Амантадин (Amantadine)

• 12.3.1 Противовирусные средства (за исключением ВИЧ)
• 7.5 Дофаминомиметики
• 9.11 Противопаркинсонические средства

Центральная нервная система (дофаминергическая и глутаматергическая активность). Амантадин обладает различными фармакологическими эффектами. Оказывает непрямое агонистическое действие на стриарные дофаминовые рецепторы: повышает внеклеточную концентрацию дофамина за счет увеличения высвобождения дофамина из пресинаптических нейронов и блокады обратного захвата дофамина пресинаптическими нейронами [1][2]. Кроме того, обладает слабым антагонистическим действием по отношению к N-метил-D-аспартатным (NMDA) рецепторам глутамата; гиперактивность глутаматергической нейротрансмиссии участвует в развитии симптомов паркинсонизма, и клиническая эффективность амантадина опосредована его антагонизмом по отношению к NMDA-рецепторам [3]. В терапевтических концентрациях амантадин замедляет высвобождение ацетилхолина, опосредованное рецепторами NMDA, оказывая тем самым антихолинергическое действие [1][2].

Синергизм с леводопой. Амантадин обладает синергетическим действием с леводопой; при комбинированном применении возможно взаимное усиление терапевтического действия [1][2].

Сердечно-сосудистая система. На фоне применения амантадина возможно удлинение интервала QT на ЭКГ, развитие нарушений ритма сердца (желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, пируэтная тахикардия). Данные эффекты наиболее значимы при передозировке, одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT, и наличии других факторов риска аритмии [1][2]. При длительном применении (как правило, более 4 недель) могут возникать периферические отеки, ортостатическая дисрегуляция [1][2][3].

Орган зрения. Амантадин может вызывать поражение роговицы (точечные субэпителиальные помутнения, поверхностный точечный кератит, отек роговичного эпителия), размытость зрения [1][2][3].

Мочевыделительная система. Вследствие антихолинергического действия возможна задержка мочи, особенно у пациентов с гиперплазией предстательной железы [1][2].

Кожа и подкожные ткани. При длительном применении или применении высоких доз развивается livedo reticularis (сетчатая цианотичная окраска кожи, «мраморная кожа»), иногда в сочетании с периферическими отеками [1][2][3].

Всасывание.

Пероральное применение (таблетки). Амантадин всасывается медленно, но почти полностью. Пики плазменной концентрации составляют приблизительно 250 нг/мл и 500 нг/мл и достигаются через 3–4 часа после однократного приема внутрь 100 мг и 200 мг амантадина соответственно [3]. При повторном введении 200 мг/сут стационарная концентрация 300 нг/мл достигается в течение 3 дней [3].

Применение в виде раствора для инфузий. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2–8 часов (t max) после приема однократной дозы при пероральном применении [1][2]. Легкорастворимый амантадина гидрохлорид обеспечивает достижение более высоких максимальных концентраций амантадина в плазме крови, чем менее растворимый амантадина сульфат. После однократного приема внутрь дозы 250 мг амантадина гидрохлорида C max составляет 0,5 мкг/мл; после приема 100 мг амантадина сульфата C max — 0,15 мкг/мл [1][2]. При дозировке 200 мг/сут равновесное состояние достигается через 4–7 дней с концентрациями в плазме 400–900 нг/мл [1][2]. Средняя концентрация в плазме амантадина сульфата после введения в виде раствора для инфузий 200 мг за 3 часа составляет 0,54 мкг/мл; при дозировке 200 мг/сут концентрация к концу введения на 6-й день составляет 0,76 мкг/мл [1][2].

Распределение.

Амантадин определяется через несколько часов после приема в выделениях из носа, проникает через гематоэнцефалический барьер посредством насыщаемой транспортной системы [1][2][3]. В условиях in vitro связывается с белками плазмы крови примерно на 67%; около 33% присутствует в плазме в несвязанном виде [1][2][3]. Существенная часть связывается с эритроцитами; концентрация в эритроцитах у здоровых добровольцев в 2,66 раза превышает плазменную концентрацию [3]. Концентрации в легких, сердце, почках, печени и селезенке выше, чем в крови [3]. Теоретический объем распределения при пероральном приеме — 4,2±1,9 л/кг (зависит от возраста; у пожилых пациентов — 6,0 л/кг) [1][2]; по другим данным, кажущийся объем распределения составляет 5–10 л/кг, уменьшается при повышении дозы [3].

