст (усиленный терапевтический ответ; риск антихолинергических, неврологических, психиатрических и кардиоваскулярных эффектов).
• Суицидальные мысли или действия в анамнезе; тщательное наблюдение на начальном этапе терапии.
• Маниакально-депрессивный психоз (возможна инверсия фаз).
• Риск когнитивных нарушений и делирия вследствие антихолинергической нагрузки.

Беременность. Безопасность применения кломипрамина во время беременности не установлена. Результаты исследований на животных выявили репродуктивную токсичность. Применение препарата при беременности не рекомендуется: препарат проникает через гематоплацентарный барьер. При применении в поздние сроки беременности возможно развитие у новорождённых тахикардии, судорог, мышечных подёргиваний, а также развитие синдрома «отмены». Если применение кломипрамина признано необходимым, терапию рекомендуется прекратить как минимум за 7 недель до предполагаемой даты родов при возможности.

Лактация. Кломипрамин проникает в грудное молоко в концентрациях, близких к плазменным. Применение в период грудного вскармливания не рекомендуется. При необходимости применения препарата кормление грудью следует прекратить.

Фертильность. — См. раздел 16.

В анализируемых инструкциях специальный раздел о влиянии кломипрамина на фертильность отсутствует.

На основании фармакологических свойств препарата (антихолинергическое действие, повышение уровня пролактина, нарушение эякуляции) можно предположить возможное влияние на фертильность у мужчин (анэякуляция, задержка эякуляции — частота неизвестна). У женщин галакторея и нарушения менструального цикла, связанные с гиперпролактинемией, теоретически могут влиять на фертильность. Специальных клинических данных по влиянию на фертильность в источниках не приводится.

Примечание: информация о влиянии на фертильность сформулирована на основании всех разделов инструкций.

Раствор для внутривенного и внутримышечного введения [1]:

Режим дозирования устанавливают индивидуально. Цель — достижение оптимального эффекта при минимальной дозе.

Перед началом терапии следует устранить гипокалиемию.

Внутримышечные инъекции. Начальная доза — 25–50 мг в/м, затем ежедневно повышают на 25 мг до достижения суточной дозы 100–150 мг.

Внутривенные инфузии. Начинают с 50–75 мг в/в капельно 1 раз в сутки. Продолжительность инфузии — 1,5–3 часа. В ходе инфузии обязателен контроль АД (риск ортостатической гипотензии).

При достижении улучшения в/в введение продолжают 3–5 дней, затем переходят на пероральный приём (как правило, 2 таблетки по 25 мг соответствуют 1 ампуле 25 мг). Возможен постепенный переход через внутримышечные инъекции.

Особые группы пациентов: применение у пациентов старше 65 лет и у детей до 18 лет противопоказано.

Таблетки пролонгированного действия 75 мг и таблетки 25 мг (пероральное применение) [2][3][4]:

Таблетки принимают внутрь, проглатывают целиком, независимо от приёма пищи. Таблетки пролонгированного действия 75 мг применяют только при суточных дозах, кратных 75 мг. Таблетки 25 мг и таблетки пролонгированного действия 75 мг взаимозаменимы в эквивалентных дозах.

Депрессия, ОКС, фобии (взрослые):

• Начальная доза: 50–75 мг/сут (1 таб. 25 мг 2–3 раза в день или 1 таб. 75 мг 1 раз в день, предпочтительно вечером).
• Повышение: на 25 мг/сут каждые несколько дней до 100–150 мг в течение первой недели.
• В тяжёлых случаях — до 250 мг/сут.
• Поддерживающая доза: 50–100 мг/сут.

Катаплексия при нарколепсии:

• 25–75 мг/сут.

ОКС у детей с 5 лет [2][3][4]:

• Начальная доза: 25 мг/сут с постепенным повышением в течение 2 недель до максимальной суточной дозы из расчёта 3 мг/кг или 100 мг (что меньше); в последующие недели — до максимума 3 мг/кг или 200 мг.

