Ипидакрин (Ipidacrine)

Механизм действия. Фармакологическое действие ипидакрина основано на сочетании двух механизмов действия:

Ипидакрин оказывает непосредственное стимулирующее влияние на проведение импульса по нервным волокнам, межнейрональным и нервно-мышечным синапсам периферической и центральной нервной системы.

• блокада калиевых каналов мембраны нейронов и мышечных клеток, что удлиняет период реполяризации, увеличивает продолжительность потенциала действия пресинаптического волокна и усиливает вход ионов кальция в терминаль с последующим повышением выброса медиатора в синаптическую щель;
• обратимое ингибирование холинэстеразы в синапсах, вследствие чего повышается концентрация ацетилхолина в синаптической щели и усиливается его действие на постсинаптическую мембрану.

Таким образом, ипидакрин непосредственно стимулирует проведение импульса в нервно-мышечном синапсе и в центральной нервной системе как за счёт блокады калиевых каналов мембраны, так и за счёт обратимого угнетения холинэстеразы [1, 2, 3, 4]. Ипидакрин усиливает действие на гладкие мышцы не только ацетилхолина, но и адреналина, серотонина, гистамина и окситоцина. Фармакодинамические эффекты. Ипидакрин обладает следующими фармакологическими эффектами:

• восстанавливает, улучшает и стимулирует проведение импульса в нервной системе и нервно-мышечную передачу;
• восстанавливает проведение импульсов в периферической нервной системе после блокады, вызванной различными факторами (травма, воспаление, воздействие местных анестетиков, некоторых антибиотиков, калия хлорида и др.) [1];
• усиливает сократимость гладкомышечных органов под влиянием агонистов ацетилхолиновых, адреналиновых, серотониновых, гистаминовых и окситоциновых рецепторов, за исключением калия хлорида;
• умеренно и специфически стимулирует центральную нервную систему в сочетании с отдельными проявлениями седативного действия [1, 3];
• улучшает память, тормозит прогредиентное течение деменции [2, 3, 4];
• повышает тонус матки [1, 2, 3, 4].

По данным доклинических исследований ипидакрин не оказывал тератогенного, эмбриотоксического, мутагенного, канцерогенного, аллергенного и иммунотоксического действия и не влиял на эндокринную систему. В исследованиях острой токсичности ипидакрин показал умеренную токсичность, связанную с холинергической стимуляцией: ЛД₅₀ после подкожного введения у мышей составляет 52 мг/кг, у крыс — 56 мг/кг массы тела. В исследованиях многократных доз ипидакрин в дозе 0,2–1,2 мг/кг вызывал у собак брадикардию, а более высокие дозы снижали давление в желудочках и аорте, что связано с холинергической стимуляцией [1]. Достаточного количества данных клинических исследований относительно безопасности и эффективности применения у детей нет.

Всасывание. При подкожном или внутримышечном введении ипидакрин быстро всасывается; максимальная концентрация в крови достигается через 25–30 минут после введения [1, 2, 3]. У здоровых добровольцев однократное внутримышечное введение 15 мг обеспечивает достижение максимальной концентрации в плазме (C_max) приблизительно 47 нг/мл через 25 минут; среднее геометрическое значение AUC₀–∞ составляет 118 (19 %) ч·нг/мл [1]. Терапевтический эффект проявляется через 15–20 минут после парентерального введения, продолжительность действия — 3–5 часов [3]. После приёма внутрь препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в плазме крови достигается через один час [4]. Относительная биодоступность внутримышечной формы по сравнению с пероральной составляет 19,2 % (по AUC) и 22,1 % (по C_max) [1].

Распределение. С белками плазмы крови связывается 40–50 % активного вещества. Ипидакрин быстро поступает в ткани, период полураспределения составляет 40 минут [2, 3, 4]. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер [3]. В равновесном состоянии в плазме крови обнаруживается только 2 % активного вещества [1, 3].

Биотрансформация. Препарат интенсивно метаболизируется в печени, в основном путём гидроксилирования [1]. В доклинических исследованиях выявлены четыре основных метаболита (М-1(+), М-3(−), М-5(+) и М-6(+)), обладающих более слабой фармакологической активностью, чем ипидакрин [1].