Биотрансформация.

При внутривенном введении: амантадин в организме человека не метаболизируется [1][2].

При пероральном применении (таблетки): метаболизируется в незначительной степени, главным образом N-ацетилированием [3].

Общее количество всосавшегося активного вещества (AUC) одинаково для двух солей амантадина [1][2].

Элиминация.

Амантадин выводится с мочой практически полностью в неизменном виде (90% от однократной дозы) [1][2][3]. Небольшое количество выводится с фекалиями. Почечный клиренс амантадина значительно выше клиренса креатинина, что предполагает почечную канальцевую секрецию [3]. Скорость выведения значительно зависит от рН мочи: повышение рН приводит к снижению экскреции [3].

Период полувыведения при пероральном приеме — от 10 до 30 часов, среднее значение около 15 часов; в значительной мере зависит от возраста пациента [1][2][3]. При внутривенном введении T₁/₂ из плазмы — от 7 до 23 часов, в среднем около 10 часов [1][2].

Плазменный клиренс идентичен почечному клиренсу: 17,7±10 л/ч у здоровых пожилых добровольцев при пероральном применении; средний общий клиренс при инфузии — 3,6 л/час [1][2].

Возможность выведения амантадина при гемодиализе низкая — около 5% при однократном диализе [1][2][3].

Особые группы пациентов.

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов плазменный клиренс может снижаться; период полувыведения у пожилых пациентов мужского пола (62–72 года) — около 30 часов [1][2]. По сравнению со здоровыми лицами среднего возраста T₁/₂ значительно увеличен (примерно в два раза) и снижен почечный клиренс; повторное назначение 100 мг/сут в течение 14 дней у пожилых пациентов с нарушениями функции почек может приводить к токсичным уровням [3].

Пациенты с почечной недостаточностью. Конечный T₁/₂ из плазмы может быть существенно увеличен — до 68±10 часов [1][2]. Снижение КК на 40 мл/мин может привести к пятикратному увеличению T₁/₂ [3].

Дети. Безопасность и эффективность у детей до 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

• Гиперчувствительность к амантадину.
• Тяжелая декомпенсированная сердечная недостаточность (IV класс NYHA).
• Кардиомиопатия и миокардит.
• АВ-блокада II или III степени.
• Брадикардия менее 55 уд/мин.
• Диагностированное удлинение интервала QT (QTc Базетта >420 мс) или выраженные зубцы U, или врожденный синдром удлиненного интервала QT в семейном анамнезе.
• Наличие в анамнезе серьезной желудочковой аритмии, включая пируэтную тахикардию.
• Одновременное применение с будипином или другими препаратами, удлиняющими интервал QT.
• Пониженный уровень калия или магния в крови.
• Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) [1][2][3].

Дополнительно для таблетированной формы [3]:

• Печеночная недостаточность.
• Психозы (в т.ч. в анамнезе).
• Тиреотоксикоз.
• Эпилепсия.
• Закрытоугольная глаукома.
• Гиперплазия предстательной железы.
• Артериальная гипотензия, хроническая сердечная недостаточность II–III стадии.
• Состояние возбуждения, предделирий, делириозный психоз.
• Планирование беременности, беременность, период лактации.
• Одновременный прием триамтерена и гидрохлоротиазида.
• Язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в анамнезе.
• Детский возраст до 18 лет.

Для растворов для инфузий [1][2]:

• Гиперплазия предстательной железы.
• Узкоугольная глаукома.
• Почечная недостаточность (различной степени тяжести; риск кумуляции).
• Состояние возбуждения или спутанности сознания.
• Синдром делирия или экзогенный психоз в анамнезе.
• Одновременное применение с мемантином.
• Органический церебральный синдром или предрасположенность к эпилептическим припадкам.
• Известные сердечно-сосудистые заболевания.
• Пожилые пациенты.
• Пациенты с риском нарушения баланса электролитов (прием диуретиков, частая рвота/диарея, прием инсулина в экстренных ситуациях, заболевания почек, аноректические состояния).
• Наличие кардиостимулятора.

Для таблеток [3]:

• Психические расстройства (повышен риск галлюцинаций, спутанности сознания).
• Сердечно-сосудистые заболевания.
• Нарушения функции почек.
• Заболевания печени.
• Одновременное применение других противопаркинсонических препаратов.
• Пожилой возраст.
• Одновременное применение препаратов, воздействующих на ЦНС.

Беременность.

Данные о способности препарата проникать через плацентарный барьер отсутствуют. Нет достаточных сведений по применению амантадина у беременных женщин. Имеется несколько сообщений о рождении здоровых детей, но также есть сообщения о возникновении осложнений беременности и пяти случаях пороков развития у новорожденных (дефекты сердечно-сосудистой системы, аномалии конечности). В исследованиях на животных показано, что амантадин обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием. Потенциальный риск для человека неизвестен [1][2].

Амантадин можно применять во время беременности только если терапия считается абсолютно необходимой. Если терапия проводится в I триместре, следует провести ультразвуковое исследование плода [1][2]. Применение амантадина в форме таблеток противопоказано женщинам во время беременности, а также женщинам, планирующим беременность [3].

Лактация.

Амантадин проникает в грудное молоко. Если применение препарата во время грудного вскармливания считается абсолютно необходимым, младенец должен находиться под наблюдением из-за возможных симптомов (кожная сыпь, задержка мочи, рвота). При необходимости следует прекратить грудное вскармливание [1][2]. Применение амантадина в форме таблеток в период лактации противопоказано [3].

Данные о влиянии препарата на фертильность у человека отсутствуют. Если амантадин назначается женщине репродуктивного возраста, пациентке следует указать на необходимость незамедлительно обратиться к врачу, если она пожелает забеременеть или подозревает, что беременна [1][2] [3].

Раствор для инфузий (внутривенное применение) [1][2]

Синдром паркинсонизма (акинетический криз, острая декомпенсация):

– Амантадина сульфат 200 мг в 500 мл раствора внутривенно 1–3 раза в день.

– Скорость инфузии не должна превышать 55 капель/мин (продолжительность инфузии — около 3 часов).

– Необходимо избегать резкого прекращения применения препарата (риск усиления экстрапирамидных симптомов, акинетического криза и синдрома отмены, включая делирий).

Нарушение вигильности (посткоматозный период):

– Суточная доза 200 мг амантадина сульфата в виде медленной инфузии (более 3 часов) в течение первых 3–5 дней.

– При необходимости лечение продолжается — по возможности с переходом на пероральные лекарственные формы — до 4 недель в дозе 200 мг/сут.

– Длительность лечения пероральными формами у пациентов с нарушением вигильности не должна превышать четырех недель.

Невралгия при опоясывающем герпесе:

– Амантадина сульфат 200 мг в 500 мл раствора 1–2 раза в день в виде медленной инфузии (более 3 часов).

– Средняя продолжительность терапии — 1 неделя с последующим переходом на пероральный прием препарата [1].

Особые группы пациентов:

Пациенты с нарушением функции почек. Необходимо проведение коррекции дозы препарата:

Пациенты с нарушением функции печени: клинические данные по пациентам с нарушением функции печени отсутствуют [1][2].

Пожилые пациенты: рассмотреть возможность снижения дозы [1] [2].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг (пероральное применение) [3]

Способ применения: Препарат принимают с небольшим количеством жидкости, желательно утром и/или днем; не следует принимать после 16:00. Доза устанавливается в зависимости от выраженности симптомов и переносимости.

– Начальная доза — 100 мг ежедневно в течение первой недели, затем — 100 мг 2 раза в сутки.

– Суточная доза должна повышаться постепенно, с интервалом не менее одной недели.

– Доза, превышающая 200 мг/сут, может обеспечить дополнительный эффект, но связана с повышенным риском токсичности, поэтому суточная доза не превышает 400 мг/сут.

– Отмена амантадина должна осуществляться постепенно (уменьшение дозы в 2 раза с интервалом в одну неделю).

Феномен «потери эффекта»: возможно появление симптомов потери эффекта через несколько месяцев непрерывного приема; эффект может быть восстановлен путем отмены препарата на 3–4 недели [3].

Особые группы пациентов:

Пациенты с нарушением функции почек. Необходимо проведение коррекции дозы препарата:

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10 000, <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Симптомы.

Всегда следует учитывать возможность множественной интоксикации (например, при суицидальных попытках).

Острая интоксикация: тошнота, рвота, повышенная возбудимость, тремор, атаксия, размытое зрение, летаргическое состояние, депрессия, дизартрия, эпилептические припадки; в одном случае сообщалось о злокачественной сердечной аритмии [1][2].

При комбинированном применении с другими противопаркинсоническими препаратами: острые токсические психозы (спутанность сознания со зрительными галлюцинациями), кома, миоклонические судороги [1][2].

На фоне передозировки таблетированной формой амантадина возможен летальный исход. Описаны следующие симптомы передозировки [3]:

• Нарушения со стороны ЦНС: гиперрефлексия, двигательное беспокойство, судороги, экстрапирамидные знаки, торсионные спазмы и другие нарушения нервно-мышечной передачи, расширение зрачков, дисфагия, спутанность сознания, дезориентация, бред, зрительные галлюцинации, миоклонус.
• Нарушения со стороны дыхательной системы: гипервентиляция, отек легких, дыхательная недостаточность (в т.ч. РДСВ).
• Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: синусовая тахикардия, аритмия, артериальная гипертензия; сообщалось об остановке сердца и внезапной сердечной смерти.
• Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, сухость во рту.
• Нарушения со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи, нарушение функции почек (повышение мочевины, снижение КК).

Лечение.

Специфического медикаментозного лечения или антидота не существует [1][2][3].

В случае опасного для жизни отравления — интенсивная терапия. Терапевтические меры: прием жидкости и подкисление мочи для более быстрого выведения; возможно назначение седативных, противосудорожных и антиаритмических средств (лидокаин внутривенно) [1][2] [3]. При передозировке таблетированной формой также эффективны индукция рвоты и/или промывание желудка, возможно использование активированного угля или слабительного [3].

Для лечения нейротоксических симптомов — внутривенное введение физостигмина: взрослым 1–2 мг каждые 2 часа; детям — 2 раза по 0,5 мг с интервалами 5–10 минут до максимальной дозы 2 мг [1][2].

Гемодиализ из-за низкой степени выведения амантадина (около 5%) не подходит [1][2][3].

Особое внимание к мониторингу интервала QT и факторам риска пируэтной тахикардии (гипокалиемия, гипомагниемия, брадикардия) [1][2].

Препараты, удлиняющие интервал QT

Противопоказано одновременное применение амантадина и следующих препаратов в связи с повышением риска развития пируэтной тахикардии:

– Антиаритмические препараты класса IA (хинидин, дизопирамид, прокаинамид) и класса III (амиодарон, соталол).

– Некоторые антипсихотические препараты (тиоридазин, хлорпромазин, галоперидол, пимозид), включая будипин.

– Некоторые трициклические и тетрациклические антидепрессанты (амитриптилин).

– Некоторые антигистаминные препараты (астемизол, терфенадин).

– Некоторые макролидные антибиотики (эритромицин, кларитромицин).

– Ингибиторы гиразы (спарфлоксацин).

– Противогрибковые препараты группы азолов, галофантрин, ко-тримоксазол, пентамидин, цизаприд, бепридил.

Важно! Данный список не является исчерпывающим. Перед назначением любого нового препарата необходимо проверить его инструкцию на предмет взаимодействий с амантадином, связанных с удлинением интервала QT [1][2].

Антихолинергические средства

Усиление побочных эффектов (спутанность сознания и галлюцинации) антихолинергических средств (тригексифенидил, бензатропин, скополамин, биперидин, орфенадрин и др.) [1][2].

Леводопа

Взаимное усиление терапевтического действия. Леводопу можно комбинировать с амантадином; при развитии побочных эффектов (психотические реакции) может потребоваться снижение дозы одного или обоих препаратов [1][2][3]. При совместном назначении с амантадином и L-допой повышается риск психотических реакций (спутанность сознания, галлюцинации, ночные кошмары, желудочно-кишечные расстройства, атропиноподобные реакции) [3].

Мемантин

Мемантин может усиливать действие и побочные эффекты амантадина [1][2].

Непрямые симпатомиметики, воздействующие на ЦНС

Усиление центральных эффектов амантадина [1][2][3].

Диуретики (триамтерен/гидрохлоротиазид и калийсберегающие диуретики)

Одновременное применение диуретиков комбинированного типа триамтерен/гидрохлоротиазид может привести к уменьшению плазменного клиренса амантадина, повышению его концентрации в плазме до токсической; спутанность сознания, галлюцинации, атаксия, миоклонус [1][2][3]. Одновременное применение не рекомендуется [1][2]; в случае таблетированной формы — противопоказано [3].