Ночной энурез у детей с 9 лет [3][4]:

• Дети 9–12 лет: 25–50 мг/сут; старше 12 лет: 25–75 мг/сут. Суточную дозу принимают однократно после ужина. При непроизвольном мочеиспускании в ранние ночные часы часть дозы принимают в 16:00. После достижения эффекта лечение продолжают 1–3 месяца с постепенным снижением дозы.

Особые группы пациентов (таблетки):

• Пожилые пациенты: повышенная чувствительность; начальные дозы ниже обычных; применение старше 65 лет противопоказано.
• Нарушение функции печени или почек: с осторожностью, мониторинг состояния.

Прекращение лечения: отмену проводят постепенно во избежание синдрома «отмены».

Нежелательная лекарственная реакция — Частота

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, эозинофилия — Очень редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактические и анафилактоидные реакции, включая снижение АД — Очень редко

Эндокринные нарушения

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона — Очень редко

Нарушения метаболизма и питания

Повышение аппетита — Очень часто

Снижение аппетита — Часто

Психические нарушения

Беспокойство — Очень часто

Спутанность сознания, дезориентация, галлюцинации (особенно у пожилых и при болезни Паркинсона), тревога, ажитация, нарушения сна, маниакальное расстройство, гипоманиакальные состояния, агрессивность, деперсонализация, ухудшение депрессии, бессонница, кошмарные сновидения, делирий — Часто

Активация психотических симптомов — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение, тремор, головная боль, миоклонус, патологическая сонливость — Очень часто

Нарушения речи, парестезии, повышение тонуса мышц, дисгевзия, нарушения памяти, нарушение концентрации внимания — Часто

Судороги, атаксия — Нечасто

Злокачественный нейролептический синдром — Очень редко

Серотониновый синдром, экстрапирамидные симптомы (акатизия, поздняя дискинезия) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение аккомодации, нечёткость зрения — Очень часто

Мидриаз — Часто

Глаукома — Очень редко

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Шум в ушах — Часто

Нарушения со стороны сердца

Синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия, клинически незначимые изменения ЭКГ (интервала ST или зубца T) у пациентов без патологии сердца — Часто

Аритмия, повышение АД — Нечасто

Нарушения внутрисердечной проводимости (расширение QRS, удлинение QT, изменения PQ, блокада ножек пучка Гиса, желудочковая тахикардия типа «пируэт» — особенно при гипокалиемии) — Очень редко

Нарушения со стороны сосудов

«Приливы» — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Зевота — Часто

Аллергический альвеолит (пневмонит) с эозинофилией или без неё — Очень редко

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, сухость во рту, запор — Очень часто

Рвота, абдоминальные нарушения, диарея — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печёночных» трансаминаз — Часто

Гепатит с желтухой или без неё — Очень редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Повышенное потоотделение — Очень часто

Аллергический дерматит (сыпь, крапивница), реакции фотосенсибилизации, зуд — Часто

Пурпура — Очень редко

Алопеция — Очень редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечная слабость — Часто

Рабдомиолиз (осложнение ЗНС) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушения мочеиспускания — Очень часто

Задержка мочи — Очень редко

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Нарушения либидо, эректильная дисфункция — Очень часто

Галакторея, увеличение молочных (грудных) желёз — Часто

Анэякуляция, задержка эякуляции — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Усталость — Очень часто

Отёки (местные или общие), повышение температуры тела — Очень редко

Выпадение волос, гиперпирексия — Очень редко

Тромбофлебит, лимфангит, чувство жжения, аллергические кожные реакции в месте введения — Очень редко

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение массы тела — Очень часто

Повышение концентрации пролактина в плазме крови — Частота неизвестна

Патологические изменения на электроэнцефалограмме — Очень редко

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Повышенный риск переломов (у пациентов ≥50 лет, получающих СИОЗС или ТЦА) — Частота неизвестна

Классификация частоты: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10 000, <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Симптомы. Симптомы обычно появляются в течение 4 часов после приёма препарата и достигают максимума через 24 часа. Из-за м-холиноблокирующего действия (замедление опорожнения желудка) и гепатоэнтеральной рециркуляции период риска составляет 4–6 дней.

