Кларитромицин (Clarithromycin)

Микробиологическая активность и механизм действия. Кларитромицин является полусинтетическим антибиотиком группы макролидов и оказывает антибактериальное действие, взаимодействуя с 50S рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и подавляя синтез белка бактерий, чувствительных к нему. Кларитромицин продемонстрировал высокую активность in vitro в отношении как стандартных лабораторных штаммов бактерий, так и выделенных у пациентов в ходе клинической практики. Проявляет высокую активность в отношении многих аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина для большинства возбудителей меньше, чем МПК эритромицина в среднем на одно log₂ разведение.

Органы и системы инфекционного характера. Кларитромицин in vitro высокоактивен в отношении Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae. Оказывает бактерицидное действие в отношении Helicobacter pylori; данная активность выше при нейтральном pH, чем при кислом. Данные in vitro и in vivo указывают на то, что кларитромицин действует на клинически значимые виды микобактерий. Enterobacteriaceae и Pseudomonas spp., а также другие не ферментирующие лактозу грамотрицательные бактерии не чувствительны к кларитромицину.

Активность кларитромицина доказана in vitro и в клинической практике в отношении следующих микроорганизмов:

• Аэробные грамположительные: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.
• Аэробные грамотрицательные: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.
• Другие: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).
• Микобактерии: Mycobacterium leprae, M. kansasii, M. chelonae, M. fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC) — M. avium и M. intracellulare.

Кларитромицин оказывает действие in vitro (но клиническая значимость не подтверждена) в отношении: Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C, F, G), Viridans group streptococci, Bordetella pertussis, Pasteurella multocida, Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes, Bacteroides melaninogenicus, Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Campylobacter jejuni.

Продукция бета-лактамазы не оказывает влияния на активность кларитромицина. Большинство штаммов стафилококков, резистентных к метициллину и оксациллину, обладают устойчивостью и к кларитромицину.

Сердечно-сосудистая система. При применении кларитромицина и других макролидов наблюдается удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, что создаёт риск развития сердечной аритмии и желудочковой тахикардии типа «пируэт». В некоторых наблюдательных исследованиях установлен кратковременный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин.

Метаболизм через систему цитохромов. Кларитромицин является известным ингибитором изофермента CYP3A4, а также субстратом CYP3A4. Основной метаболит кларитромицина — микробиологически активный 14-ОН-кларитромицин — обладает микробиологической активностью, сопоставимой с исходным веществом или в 1–2 раза слабее в отношении большинства микроорганизмов. Исключение составляет H. influenzae, в отношении которой эффективность метаболита в два раза выше. Кларитромицин также ингибирует белок-переносчик Р-гликопротеин (P-gp).

Примечание: систематизация по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в инструкциях.

Всасывание. Кларитромицин быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Абсолютная биодоступность таблеток 250 мг составляет примерно 50 %. Пища несколько задерживает начало всасывания и образование активного метаболита 14-ОН-кларитромицина, однако не влияет на биодоступность препарата [2][3][4][7]. Кларитромицин может применяться независимо от приёма пищи [5]. Суспензия кларитромицина при однократном приёме у взрослых демонстрировала биодоступность, эквивалентную таблеткам или несколько выше [2][3].

Распределение. В исследованиях in vitro связывание кларитромицина с белками плазмы крови составляло в среднем около 70 % при клинически значимых концентрациях (0,45–4,5 мкг/мл). Кларитромицин и его метаболит 14-ОН-кларитромицин быстро проникают в ткани и жидкости организма. Тканевые концентрации обычно в несколько раз выше сывороточных. Примеры тканевых концентраций при дозе 250 мг каждые 12 часов: миндалины — 1,6 мкг/г (сывороточные — 0,8 мкг/мл), лёгкие — 8,8 мкг/г (сывороточные — 1,7 мкг/мл). Концентрация в цереброспинальной жидкости при пероральном приёме незначительна (1–2 % от сывороточной при нормальной проницаемости гематоэнцефалического барьера) [5].