Нейролептики

Пациенты, применяющие одновременно нейролептические препараты и амантадин, подвергаются риску развития опасного для жизни злокачественного нейролептического синдрома в случае внезапного прекращения лечения амантадином [1][2][3]. Сообщалось об усугублении психотических симптомов при совместном применении [3].

Алкоголь

Амантадин снижает переносимость алкоголя. Употребление алкоголя во время лечения противопоказано [1][2] [3].

Другие противопаркинсонические препараты

Совместное применение с другими противопаркинсоническими препаратами допустимо; специальные исследования лекарственных взаимодействий с леводопой, бромокриптином, тригексифенидилом и мемантином не проводились [1][2].

Мониторинг ЭКГ. Перед началом лечения и затем через 1 и 3 недели после начала терапии, а также при изменении дозы необходимо регистрировать ЭКГ (50 мм/сек) с определением вручную QTc по Базетту. ЭКГ следует регистрировать перед любым повышением дозы и через 2 недели после него; дополнительные контрольные ЭКГ — не менее одного раза в год. Лечение не следует начинать (или следует прекратить) при исходных QTc >420 мс, удлинении QTc во время терапии более чем на 60 мс, значении QTc >480 мс во время терапии, а также при выраженных зубцах U. При наличии кардиостимулятора точное определение интервала QT невозможно; решение об использовании амантадина принимается индивидуально после консультации с кардиологом [1][2].

Симптомы-сигналы при применении растворов для инфузий. При возникновении сердцебиения, головокружения или обморока лечение следует немедленно прекратить и в течение 24 часов проверить наличие удлинения интервала QT [1][2].

Электролитный баланс. У пациентов с риском нарушения баланса электролитов (прием диуретиков, частая рвота/диарея, инсулин в экстренных ситуациях, заболевания почек, аноректические состояния) необходимо проводить мониторинг лабораторных показателей и восполнять дефицит калия и магния [1][2].

Злокачественный нейролептический синдром. Пациенты, одновременно принимающие нейролептики, подвергаются риску развития опасного для жизни злокачественного нейролептического синдрома в случае внезапного прекращения амантадина [1][2][3].

Отмена препарата. Необходимо избегать резкого прекращения терапии: возможно тяжелое усиление симптомов паркинсонизма, акинетический криз, синдром отмены, включая делирий [1][2]. Для таблеток — доза должна снижаться постепенно, с уменьшением в 2 раза с интервалом в одну неделю [3].

Запрет на применение при гриппе А. Дополнительное применение амантадина для профилактики и лечения инфекции вируса гриппа А не рекомендуется из-за опасности передозировки [1][2].

Суицидальные мысли и поведение. Во время лечения амантадином сообщалось о случаях суицидальных мыслей и поведения (в том числе с летальным исходом), у пациентов с анамнезом и без анамнеза психического заболевания. Необходимо наблюдать за пациентами на предмет выявления признаков суицидальных мыслей [3].

Психические расстройства. У пациентов с имеющимися психическими расстройствами повышен риск галлюцинаций, спутанности сознания и других психических нарушений. Амантадин может усугублять психические проблемы пациентов с психическим расстройством или токсикоманией [3].

Расстройства контроля импульсивного поведения. Пациентам следует регулярно наблюдаться на предмет развития нарушений контроля импульсивного поведения (патологическое пристрастие к азартным играм, повышенное либидо, гиперсексуальность, компульсивные траты или покупки, булимия, компульсивное переедание). При развитии таких симптомов следует рассмотреть возможность снижения дозы или постепенного прекращения терапии [1][2][3].

Нарушения зрения. При возникновении размытости зрения или снижения остроты зрения пациент должен быть обследован офтальмологом для исключения отека роговицы; при диагностировании отека роговицы лечение амантадином следует прекратить [1][2][3].

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью возможно развитие интоксикации; требуется коррекция дозы [1][2][3].

Нарушения мочеиспускания. Пациентам следует рекомендовать консультацию врача при проблемах с мочеиспусканием [1][2].

Дети. Безопасность и эффективность у детей до 18 лет не установлены [1][2][3].

Нельзя исключить влияние амантадина на бдительность и аккомодацию, особенно в сочетании с другими препаратами, применяемыми при паркинсонических синдромах [1][2]. В начале лечения может наблюдаться дополнительное ухудшение способности к управлению транспортными средствами и механизмами помимо ухудшения, вызванного самим заболеванием [1][2]. Ухудшение усиливается в сочетании с алкоголем [1][2].

В период лечения не следует заниматься видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций [3].