Иммуноглобулин антитимоцитарный (Antithymocyte Immunoglobulin)

Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин представляет собой селективный иммунодепрессивный препарат, воздействующий на Т-лимфоциты.

Механизм действия. Снижение количества лимфоцитов, вероятно, является главным механизмом иммуносупрессии, вызываемой кроличьим антитимоцитарным иммуноглобулином, который распознаёт большинство молекул, вовлечённых в каскад активации Т-клеток в реакции отторжения трансплантата, таких как: CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR и HLA I класса. Т-лимфоциты элиминируются из кровотока путём комплемент-зависимого лизиса и, что более вероятно, за счёт опсонизации Т-лимфоцитов с их последующей элиминацией моноцитарно-фагоцитарной системой. Помимо снижения количества Т-лимфоцитов, препарат вызывает активацию других функций лимфоцитов, связанных с их иммунодепрессивной активностью.

In vitro, в концентрации около 0,1 мг/мл, препарат активирует Т-лимфоциты и стимулирует их пролиферацию (одинаковым образом для субпопуляций CD4+ и CD8+) с синтезом интерлейкина-2 и интерферона-γ и экспрессией CD25. Эта митогенная активность реализуется в основном посредством CD2-опосредованного пути. В более высоких концентрациях кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин подавляет пролиферативную лимфоцитарную реакцию на другие митогены, вызывая при этом пост-транскрипционную блокаду синтеза интерферона-γ и CD25, но не снижая секрецию интерлейкина-2. In vitro препарат не активирует В-лимфоциты. Низкий риск развития В-клеточной лимфомы у пациентов, получающих лечение препаратом, может быть объяснён следующими причинами: отсутствием активации В-лимфоцитов и, как результат, отсутствием их дифференцировки в плазматические клетки; анти-пролиферативной активностью в отношении В-лимфоцитов и некоторых лимфобластных клеточных линий.

При проведении курса иммуносупрессии после трансплантации у пациентов уже через 1 день после начала лечения развивается глубокая лимфопения (снижение количества лимфоцитов более чем на 50 % по сравнению с исходным значением). Лимфопения сохраняется в течение всего периода лечения и после окончания курса терапии. В среднем у около 40 % пациентов к концу 3-го месяца наблюдается восстановление числа лимфоцитов более чем на 50 % от начального уровня, однако снижение количества CD4-лимфоцитов сохраняется долго и всё ещё наблюдается через 6 месяцев, в результате чего происходит инверсия соотношения CD4/CD8. В течение первых 2 недель лечения наблюдается выраженное снижение абсолютного числа всех субпопуляций лимфоцитов за исключением В-лимфоцитов и моноцитов (более чем на 85 % для CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 и CD57).

Всасывание. Препарат предназначен для внутривенного введения, поэтому полностью поступает в системный кровоток. После первой инфузии реципиентам почечного трансплантата в дозе 1,25 мг/кг концентрация кроличьего IgG в сыворотке крови колеблется от 10 до 40 мкг/мл.

Распределение. Концентрация кроличьего IgG постоянно снижается к моменту следующей инфузии. К концу 11-дневного курса лечения минимальная концентрация кроличьего IgG постепенно увеличивается и достигает 20–170 мкг/мл.

Элиминация. Период полувыведения составляет 2–3 суток. После прекращения лечения наблюдается постепенное снижение содержания иммуноглобулина в крови. Тем не менее у 80 % пациентов кроличий IgG может обнаруживаться в сыворотке крови даже через 2 месяца после окончания терапии.

Особые группы. Приблизительно у 40 % пациентов в течение первых 15 суток после начала лечения происходит интенсивное образование антител к кроличьему иммуноглобулину, что приводит к более быстрому снижению его минимальных концентраций в сыворотке крови.

• Острые или хронические инфекции.
• Гиперчувствительность к белкам кролика.
• Развитие аллергических реакций на предшествующее введение препарата.

• У пациентов, которые ранее получали кроличьи иммуноглобулины, так как имеется риск развития реакций по типу сывороточной болезни.

Беременность. Поскольку проведённые исследования на животных недостаточны и сделать вывод о потенциальном риске для человека невозможно, препарат при беременности следует применять только в случае, когда польза для матери превышает риск применения данного лекарственного препарата для плода.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин с грудным молоком. Так как прочие иммуноглобулины экскретируются в грудное молоко, грудное вскармливание должно быть прекращено на время применения препарата.