Биотрансформация. Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14-ОН-кларитромицин. Метаболизм осуществляется с участием CYP3A4. При высоких дозах наблюдается нелинейный метаболизм: образование 14-гидроксилированных и N-деметилированных продуктов снижается по мере насыщения метаболических путей.

Элиминация. При приёме таблеток 250 мг каждые 12 часов Т₁/₂ кларитромицина составляет 3–4 часа; при дозе 500 мг каждые 12 часов — 5–7 часов. Т₁/₂ 14-ОН-кларитромицина составляет 5–6 часов (250 мг) и около 7 часов (500 мг). Равновесные концентрации достигаются в течение 2–3 дней. При приёме 250 мг каждые 12 часов около 20 % дозы выводится почками в неизменённом виде, при 500 мг — около 30 %. Почечный клиренс существенно не зависит от дозы. Кишечником выводится около 40 % (при дозе 250 мг) [2][3].

При внутривенном введении: Т₁/₂ кларитромицина в равновесном состоянии составляет 3,8–4,5 ч при введении доз 500–1000 мг за 60 мин; AUC 22,29–53,26 ч·мкг/мл соответственно [1].

Особые группы пациентов.

Нарушение функции почек. При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин концентрации кларитромицина и его метаболита в плазме, Т₁/₂, Cmax, Cmin и AUC повышаются. Отклонения коррелируют со степенью почечной недостаточности.

Нарушение функции печени. Равновесные концентрации кларитромицина у пациентов с нарушением функции печени не отличаются от таковых у здоровых; концентрации 14-ОН-кларитромицина снижены. Коррекция дозы кларитромицина при средней и тяжёлой степени нарушения функции печени (при сохранённой функции почек) не требуется [5].

Пожилые пациенты. Концентрации кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина выше, а выведение медленнее. После коррекции с учётом почечного клиренса креатинина различия устраняются. Основной влияющий фактор — функция почек [2][3].

ВИЧ-инфицированные пациенты. При применении обычных доз равновесные концентрации сопоставимы с таковыми у здоровых. При высоких дозах для лечения микобактериальных инфекций концентрации значительно превышают обычные с удлинением Т₁/₂, что соответствует нелинейности фармакокинетики.

Дети. У детей демонстрируется высокая биодоступность при профиле фармакокинетики, сходном со взрослыми, принимавшими ту же лекарственную форму. Равновесные параметры при приёме суспензии (9-я доза): Cmax — 4,60 мкг/мл, AUC — 15,7 мкг·ч/мл, Tmax — 2,8 ч; 14-ОН-кларитромицин: 1,64 мкг/мл, 6,69 мкг·ч/мл, 2,7 ч [2][3].

Примечание: источник [1] (Клацид IV) предназначен только для взрослых; суспензии [2][3] — только для детей; источники [4][5][6][7] — для взрослых и детей ≥ 12 лет, [6] — ограничения по тонзиллиту и острому среднему отиту у детей до 18 лет.

• Гиперчувствительность к кларитромицину, макролидам.
• Одновременное применение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом, терфенадином (риск удлинения интервала QT и тяжёлых аритмий).
• Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин) — риск острого отравления с сосудистым спазмом и ишемией.
• Одновременное применение с мидазоламом для перорального применения (7-кратное увеличение AUC).
• Одновременное применение с ловастатином или симвастатином (значительный метаболизм через CYP3A4, риск миопатии и рабдомиолиза).
• Одновременное применение с колхицином (ингибирование CYP3A4 и P-gp; зарегистрированы случаи летального отравления).
• Одновременное применение с ломитапидом (риск существенного повышения активности трансаминаз).
• Одновременное применение с тикагрелором, ивабрадином или ранолазином.
• Удлинение интервала QT в анамнезе (врождённое или приобретённое) или желудочковая аритмия, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт».
• Электролитные нарушения: гипокалиемия или гипомагниемия (риск удлинения QT).
• Тяжёлая печёночная недостаточность, протекающая одновременно с почечной недостаточностью.
• Холестатическая желтуха/гепатит в анамнезе, развившиеся при применении кларитромицина.
• Порфирия [2][3] (указано в суспензиях; в других источниках явно не упомянуто).
• Таблетки с пролонгированным высвобождением противопоказаны у детей от 0 до 12 лет; по показаниям «тонзиллит» и «острый средний отит» — у детей от 0 до 18 лет [6].
• Для капсул: применение у детей младше 12 лет не изучалось [5].