Со стороны нервной системы: сонливость, ступор, кома, атаксия, беспокойство, ажитация, оживление рефлексов, ригидность мышц, хореоатетоидные движения, судороги. Возможны проявления серотонинового синдрома (повышение температуры тела, миоклонус, делирий, кома).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, тахикардия, удлинение интервала QTc, аритмии (в том числе «torsade de pointes»), нарушения внутрисердечной проводимости, шок, сердечная недостаточность; в очень редких случаях — остановка сердца.

Прочие симптомы: угнетение дыхания, цианоз, рвота, лихорадка, мидриаз, потливость, олигурия или анурия.

Особое осложнение (таблетки пролонгированного действия). При передозировке таблетками пролонгированного действия зафиксированы редкие случаи образования фармакобезоаров различной степени тяжести, в том числе с летальным исходом. Фармакобезоары могут быть рентгеноконтрастными, однако отрицательный результат рентгенологического исследования не исключает их наличия. Их формирование может привести к длительному высвобождению и всасыванию кломипрамина и появлению симптомов передозировки через продолжительное время после приёма [2][3].

Лечение. Специфического антидота не существует. Лечение симптоматическое и поддерживающее. При подозрении на передозировку, особенно у детей, пациента следует госпитализировать и наблюдать не менее 72 часов.

Если пациент в сознании — как можно раньше промывание желудка или вызвать рвоту. Применение активированного угля предпочтительнее промывания желудка (из-за риска судорог); активированный уголь и промывание желудка эффективны в течение 1 часа после приёма. При нарушении сознания перед промыванием желудка провести интубацию трахеи; рвоту не вызывать. Указанные меры рекомендуется проводить даже если прошло более 12 часов после передозировки. Форсированный диурез, гемодиализ, гемоперфузия и перитонеальный диализ неэффективны в связи с высоким связыванием препарата с белками плазмы.

Ингибиторы МАО

Одновременное применение с ингибиторами МАО (линезолид, фуразолидон, необратимые ИМАО, моклобемид) — риск гипертонического криза, гипертермии, серотонинового синдрома (миоклонус, ажитация, судороги, делирий, кома). Интервал после отмены ИМАО необратимого действия — не менее 14 дней; после отмены обратимых ИМАО-А (моклобемид) — не менее 24 ч до кломипрамина, не менее 14 дней — после кломипрамина. Комбинация противопоказана.

Антиаритмические препараты — ингибиторы CYP2D6 (хинидин, пропафенон)

Мощные ингибиторы CYP2D6; повышение концентрации кломипрамина; риск нарушений ритма; одновременное применение противопоказано.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина — СИОЗС

СИОЗС (флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин): ингибирование CYP2D6 (флуоксетин, пароксетин, сертралин) → повышение концентрации кломипрамина до 3-кратного; флувоксамин дополнительно ингибирует CYP1A2, CYP2C19 → 4-кратное повышение равновесной концентрации кломипрамина. Риск серотонинового синдрома. При необходимости применения флуоксетина — перерыв 2–3 недели.

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина — СИОЗСН

При совместном применении с СИОЗСН — риск серотонинового синдрома и повышения концентрации кломипрамина. Комбинация не рекомендована.

Диуретические препараты

Гипокалиемия → усиление риска удлинения QTc и «torsade de pointes»; коррекция электролитного баланса до начала терапии.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Одновременное применение кломипрамина с другими препаратами, удлиняющими интервал QT (некоторые нейролептики, антиаритмические средства и др.), усиливает риск аритмий типа «torsade de pointes». Рекомендуется избегать совместного применения, при необходимости — мониторинг ЭКГ.

Нейролептики, производные фенотиазина, тиоридазин

Повышение концентраций ТЦА в плазме; снижение судорожного порога; комбинация с тиоридазином — риск тяжёлых нарушений ритма.

Тербинафин пероральный

Мощный ингибитор CYP2D6; повышение экспозиции кломипрамина; требуется коррекция дозы.