Элиминация. Выведение осуществляется через почки, а также экстраренально (через желудочно-кишечный тракт); преобладает экскреция с мочой. Период полувыведения при парентеральном введении составляет 2–3 часа [2, 3]; у здоровых добровольцев после однократного внутримышечного введения 15 мг — 2,8 часа [1]. Экскреция почками происходит главным образом путём канальцевой секреции, и только 1/3 препарата выделяется путём клубочковой фильтрации. При парентеральном введении 34,8 % дозы выводится с мочой в неизменённом виде [1, 2, 3].

Особые группы. Данные о фармакокинетике ипидакрина у детей и подростков в возрасте до 18 лет, а также у пациентов с почечной и печёночной недостаточностью в источниках не приведены.

• Заболевания периферической нервной системы: неврит, полиневрит, полиневропатия, полирадикулопатия (Раствор для внутримышечного введения [1])
• Заболевания периферической нервной системы: моно- и полинейропатия, полирадикулопатия (Раствор для внутримышечного и подкожного введения [2, 3]; таблетки [4])
• Миастения и миастенический синдром различного происхождения (различной этиологии) [1, 2, 3, 4]
• Заболевания центральной нервной системы: бульбарные параличи и парезы [1, 2, 3, 4]
• Восстановительный период после органических поражений центральной нервной системы, сопровождающихся двигательными нарушениями (Раствор для внутримышечного введения [1]; раствор для внутримышечного и подкожного введения [2, 3])
• Восстановительный период при органических поражениях центральной нервной системы, сопровождающихся двигательными и/или когнитивными нарушениями (Таблетки [4])
• Лечение и профилактика атонии кишечника (Таблетки [4])

• Гиперчувствительность к ипидакрину
• Эпилепсия
• Экстрапирамидные заболевания (нарушения) с гиперкинезами
• Стенокардия
• Выраженная брадикардия
• Бронхиальная астма
• Механическая непроходимость кишечника
• Механическая непроходимость мочевыводящих путей
• Вестибулярные расстройства
• Язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения
• Беременность (препарат повышает тонус матки)
• Период грудного вскармливания
• Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены)

• При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки
• При тиреотоксикозе
• При заболеваниях сердечно-сосудистой системы
• У пациентов с обструктивными заболеваниями дыхательной системы в анамнезе
• При острых заболеваниях дыхательных путей

Беременность. Применение ипидакрина во время беременности противопоказано: препарат повышает тонус матки, вследствие чего существует угроза выкидыша или преждевременной родовой деятельности [1, 2, 3, 4].

Лактация. Применение ипидакрина в период грудного вскармливания противопоказано [1, 2, 3, 4]. Ипидакрин выделяется с грудным молоком [4].

Данные по влиянию ипидакрина на фертильность отсутствуют [1].

При доклиническом изучении ипидакрин не оказывал тератогенного и эмбриотоксического действия, однако женщинам с репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения ипидакрином [4].

Дозы и длительность лечения определяют индивидуально в зависимости от степени тяжести заболевания.

Раствор для внутримышечного введения 5 мг/мл и 15 мг/мл (взрослые от 18 лет) [1]: при заболеваниях периферической нервной системы, миастении и миастеническом синдроме — внутримышечно 5–15 мг (1 мл раствора 5 мг/мл или 1 мл раствора 15 мг/мл) 1–2 раза в день; курс лечения 1–2 месяца, при необходимости курс можно повторить несколько раз с перерывом между курсами 1–2 месяца. Для предотвращения миастенических кризов при тяжёлых нарушениях нервно-мышечной проводимости кратковременно внутримышечно вводят 15–30 мг (1–2 мл раствора 15 мг/мл) в день. При бульбарных параличах и парезах, а также в восстановительном периоде после органических поражений ЦНС, сопровождающихся двигательными нарушениями, — внутримышечно 5–15 мг (1–2 мл раствора 5 мг/мл или 1 мл раствора 15 мг/мл) 1–2 раза в день, курс лечения 10–15 дней. Далее терапию продолжают таблетками.