Примечание: в источнике [1] (в/в форма) дополнительно указано противопоказание к болюсному и внутримышечному введению.

• Почечная недостаточность средней и тяжёлой степени (требует коррекции дозы при КК < 30 мл/мин).
• Печёночная недостаточность средней и тяжёлой степени (необходим регулярный контроль ферментов сыворотки крови при хронических заболеваниях печени).
• ИБС, тяжёлая сердечная недостаточность, нарушения проводимости или клинически значимая брадикардия.
• Одновременный приём препаратов, удлиняющих интервал QT.
• Одновременный приём препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 (карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, омепразол, хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, винбластин и другие).
• Одновременный приём препаратов, индуцирующих CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный).
• Одновременный приём непрямых антикоагулянтов (варфарин и другие) — необходим контроль МНО и протромбинового времени.
• Одновременный приём пероральных антикоагулянтов прямого действия (дабигатран, ривароксабан, апиксабан, эдоксабан) — особенно при высоком риске кровотечений.
• Одновременный приём статинов (кроме ловастатина и симвастатина) — рекомендуется минимальная доза статина; предпочтительны статины, не метаболизирующиеся через CYP3A4.
• Одновременный приём бензодиазепинов (алпразолам, триазолам, в/в мидазолам).
• Одновременный приём блокаторов «медленных» кальциевых каналов, метаболизирующихся через CYP3A4 (верапамил, амлодипин, дилтиазем) — риск артериальной гипотензии, брадиаритмии.
• Одновременный приём гидроксихлорохина или хлорохина — повышенный риск сердечно-сосудистых событий.
• Одновременный приём антиаритмических препаратов IA класса (хинидин, прокаинамид) и III класса (дофетилид, амиодарон, соталол) [2][3].
• Беременность (особенно I триместр).
• Длительный приём антибиотиков — риск образования колоний нечувствительных бактерий и грибов; при суперинфекции необходима соответствующая терапия.

Примечание: суспензии (источники [2][3]) дополнительно содержат раздел «С осторожностью» с детализированным перечнем; остальные источники этот раздел выделяют в подпунктах особых указаний.

Беременность. Безопасность применения кларитромицина при беременности не установлена. Основываясь на различных результатах, полученных в исследованиях на животных, а также на опыте применения у людей, нельзя исключить возможность неблагоприятного воздействия на эмбриофетальное развитие. Некоторые наблюдательные исследования, оценивающие воздействие кларитромицина в I и II триместрах беременности, выявили повышенный риск самопроизвольного аборта по сравнению с отсутствием антибиотикотерапии или применением других антибиотиков в аналогичные сроки беременности. Имеющиеся эпидемиологические исследования риска серьёзных врождённых пороков развития при применении макролидов, включая кларитромицин, во время беременности демонстрируют противоречивые результаты. Применение кларитромицина при беременности (особенно в I триместре) возможно только в случае, когда отсутствует альтернативная терапия, а потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация. Было установлено, что ребёнок, находящийся на грудном вскармливании, может получить около 1,7 % от материнской дозы кларитромицина с поправкой на массу тела матери. Безопасность применения кларитромицина для детей на грудном вскармливании не установлена. При необходимости приёма в период грудного вскармливания кормление грудью необходимо прекратить.

Исследования, проведённые на крысах, показали отсутствие влияния на фертильность.

• Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Взрослые. Рекомендуемая доза — 1 г в сутки, разделённая на две равные дозы по 500 мг, каждая из которых вводится капельно в течение 60 минут и более. При микобактериальных инфекциях — 1,0 г/сутки (500 мг 2 раза). Внутривенная терапия у тяжёлых пациентов может быть ограничена 2–5 днями, после чего — переход на пероральный приём.

Нарушение функции почек: КК < 30 мл/мин — дозу снизить вдвое.

Дети: безопасность и эффективность у детей до 18 лет не установлены.

Способ приготовления: в флакон с 500 мг лиофилизата добавляют 10 мл стерильной воды для инъекций (использовать только стерильную воду). Восстановленный раствор (50 мг/мл) добавляют не менее чем к 250 мл одного из совместимых растворов (5 % глюкоза в растворе Рингера лактат, 5 % глюкоза, раствор Рингера лактат, 5 % глюкоза в 0,3 % хлориде натрия, 5 % глюкоза в 0,45 % хлориде натрия, 0,9 % хлорид натрия). Приготовленный раствор использовать немедленно или хранить не более 24 ч при 2–8 °С.

• Гранулы для приготовления суспензии для приёма внутрь (дети)

Немикобактериальные инфекции: 7,5 мг/кг 2 раза в день (максимум 500 мг 2 раза). Обычная длительность — 5–10 дней. Таблица дозирования по массе тела (приём 2 раза в день): 8–11 кг — 2,5 мл; 12–19 кг — 5 мл; 20–29 кг — 7,5 мл; 30–40 кг — 10 мл. У детей < 8 кг дозу подбирают по массе (7,5 мг/кг 2 раза).

Микобактериальные инфекции: 7,5–15 мг/кг 2 раза в день (максимум 500 мг 2 раза). Применять в комбинации с другими антимикотиками.

Нарушение функции почек (КК < 30 мл/мин/1,73 м²): дозу снизить вдвое (например, 125 мг/сут), курс не более 14 дней.

Способ приготовления: во флакон постепенно добавляют воду до метки (60 или 100 мл) и встряхивают. Готовую суспензию хранить не более 14 суток при 15–30 °С. Перед каждым приёмом взболтать.

• Таблетки, покрытые плёночной оболочкой (взрослые и дети ≥ 12 лет)

Обычная доза: 250 мг 2 раза в день. При тяжёлых инфекциях — 500 мг 2 раза в день. Длительность 5–14 дней (внебольничная пневмония, синусит — 6–14 дней).

Микобактериальные инфекции: 500 мг 2 раза в день; при MAC — в комбинации с другими препаратами до сохранения клинической эффективности.

Профилактика MAC: 500 мг 2 раза в день.

Эрадикация H. pylori: 500 мг 2 раза в день в комбинации с другими антимикробными препаратами и ингибиторами протонного насоса в течение 7–14 дней.

Одонтогенные инфекции: 250 мг 2 раза в день в течение 5 дней [4][5].

Нарушение функции почек (КК < 30 мл/мин): 250 мг 1 раз в день (или 250 мг 2 раза при тяжёлых инфекциях); курс не более 14 дней.

Применять независимо от приёма пищи.

• Капсулы (взрослые и дети 12–18 лет)

Взрослые и дети 12–18 лет: 250 мг 2 раза в день (стандарт), 500 мг 2 раза при тяжёлых инфекциях. Режимы для отдельных показаний аналогичны таблеткам (см. выше) [5].

Применять независимо от приёма пищи.

• Таблетки с пролонгированным высвобождением (взрослые и дети ≥ 12 лет)

Стандарт: 1 таблетка (500 мг) 1 раз в сутки во время еды. При тяжёлых инфекциях — 2 таблетки (1000 мг) 1 раз в сутки. Длительность 5–14 дней (пневмония, синусит — 6–14 дней).

Нарушение функции почек: КК < 30 мл/мин — 250 мг 1 раз (возможно применение таблеток обычного высвобождения 250 мг); КК 30–60 мл/мин — коррекция дозы не требуется. При тяжёлых инфекциях при КК < 30 мл/мин — 1 таблетка 500 мг с пролонгированным высвобождением.

Таблетки следует проглатывать целиком, не разжёвывая, во время еды.

При одновременном применении с ритонавиром (как фармакокинетическим «усилителем»): КК 30–60 мл/мин — снизить дозу кларитромицина на 50 %; КК < 30 мл/мин — снизить на 75 %; дозы более 1 г/сут с ритонавиром не применять.

При одновременном применении с атазанавиром: КК 30–60 мл/мин — снизить дозу кларитромицина на 50 %; КК < 30 мл/мин — снизить на 75 %; дозы более 1000 мг/сут с ингибиторами протеаз не применять.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Особые популяции. У пациентов со СПИД и другими иммунодефицитами, получающих кларитромицин в более высоких дозах для лечения микобактериальных инфекций, часто трудно отличить нежелательные эффекты препарата от симптомов ВИЧ-инфекции. Наиболее частые НЛР при суточной дозе 1000 мг: тошнота, рвота, извращение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, метеоризм, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение активности АСТ и АЛТ.

\ В некоторых сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин принимался совместно с другими лекарственными средствами, с приёмом которых, как известно, связано развитие рабдомиолиза (статины, фибраты, колхицин или аллопуринол).*

Симптомы. Прием большой дозы кларитромицина может вызывать симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным расстройством в анамнезе после приёма 8 г кларитромицина описаны изменения психического состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Нет сообщений о случаях передозировки при внутривенном введении кларитромицина [1].

Лечение. При пероральной передозировке следует удалить неабсорбированный препарат из желудочно-кишечного тракта (промывание желудка, приём активированного угля и др.) и провести симптоматическую терапию. При внутривенном введении — прекратить применение и начать симптоматическую терапию. Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают существенного влияния на концентрацию кларитромицина в сыворотке крови, что характерно и для других препаратов группы макролидов.

Противопоказанные комбинации

Цизаприд, пимозид, терфенадин, астемизол. Повышение концентрации этих препаратов в плазме → удлинение интервала QT → желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, тахикардия типа «пируэт» (кларитромицин ингибирует CYP3A4). Рекомендация: не применять совместно.

Алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин). Острое отравление эрготаминами: сосудистый спазм, ишемия конечностей и ЦНС. Рекомендация: не применять совместно.

Мидазолам для перорального применения. Увеличение AUC мидазолама в 7 раз (ингибирование CYP3A4). Рекомендация: не применять совместно.

Ловастатин, симвастатин. Повышение сывороточных концентраций → риск миопатии и рабдомиолиза (интенсивный метаболизм через CYP3A4). Рекомендация: не применять совместно; при необходимости применения статинов — использовать препараты, не зависящие от CYP3A4 (флувастатин).

Колхицин. Ингибирование CYP3A4 и P-gp → усиление действия колхицина → случаи летального отравления (особенно у пожилых с почечной недостаточностью). Рекомендация: не применять совместно.

Ломитапид. Риск существенного повышения активности трансаминаз. Рекомендация: не применять совместно.

Тикагрелор, ивабрадин, ранолазин. Метаболизируются преимущественно CYP3A4; значительное повышение их концентрации при ингибировании кларитромицином. Рекомендация: не применять совместно.

Влияние других ЛС на кларитромицин

Рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный (индукторы CYP3A). Ускорение метаболизма кларитромицина → снижение его концентрации и эффективности; одновременно повышение концентрации индуктора (ингибирование CYP3A кларитромицином). Рекомендация: мониторинг концентраций обоих препаратов; при необходимости — переход на альтернативную терапию.

Рифабутин. Повышение плазменной концентрации рифабутина + снижение концентрации кларитромицина → повышенный риск увеита. Рекомендация: мониторинг концентраций, наблюдение за симптомами увеита.

Этравирин. Снижение концентрации кларитромицина + повышение 14-ОН-кларитромицина → сниженная активность в отношении MAC. Рекомендация: для лечения MAC использовать альтернативное лечение вместо кларитромицина.

Флуконазол. Повышение Cmin кларитромицина на 33 % и AUC на 18 %; без влияния на 14-ОН-кларитромицин. Рекомендация: коррекция дозы не требуется.

Ритонавир. Значительное подавление метаболизма кларитромицина: Cmax +31 %, Cmin +182 %, AUC +77 %; практически полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина. Коррекция дозы при нормальной функции почек не требуется; при КК 30–60 мл/мин — доза кларитромицина -50 %, при КК < 30 мл/мин — -75 %. Рекомендация: дозы > 1 г/сут не применять.