Циметидин

Ингибитор CYP2D6 и CYP3A4; повышение концентрации ТЦА в плазме; требуется снижение дозы кломипрамина.

Рифампицин и противосудорожные препараты — барбитураты, карбамазепин, фенитоин

Рифампицин, барбитураты (фенобарбитал), карбамазепин, фенитоин (индукторы CYP3A/CYP2C) ускоряют метаболизм; снижение концентрации кломипрамина и эффективности.

Вальпроевая кислота

Ингибирование CYP2C и/или уридилдифосфатглюкуронилтрансферазы; повышение концентраций кломипрамина и десметилкломипрамина.

Метилфенидат

Повышение концентрации ТЦА в плазме (подавление метаболизма); возможно, потребуется снижение дозы кломипрамина.

М-холиноблокирующие препараты

Потенцирование антихолинергических эффектов (сухость во рту, запор, нарушение мочеиспускания).

Симпатомиметики (адреналин, норадреналин, изопреналин, эфедрин, фенилэфрин)

Усиление кардиоваскулярных эффектов; риск артериальной гипертензии и аритмий.

Антигипертензивные препараты (гуанетидин, бетанидин, резерпин, метилдопа, клонидин)

Возможное снижение антигипертензивного эффекта.

Препараты, угнетающие ЦНС (снотворные, анальгетики, анестетики, антигистаминные)

Усиление угнетения ЦНС (включая совместное применение с алкоголем).

Колестирамин, колестипол

Снижение концентрации кломипрамина в сыворотке; кломипрамин применять за ≥2 ч до или через 4–6 ч после смол.

Тиреомиметики (гормоны щитовидной железы)

Возможное усиление кардиотоксического и антидепрессивного эффекта кломипрамина [4].

Зверобой продырявленный

Снижение плазменной концентрации кломипрамина вследствие индукции изоферментов цитохрома Р450.

Синдром «отмены». После внезапной отмены или быстрого снижения дозы кломипрамина часто возникают симптомы отмены: тошнота, рвота, боли в животе, диарея, бессонница, головная боль, раздражительность/нервозность, тревожность. Снижение дозы должно производиться постепенно; необходим контроль состояния пациента после прекращения терапии.

Суицидальность. Возможно усиление суицидальных мыслей на начальном этапе антидепрессивной терапии; требуется тщательное наблюдение за пациентами, особенно в начале лечения и при изменении дозы.

Удлинение интервала QT. При применении в дозах, превышающих терапевтические, существует риск удлинения QTc и желудочковой тахикардии типа «пируэт». Необходимо избегать одновременного применения с препаратами, вызывающими кумуляцию кломипрамина или удлинение интервала QT. Гипокалиемия должна быть устранена до начала терапии.

Серотониновый синдром. Одновременное применение с СИОЗС, СИОЗСН, ТЦА или препаратами лития может привести к серотониновому синдрому. Применение с ИМАО противопоказано.

Эпилепсия. Трициклические антидепрессанты снижают порог судорожной готовности. Применять с особой осторожностью при эпилепсии и предрасполагающих к судорогам состояниях.

Переключение фаз. При маниакально-депрессивном психозе возможна инверсия в маниакальную фазу.

Дети и подростки. Данных о долгосрочном влиянии кломипрамина на рост, развитие и когнитивные функции не имеется. По показанию «ОКС» применяют с 5 лет [2][3][4]; по показанию «Ночной энурез» — с 9 лет [3][4].

Пожилые пациенты. Метаболизм замедлен; концентрация в плазме выше. Применение у пациентов старше 65 лет противопоказано.

Нарушение функции почек и печени. Применять с осторожностью; возможна кумуляция.

Сахарный диабет. Кломипрамин может нарушать регуляцию гликемии; необходим мониторинг.

Кломипрамин может оказывать выраженное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами вследствие седативного, антихолинергического (нарушение аккомодации, нечёткость зрения) и кардиоваскулярного (ортостатическая гипотензия, головокружение) действия. Особенно выраженное влияние наблюдается на начальном этапе терапии и при повышении дозы. В период лечения пациентам следует воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций.