Иринотекан (Irinotecan)

Иринотекан является противоопухолевым средством, представителем класса ингибиторов топоизомеразы I. Иринотекана гидрохлорида тригидрат — это производное камптотецина. Камптотецины взаимодействуют специфически с топоизомеразой I, которая ослабляет торсионное напряжение в ДНК путем внесения одноцепочечных разрывов с последующим восстановлением. Иринотекана гидрохлорида тригидрат и его активный метаболит SN-38 связываются с комплексом топоизомераза I — ДНК и предотвращают повторное лигирование этих одноцепочечных разрывов. Современные исследования показывают, что цитотоксичность иринотекана обусловлена повреждением двухцепочечной ДНК, возникающим в процессе ее синтеза при взаимодействии ферментов репликации с тройным комплексом, образованным под действием топоизомеразы I, ДНК и либо иринотекана, либо SN-38. Клетки млекопитающих не могут эффективно восстанавливать эти двуцепочечные разрывы. Иринотекана гидрохлорида тригидрат выступает в качестве водорастворимого предшественника липофильного метаболита SN-38, который примерно в 1000 раз более эффективно, чем иринотекана гидрохлорид тригидрат, угнетает активность топоизомеразы I, выделенной из клеток опухолей человека и грызунов. Как иринотекана гидрохлорида тригидрат, так и SN-38 существуют в активной форме лактона и в неактивной форме аниона гидроксикислоты. Сдвиг pH в кислую сторону способствует образованию лактона, тогда как более щелочная среда благоприятствует образованию аниона гидроксикислоты. Введение иринотекана демонстрировало противоопухолевое действие на злокачественные образования у мышей и на ксенотрансплантаты карциномы человека различных гистологических типов. Иринотекана гидрохлорида тригидрат является неконкурентным ингибитором ацетилхолинэстеразы, и его применение сопровождается холинергическим синдромом (ранняя диарея, потливость, спастические боли в животе, слюнотечение, сужение зрачка).

Всасывание. В рекомендуемом диапазоне доз 50–350 мг/м² AUC иринотекана гидрохлорида тригидрата линейно увеличивается с увеличением дозы; AUC SN-38 увеличивается менее, чем пропорционально дозе. Максимальные концентрации активного метаболита SN-38 обычно наблюдаются в течение 1 часа после окончания 90-минутной инфузии. После 90-минутной инфузии в дозе 125 мг/м² C_max иринотекана составляла 1660 ± 797 нг/мл, AUC₀₋₂₄ — 10 200 ± 3270 нг·ч/мл; для дозы 340 мг/м² — 3392 ± 874 нг/мл и 20 604 ± 6027 нг·ч/мл соответственно.

Распределение. Иринотекана гидрохлорида тригидрат демонстрирует умеренное связывание с белками плазмы крови (30–68 %). SN-38 в высокой степени связывается с белками плазмы крови человека (примерно на 95 %). Основным белком плазмы, с которым преимущественно связываются иринотекана гидрохлорида тригидрат и SN-38, является альбумин. После внутривенной инфузии концентрации иринотекана в плазме снижаются мультиэкспоненциально со средним терминальным периодом полувыведения около 6–12 часов; средний терминальный период полувыведения активного метаболита SN-38 составляет 10–20 часов. Объем распределения в терминальной фазе составлял 110 ± 48,5 л/м² (доза 125 мг/м²), общий системный клиренс — 13,3 ± 6,01 л/ч/м².

Биотрансформация. Иринотекана гидрохлорида тригидрат подвергается интенсивному метаболическому преобразованию различными ферментными системами, в том числе эстеразами (преимущественно карбоксилэстеразами) с образованием активного метаболита SN-38, и опосредованному уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазой 1А1 (УГТ1А1) глюкуронированию SN-38 с образованием неактивного глюкуронидного метаболита SN-38G. Метаболическое преобразование происходит преимущественно в печени. Иринотекан также подвергается окислительному метаболизму, опосредованному CYP3A4, до нескольких фармакологически неактивных продуктов окисления — APC (производное аминопентановой кислоты) и второстепенного метаболита NPC.

Элиминация. Выведение иринотекана гидрохлорида тригидрата с мочой составляет 11–20 % от введенной дозы, для SN-38 — менее 1 %, для глюкуронидного метаболита SN-38 — около 3 %. Совокупное выведение иринотекана и его метаболитов с желчью и мочой в течение 48 часов варьировалось приблизительно от 25 % (доза 100 мг/м²) до 50 % (доза 300 мг/м²).

Особые группы. У пациентов в возрасте 65 лет и старше нормализованная по дозе AUC₀₋₂₄ для SN-38 была на 11 % выше, чем у пациентов в возрасте до 65 лет; рекомендуется применять более низкую начальную дозу. У пациентов с нарушением функции печени клиренс иринотекана снижается, в то время как относительная концентрация активного метаболита SN-38 увеличивается; величина этих эффектов пропорциональна степени нарушения функции печени. У пациентов с вариантами УГТ1А128 или 6 снижено глюкуронирование SN-38, что повышает риск нейтропении и диареи.

• Лечение пациентов с местно-распространенным или метастатическим раком ободочной и прямой кишки в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом у пациентов, ранее не получавших химиотерапию (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Лечение пациентов с местно-распространенным или метастатическим раком ободочной и прямой кишки в монотерапии у пациентов с прогрессированием болезни после проведения стандартной противоопухолевой терапии (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)

• гиперчувствительность к иринотекану;
• хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушения кишечной проходимости;
• выраженное угнетение костномозгового кроветворения;
• концентрация билирубина в сыворотке крови, превышающая более чем в 3 раза верхнюю границу нормы;
• общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) > 2;
• одновременное применение с живыми аттенуированными вакцинами;
• совместное применение с препаратами зверобоя продырявленного;
• беременность и период грудного вскармливания.

• пациенты с фактором риска, особенно с функциональным статусом ВОЗ, равным 2;
• пациенты с повышенным риском развития диареи (предшествующая лучевая терапия области живота/таза, лейкоцитоз на исходном уровне, функциональный статус > 2, женщины);
• пациенты с нарушением функции печени (концентрация билирубина в 1,5–3 раза выше верхней границы нормы);
• пациенты с нарушением функции почек (препарат не рекомендуется пациентам, получающим гемодиализ);
• пациенты пожилого возраста (65 лет и старше);
• пациенты со сниженной активностью УГТ1А1 (варианты УГТ1А128 или 6);
• пациенты с заболеваниями сердца и факторами сердечно-сосудистого риска;
• больные бронхиальной астмой (риск холинергического синдрома).

Беременность. Адекватных хорошо контролируемых исследований применения иринотекана у беременных не проводилось. Иринотекан может приводить к повреждению плода при применении у беременных. Применение в период беременности противопоказано. Пациенткам детородного возраста следует исключить наличие беременности до начала применения иринотекана; следует избегать беременности, если один из партнеров принимает иринотекан.

Лактация. Доступные данные ограничены и получены от одной пациентки: уровни иринотекана и его активного метаболита SN-38 были измерены в грудном молоке. Воздействие на новорожденных детей/младенцев неизвестно. Из-за возможных серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время применения иринотекана. Применение в период грудного вскармливания противопоказано.

Из-за потенциального генотоксического действия иринотекана пациенткам детородного возраста рекомендуется использовать высокоэффективные методы контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев после завершения лечения. Мужчинам, чьи партнерши способны к деторождению, рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение 3 месяцев после завершения лечения.

Общие положения: препарат предназначен только для взрослых. Иринотекан вводится в виде внутривенной инфузии продолжительностью не менее 30 минут и не более 90 минут. Перед инфузией концентрат необходимо развести 5 % раствором глюкозы для инъекций (предпочтительно) или 0,9 % раствором натрия хлорида до конечной концентрации 0,12–2,8 мг/мл.

Монотерапия: 125 мг/м² поверхности тела еженедельно в течение 4 недель в виде 90-минутной внутривенной инфузии с перерывом в 2 недели, либо 350 мг/м² в виде часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Комбинированная терапия (с фторурацилом и кальция фолинатом): при еженедельном введении — 125 мг/м²; при введении путем продолжительной инфузии 1 раз в 2 недели — 180 мг/м². Дозы и режим введения фторурацила и кальция фолината подробно описаны в специальной литературе.

Модификация дозы: снижение начальной дозы (со 125 до 100 мг/м², с 350 до 300 мг/м² или со 180 до 150 мг/м²) может быть рекомендовано у пациентов в возрасте 65 лет и старше, при предшествующей экстенсивной лучевой терапии, при показателе общего состояния, равном 2, при повышенной концентрации билирубина и при сопутствующем раке желудка. Введение препарата не следует проводить до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит 1500 клеток/мкл и пока не будут купированы тошнота, рвота и диарея. При тяжелой гематологической или негематологической токсичности 3–4 степени последующие дозы следует снизить на 15–20 %.

Особые группы: у пациентов 65 лет и старше дозу подбирают с осторожностью (риск ранней диареи). При нарушении функции почек применять с осторожностью; пациентам на гемодиализе не рекомендуется. При концентрации билирубина, превышающей верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, лечение следует прекратить. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.

Инфекции и инвазии

Инфекции — Часто

Сепсис — Редко

Бактериальные, грибковые и вирусные инфекции — Частота неизвестна

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Синдром лизиса опухоли — Редко

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения — Очень часто

Фебрильная нейтропения — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактический шок, анафилактоидные реакции, реакции гиперчувствительности — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, снижение массы тела, дегидратация, гиповолемия, анорексия — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Острый холинергический синдром — Очень часто

Непроизвольные мышечные подергивания или судороги, парестезии, нарушение походки, спутанность сознания, головная боль, преходящие нарушения речи — Редко

Нарушения со стороны сердца

Гипотония, недостаточность кровообращения, ишемия/инфаркт миокарда — Часто

Сердечно-сосудистые расстройства, боль в области грудной клетки, обморочные состояния, остановка сердца, внезапная смерть — Редко

Нарушения со стороны сосудов

Тромбоз/тромбоэмболия — Часто

Стенокардия, тромбоз артерий, инсульт, нарушения мозгового кровообращения, тромбофлебит глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия сосудов нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии, тромбофлебит, нарушение кровообращения в периферических сосудах, сосудистые нарушения — Редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, легочные инфильтраты, ринит — Редко

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота, диарея, боли в животе — Очень часто

Запоры — Часто

Псевдомембранозный колит, кишечная непроходимость, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, перфорация кишечника — Редко

Анорексия, мукозиты, кандидоз желудочно-кишечного тракта, икота — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности амилазы и липазы — Редко

Транзиторное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтрансферазы, концентрации билирубина в сыворотке крови — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция — Очень часто

Кожная сыпь, кожные проявления — Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение функции почек, развитие острой почечной недостаточности — Редко

Инфекции мочеполовой системы — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка — Очень часто

Боль, местные реакции — Редко

Лабораторные и инструментальные данные

Транзиторное повышение концентрации креатинина и азота мочевины в сыворотке крови — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. У человека при однократном приеме доз до 750 мг/м² нежелательные явления были аналогичны таковым, зарегистрированным при рекомендуемых режимах дозирования. Сообщалось о передозировке в случаях применения доз, приблизительно в два раза превышающих рекомендуемую терапевтическую дозу, что может привести к летальному исходу. Наиболее значимыми нежелательными явлениями были тяжелая нейтропения и тяжелая диарея.

Лечение. Антидот при передозировке иринотекана гидрохлорида тригидрата неизвестен. Рекомендуется поддержка функции дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Следует проводить максимальное поддерживающее лечение для предотвращения обезвоживания в связи с диареей и для лечения любых инфекционных осложнений.

Живые аттенуированные вакцины

Риск генерализованной реакции на вакцину, возможно со смертельным исходом. Одновременное применение противопоказано во время лечения иринотеканом и в течение 6 месяцев после прекращения химиотерапии. Могут вводиться убитые или инактивированные вакцины, однако ответ на них может быть снижен.

Сильные индукторы CYP3A4 и/или UGT1A1

Лекарственные препараты, сильно индуцирующие CYP3A4 и/или UGT1A1 (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, апалутамид), приводят к снижению воздействия иринотекана, SN-38 и SN-38 глюкуронида и снижению фармакодинамических эффектов (уменьшение AUC SN-38 на 50 % и более). Следует избегать такого взаимодействия.

Сильные ингибиторы CYP3A4

Сильные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеаз, кларитромицин, эритромицин, телитромицин) изменяют метаболизм иринотекана; совместное применение кетоконазола привело к уменьшению AUC APC на 87 % и увеличению AUC SN-38 на 109 %. Следует избегать такого взаимодействия.

Ингибиторы UGT1A1

Ингибиторы UGT1A1 (атазанавир, кетоконазол, регорафениб) повышают риск увеличения системного воздействия активного метаболита SN-38. Врачам следует принять это во внимание, если комбинация неизбежна.

Антагонисты витамина К

При совместном применении требуется увеличение частоты контроля Международного нормализованного отношения (МНО) в связи с узким терапевтическим индексом, высокой индивидуальной изменчивостью свертываемости крови и возможностью взаимодействия пероральных антикоагулянтов с препаратами противоопухолевой химиотерапии.

Иммунодепрессанты

Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус) — значительная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.

Нервно-мышечные блокаторы

Так как иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, препараты с антихолинэстеразной активностью могут продлевать эффект блокаторов нервно-мышечной передачи суксаметония; возможно антагонизирующее действие в отношении нервно-мышечной блокады недеполяризующих препаратов.

Противоопухолевые средства

Нежелательные эффекты иринотекана, такие как миелосупрессия, могут усугубляться другими противоопухолевыми препаратами, имеющими аналогичный профиль нежелательных эффектов (включая флуцитозин как пролекарство 5-фторурацила).

Условия применения. Иринотекан необходимо применять только в специализированных химиотерапевтических отделениях под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Отсроченная диарея. Пациенты должны быть осведомлены о риске развития отсроченной диареи, которая может развиться через 24 часа после введения и в любое время до следующего цикла (при монотерапии среднее время до первого жидкого стула — 5-й день). При первом возникновении жидкого стула пациент должен начать принимать большие объемы напитков, содержащих электролиты, и немедленно начать противодиарейную терапию высокими дозами лоперамида (4 мг в первый прием, затем 2 мг каждые 2 часа), продолжая ее в течение 12 часов после последнего жидкого стула, но не более 48 часов подряд (риск паралитической кишечной непроходимости). При диарее, связанной с тяжелой нейтропенией (нейтрофилы < 500/мм³), назначают антибиотик широкого спектра действия. Лоперамид не назначают в профилактических целях.

Гематология. Во время лечения рекомендуется еженедельный развернутый клинический анализ крови. Фебрильную нейтропению (температура > 38 °С и нейтрофилы < 1000 клеток/мм³) следует срочно лечить в больнице с назначением внутривенных антибиотиков широкого спектра действия.

Печеночная недостаточность. Функциональные пробы печени должны быть выполнены перед началом лечения и перед каждым циклом. У больных с уровнем билирубина в 1,5–3 раза выше верхней границы нормы следует проводить еженедельный полный анализ крови.

Тошнота и рвота. Профилактическое лечение противорвотными препаратами рекомендуется перед каждым применением иринотекана.

Острый холинергический синдром. При развитии острого холинергического синдрома (ранняя диарея, потливость, спастические боли в животе, слюнотечение, сужение зрачка) следует вводить атропина сульфат (0,25 мг подкожно), если отсутствуют клинические противопоказания. Следует соблюдать осторожность при лечении больных астмой.

Заболевания дыхательных путей. Интерстициальная болезнь легких с легочными инфильтратами может развиться во время лечения и привести к смертельному исходу; требуется тщательное наблюдение за пациентами с факторами риска.

Экстравазация. Следует соблюдать осторожность во избежание экстравазации; при ее возникновении рекомендуется промывание места введения и прикладывание льда.

Заболевания сердца. Ишемия миокарда наблюдалась преимущественно у пациентов с сопутствующими болезнями сердца; необходимо минимизировать факторы риска (курение, гипертензия, гиперлипидемия).

Сниженная активность УГТ1А1. Пациенты с вариантами УГТ1А128 или 6 (особенно гомозиготные) имеют повышенный риск нейтропении и диареи; у гомозиготных пациентов следует рассмотреть снижение начальной дозы. Может быть полезно генотипирование УГТ1А1.

Влияние иринотекана на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не оценивалось. Тем не менее, пациентов необходимо предупредить о возможности появления головокружения или зрительных расстройств в течение 24 часов после введения иринотекана и рекомендовать при возникновении данных симптомов воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.