Влияние кларитромицина на другие ЛС

Антиаритмические (хинидин, дизопирамид). Риск желудочковой тахикардии типа «пируэт»; при совместном приёме дизопирамида — риск гипогликемии. Рекомендация: необходим контроль ЭКГ (интервал QT) и сывороточных концентраций препаратов; контроль глюкозы при совместном применении с дизопирамидом.

Пероральные гипогликемические средства / инсулин (производные сульфонилмочевины, натеглинид, пиоглитазон, репаглинид, росиглитазон). Выраженная гипогликемия вследствие ингибирования CYP3A кларитромицином. Рекомендация: тщательный контроль уровня глюкозы крови.

Субстраты CYP3A4 (алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, омепразол, хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, триазолам, винбластин). Взаимное повышение концентраций → усиление или удлинение терапевтических и нежелательных эффектов. Рекомендация: контроль концентраций и коррекция доз по необходимости.

Кортикостероиды системные и ингаляционные (метаболизм через CYP3A). Увеличение системной экспозиции кортикостероидов. Рекомендация: мониторинг системных нежелательных эффектов.

Непрямые антикоагулянты (варфарин и другие). Риск кровотечения, выраженное увеличение МНО и протромбинового времени. Рекомендация: тщательный контроль МНО и протромбинового времени.

Пероральные антикоагулянты прямого действия (дабигатран, эдоксабан — субстраты P-gp; ривароксабан, апиксабан — субстраты CYP3A4 и P-gp). Повышение концентраций антикоагулянтов → риск кровотечений. Рекомендация: особая осторожность у пациентов с высоким риском кровотечений.

Омепразол (по 40 мг/сут + кларитромицин 500 мг 3 раза/сут). Повышение Cmax омепразола, AUC₀₋₂₄ и Т₁/₂ на 30 %, 89 %, 34 % соответственно. Среднее значение pH желудка: 5,7 при комбинации против 5,2 при монотерапии. Рекомендация: клинически значимая коррекция дозы не требуется.

Силденафил, тадалафил, варденафил (ингибиторы ФДЭ, метаболизируются CYP3A). Усиление ингибирующего воздействия на фосфодиэстеразу. Рекомендация: уменьшение дозы силденафила, тадалафила, варденафила.

Теофиллин, карбамазепин. Повышение концентраций в системном кровотоке. Рекомендация: контроль сывороточных концентраций препаратов.

Толтеродин (при дефиците CYP2D6 — метаболизм через CYP3A). В популяции с низкой активностью CYP2D6 — значительное повышение концентраций толтеродина. Рекомендация: в популяции с низкой активностью CYP2D6 может потребоваться снижение дозы толтеродина.

Мидазолам в/в (бензодиазепины: алпразолам, триазолам). Увеличение AUC мидазолама в 2,7 раза при в/в введении; при совместном приёме с триазоламом — сонливость, спутанность сознания. Бензодиазепины, не метаболизирующиеся CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам) — взаимодействие маловероятно. Рекомендация: необходим контроль состояния для коррекции дозы.

Дигоксин (субстрат P-gp). Ингибирование P-gp кларитромицином → повышение сывороточной концентрации дигоксина → симптомы отравления, включая летальные аритмии. Рекомендация: тщательный контроль концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Зидовудин (пероральный приём взрослыми). Снижение равновесной концентрации зидовудина. У детей (суспензия) и при в/в введении кларитромицина взаимодействие маловероятно. Рекомендация: принимать препараты с интервалом не менее 4 часов.

Фенитоин, вальпроевая кислота (не метаболизируются CYP3A). Сообщения о повышении их концентраций при совместном применении. Рекомендация: определение сывороточных концентраций.

Двунаправленные взаимодействия

Атазанавир. Двунаправленное ингибирование CYP3A: воздействие кларитромицина ×2, 14-ОН-кларитромицина -70 %; AUC атазанавира +28 %. Рекомендация: коррекция дозы кларитромицина по КК ; дозы > 1 г/сут с ингибиторами протеаз не применять.

Итраконазол. Оба являются субстратами и ингибиторами CYP3A: взаимное повышение концентраций. Рекомендация: мониторинг симптомов усиленного действия обоих препаратов.

Саквинавир. AUC и Cmax саквинавира +177 % и +187 %; AUC и Cmax кларитромицина +40 %. Рекомендация: при ограниченном применении в указанных дозах коррекция дозы не требуется.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов (верапамил, амлодипин, дилтиазем). Взаимное повышение концентраций; риск артериальной гипотензии; при совместном применении с верапамилом — гипотензия, брадиаритмия, лактоацидоз. Рекомендация: мониторинг АД и ЧСС; при симптомах гипотензии или брадикардии — коррекция дозы или отмена одного из препаратов.

Гидроксихлорохин, хлорохин. Повышенный риск сердечно-сосудистых событий и смертности (оба удлиняют QT). Рекомендация: тщательно взвесить соотношение пользы и риска перед назначением кларитромицина пациентам, получающим гидроксихлорохин или хлорохин.

Примечание: КЗ — клиническая значимость взаимодействия согласно справочнику ВЗЛКЗ; ВМД — вид механизма действия согласно справочнику ВЗЛМД; ВСИ — возможность совместного использования согласно справочнику ВЗЛВСИ.

• Нарушение функции печени. Кларитромицин экскретируется главным образом печенью. При применении сообщалось о печёночной дисфункции (повышение активности печёночных ферментов, гепатоцеллюлярный и/или холестатический гепатит с желтухой или без). Печёночная дисфункция может быть тяжёлой, но обычно является обратимой. Имеются случаи печёночной недостаточности с летальным исходом. При появлении признаков и симптомов гепатита (анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд, болезненность живота при пальпации) — немедленно прекратить терапию кларитромицином. При хронических заболеваниях печени — регулярный контроль ферментов сыворотки крови.
• Псевдомембранозный колит / C. difficile-ассоциированная диарея. При лечении практически всеми антибактериальными препаратами, включая кларитромицин, описаны случаи псевдомембранозного колита и C. difficile-ассоциированной диареи (от лёгкой до угрожающей жизни). Антибактериальные препараты могут изменить нормальную микрофлору кишечника, что приводит к росту C. difficile. Псевдомембранозный колит необходимо подозревать у всех пациентов, у которых после применения антибактериальных средств развилась диарея. Описаны случаи развития спустя 2 месяца после приёма антибиотиков.
• Удлинение интервала QT / кардиотоксичность. При применении макролидов, включая кларитромицин, наблюдалось удлинение сердечной реполяризации и интервала QT с риском аритмии и желудочковой тахикардии типа «пируэт». Кларитромицин не должен применяться у пациентов с гипокалиемией, гипомагниемией, врождённым или приобретённым удлинением QT, желудочковой аритмией в анамнезе, при одновременном приёме астемизола, цизаприда, пимозида и терфенадина. Применять с осторожностью при ИБС, тяжёлой СН, нарушениях проводимости, брадикардии, при одновременном приёме препаратов, удлиняющих QT. Эпидемиологические данные показали кратковременный риск аритмии, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти при применении макролидов; следует соотносить ожидаемую пользу с рисками.
• Резистентность. Возможно развитие перекрёстной резистентности к кларитромицину и другим макролидам, а также линкомицину и клиндамицину. Учитывая растущую резистентность S. pneumoniae к макролидам, необходимо проводить тестирование чувствительности при внебольничной пневмонии; при госпитальной пневмонии — применять в комбинации. Инфекции кожи и мягких тканей часто вызваны S. aureus и S. pyogenes, оба могут быть устойчивы к макролидам; необходим тест на чувствительность.
• Реакции гиперчувствительности. При острых реакциях (анафилаксия, AGEP, синдром Стивенса–Джонсона, ТЭН, DRESS) немедленно прекратить приём кларитромицина и начать соответствующую терапию.

Данные относительно влияния кларитромицина на способность к управлению автомобилем и механизмами отсутствуют. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, учитывая потенциальную возможность головокружения, вертиго, спутанности сознания и дезориентации, которые могут возникнуть при применении данного препарата.