Раствор для внутримышечного и подкожного введения 5 мг/мл и 15 мг/мл (взрослые от 18 лет) [2, 3]: при моно- и полинейропатиях различного генеза — подкожно или внутримышечно 5–15 мг 1–2 раза в сутки, курс 10–15 дней (в тяжёлых случаях — до 30 дней). При миастении и миастеническом синдроме — подкожно или внутримышечно 15–30 мг 1–3 раза в сутки; общий курс лечения 1–2 месяца, при необходимости лечение можно повторить несколько раз с перерывом между курсами 1–2 месяца. При бульбарных параличах и парезах — подкожно или внутримышечно 5–15 мг 1–2 раза в сутки, курс 10–15 дней. При реабилитации после органических поражений ЦНС — внутримышечно 10–15 мг 1–2 раза в день, курс до 15 дней. Далее переходят на приём ипидакрина в таблетках.

Таблетки 20 мг (взрослые от 18 лет) [4]: при заболеваниях периферической нервной системы (моно- и полинейропатии, полирадикулопатии, миастения и миастенический синдром различной этиологии) — 10–20 мг 1–3 раза в день, курс лечения от одного до двух месяцев; при необходимости курс можно повторить несколько раз с перерывом между курсами 1–2 месяца. Для предотвращения миастенических кризов при тяжёлых нарушениях нервно-мышечной проводимости кратковременно парентерально вводят 15–30 мг ипидакрина, затем лечение продолжают таблетированной формой, при этом доза может быть увеличена до 20–40 мг 5 раз в день. При заболеваниях центральной нервной системы (бульбарные параличи и парезы; восстановительный период при органических поражениях ЦНС с двигательными и/или когнитивными нарушениями) — 10–20 мг 2–3 раза в день, курс лечения от 2 до 6 месяцев, при необходимости курс повторяют. При лечении и профилактике атонии кишечника — 20 мг 2–3 раза в день в течение 1–2 недель. Максимальная суточная доза — 200 мг. Если очередная доза не была принята вовремя, её дополнительно не принимают. Таблетку проглатывают, запивая водой.

Дети и подростки. Безопасность и эффективность применения ипидакрина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены; применение противопоказано [1, 2, 3, 4].

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (включая аллергический дерматит, анафилактический шок, астму, токсический эпидермальный некролиз, эритему, крапивницу, свистящее дыхание, отёк гортани) — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4]

Сыпь на месте инъекции — Частота неизвестна (Раствор для внутримышечного введения [1]; раствор для внутримышечного и подкожного введения [2, 3])

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Нечасто [1, 2, 3, 4]

Головная боль — Нечасто [1, 2, 3, 4]

Сонливость (при применении высоких доз) — Нечасто [1, 2, 3, 4]

Нарушения со стороны сердца

Учащённое сердцебиение — Часто [1, 2, 3, 4]

Брадикардия — Часто [1, 2, 3, 4]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Повышенная бронхиальная секреция — Нечасто [1, 2, 3, 4]

Бронхоспазм — Частота неизвестна (Таблетки [4])

Желудочно-кишечные нарушения

Гиперсаливация (слюнотечение) — Часто [1, 2, 3, 4]

Тошнота — Часто [1, 2, 3, 4]

Рвота (при применении высоких доз) — Нечасто [1, 2, 3, 4]

Диарея — Редко [1, 2, 3, 4]

Боль в эпигастрии — Редко [1, 2, 3, 4]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Повышенное потоотделение — Часто [1, 2, 3, 4]

Аллергические кожные реакции (зуд, сыпь) (при применении высоких доз) — Нечасто [1, 2, 3, 4]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечные судороги (при применении высоких доз) — Нечасто [1, 2, 3, 4]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Слабость (при применении высоких доз) — Нечасто [1, 2, 3, 4]

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Снижение аппетита, бронхоспазм, слезотечение, усиленное потоотделение, сужение зрачков, нистагм, усиленная перистальтика желудочно-кишечного тракта, спонтанная дефекация и мочеиспускание, рвота, желтуха, брадикардия, блокада сердца (нарушение внутрисердечной проводимости), аритмия, снижение артериального давления (артериальная гипотензия), беспокойство, тревога, возбуждение, чувство страха, атаксия, неразборчивость речи, сонливость, общая слабость, судороги, кома. Симптомы могут быть слабо выражены. При тяжёлой передозировке может развиться «холинергический криз».

Лечение. Применяют симптоматическую терапию, используют М-холиноблокаторы: атропин, тригексифенидил, метацин и др.

Средства, угнетающие центральную нервную систему

Ипидакрин усиливает седативный эффект в комбинации со средствами, угнетающими центральную нервную систему, в том числе этанолом [1, 2, 3, 4].

Другие ингибиторы холинэстеразы

Действие и нежелательные реакции ипидакрина усиливаются при совместном применении с другими ингибиторами холинэстеразы [1, 2, 3, 4].

М-холиномиметические средства

Действие и нежелательные реакции ипидакрина усиливаются при совместном применении с М-холиномиметическими средствами [1, 2, 3, 4].

Холинергические средства

У пациентов с миастенией увеличивается риск развития холинергического криза, если применять ипидакрин одновременно с другими холинергическими средствами [1, 2, 3, 4].

Бета-адреноблокаторы

Возрастает риск развития брадикардии, если β-адреноблокаторы применялись до начала лечения ипидакрином; β-адреноблокаторы усиливают выраженность брадикардии, вызываемой ипидакрином [1, 2, 3, 4].

Местные анестетики

Ипидакрин ослабляет угнетающее действие местных анестетиков на нервно-мышечную передачу и проведение возбуждения по периферическим нервам [2, 4].

Аминогликозиды

Ипидакрин ослабляет угнетающее действие аминогликозидов на нервно-мышечную передачу и проведение возбуждения по периферическим нервам [2, 4].

Калия хлорид

Ипидакрин ослабляет угнетающее действие калия хлорида на нервно-мышечную передачу и проведение возбуждения по периферическим нервам. Усиление сократимости гладкомышечных органов под влиянием агонистов не распространяется на калия хлорид [2, 4].

Церебролизин

Церебролизин потенцирует действие ипидакрина (повышает эффективность препарата) [1, 2, 3, 4].

Ноотропные препараты

Ипидакрин можно применять в комбинации с ноотропными препаратами [2, 3, 4].

Алкоголь (этанол)

Алкоголь усиливает нежелательные реакции ипидакрина; ипидакрин может усилить отрицательное воздействие алкоголя на организм. На время лечения приём алкоголя следует исключить [1, 2, 3, 4].

Исключение алкоголя. На время лечения следует исключить приём алкоголя: алкоголь усиливает нежелательные реакции ипидакрина, а ипидакрин способен усилить отрицательное воздействие алкоголя на организм [1, 2, 3, 4].

Эпилепсия. Ипидакрин может обострить течение эпилепсии [2, 3].

Депрессия. У пациентов с депрессиями ипидакрин может усилить проявление симптомов депрессии [2, 3].

Контроль деятельности сердца. В связи с возможным риском брадикардии при применении ипидакрина следует контролировать деятельность сердца [2, 3].

Осторожность при сопутствующих заболеваниях. Особая осторожность требуется при назначении препарата пациентам с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, тиреотоксикозом, заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также пациентам с обструктивными заболеваниями дыхательной системы в анамнезе и при острых заболеваниях дыхательных путей [1, 2, 3, 4].

Коррекция нежелательных реакций. Слюнотечение и брадикардию можно уменьшить М-холиноблокаторами (например, атропином). В случае проявления нежелательных реакций уменьшают дозу или кратковременно (на 1–2 дня) прерывают приём препарата [1, 2, 3, 4].

Применение у детей. Систематизированные данные о применении ипидакрина у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствуют; применение в этой возрастной группе противопоказано [1, 2, 3, 4].

Ипидакрин может оказывать умеренное седативное действие и вызывать головокружение. Во время лечения следует воздержаться от управления автомобилем и другими транспортными средствами, работы с механизмами, а также от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [1, 2, 3, 4].