Данные о влиянии препарата на фертильность в источниках не представлены.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий (способ применения): Препарат предназначен для внутривенного инфузионного введения. Содержимое флакона при осторожном встряхивании растворяют в 5 мл воды для инъекций (полученная концентрация IgG составляет 5 мг/мл). После восстановления лиофилизата в каждом из флаконов полученные растворы объединяют и набранную суточную дозу разводят в одном из инфузионных растворов (натрия хлорид изотонический раствор для инъекций 0,9 % или глюкоза 5 % раствор для инъекций) до получения конечного инфузионного объёма от 50 до 500 мл (обычно 50 мл/флакон). Препарат следует вводить медленно в крупную вену через 0,2 мкм-й системный фильтр. Скорость введения должна быть отрегулирована так, чтобы общая продолжительность инфузии составляла не менее 4 ч. Препарат обычно применяют в комбинации с несколькими иммунодепрессивными препаратами. До начала лечения рекомендуется провести предварительное внутривенное введение глюкокортикостероидов и антигистаминных препаратов.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий (иммуносупрессия при трансплантации органов): Профилактика острой реакции отторжения трансплантата: 1–1,5 мг/кг/сут в течение 2–9 дней после пересадки почки, поджелудочной железы или печени и в течение 2–5 дней после пересадки сердца, что соответствует кумулятивной дозе 2–7,5 мг/кг после пересадки сердца и 2–13,5 мг/кг после пересадки других органов. Лечение острой реакции отторжения трансплантата: 1,5 мг/кг/сут в течение 3–14 дней, что соответствует кумулятивной дозе 4,5–21 мг/кг.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий (профилактика реакции «трансплантат против хозяина»): После операций по пересадке костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток от родственных HLA-неидентичных доноров или от неродственных HLA-идентичных доноров у взрослых пациентов рекомендуется применять препарат в дозе 2,5 мг/кг/сут за 1–4 дня до трансплантации, что соответствует кумулятивной дозе 7,5–10 мг/кг.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий (лечение острой реакции «трансплантат против хозяина», резистентной к глюкокортикостероидам): Доза подбирается индивидуально и обычно составляет от 2 до 5 мг/кг/сут в течение 5 дней.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий (лечение апластической анемии): 2,5–3,5 мг/кг/сут в течение 5 дней, что соответствует кумулятивной дозе 12,5–17,5 мг/кг.

Коррекция дозы. При развитии тромбоцитопении и/или лейкопении (включая лимфопению и нейтропению) требуется коррекция дозы: уменьшение дозы, если число тромбоцитов составляет от 50 000 до 75 000 клеток/мм³ или число лейкоцитов от 2000 до 3000 клеток/мм³; приостановление лечения в случае развития персистирующей тяжёлой тромбоцитопении (< 50 000 клеток/мм³) или лейкопении (< 2000 клеток/мм³). Лечение может быть прекращено без постепенного снижения дозы.

Классификация частот: очень часто (> 10 %); часто (от > 1 % до < 10 %); нечасто (от > 0,1 % до < 1 %); редко (от > 0,01 % до < 0,1 %); очень редко (< 0,01 %), включая отдельные случаи; частота неизвестна (на основании доступных данных установление частоты возникновения не представляется возможным).

Симптомы. При случайной передозировке может развиться лейкопения (включая лимфопению и нейтропению) и тромбоцитопения.

Лечение. Эти проявления обратимы и устраняются коррекцией дозы или прекращением терапии. Антидота к антитимоцитарному иммуноглобулину не существует.

Иммунодепрессивные препараты (циклоспорин, такролимус, микофенолата мофетил). Риск избыточной иммуносупрессии с риском лимфопролиферации. Рекомендация: проводить тщательное наблюдение за пациентом и противоинфекционную профилактику при совместном введении с другими иммунодепрессивными препаратами; учитывать риск лимфопролиферации.

Живые аттенуированные вакцины. Риск развития тяжёлых форм вакцинальной инфекции с возможным летальным исходом. Этот риск возрастает, если пациент уже имел снижение иммунитета, вызванное основным заболеванием (аплазия костного мозга). Рекомендация: иммунизация живыми аттенуированными вакцинами не рекомендуется для пациентов, недавно получавших препарат.

Препарат должен применяться только в условиях стационара под строгим врачебным контролем.

При возникновении анафилактической реакции инфузия должна быть немедленно прекращена и начата соответствующая терапия. Любые последующие введения препарата должны проводиться только после тщательной оценки соотношения возможных рисков и потенциальной пользы.

Подбор дозы. Подбор дозы для препарата, содержащего кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин, отличается от такового для других антитимоцитарных иммуноглобулинов (АТИГ), так как белковый состав и концентрации варьируют в зависимости от типа используемого АТИГ. Следует удостовериться, что предписанная доза применима для вводимого препарата.

Реакции на инфузию. Точное соответствие рекомендуемой дозировке и продолжительности инфузии может снизить вероятность и тяжесть реакций на инфузию (РИ). Снижение скорости инфузии также может минимизировать многие из РИ. Предварительное введение антипиретических препаратов, глюкокортикостероидов и/или антигистаминных препаратов может снизить как частоту, так и выраженность данных побочных реакций.

Мониторинг. В ходе терапии и после неё должен проводиться мониторинг числа лимфоцитов и тромбоцитов. Выраженность лимфопении и тромбоцитопении может уменьшаться при снижении дозы препарата. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, а также противоинфекционная профилактика при совместном введении с другими иммунодепрессивными препаратами.

Вирусная безопасность. В процессе производства кроличьих иммуноглобулинов используются компоненты человеческого происхождения (обработанные формальдегидом эритроциты и клетки тимуса). Стандартные меры по дезактивации/элиминации вирусов признаны эффективными в отношении оболочечных вирусов (ВИЧ, вирусы гепатита В и С) и безоболочечного вируса гепатита А, однако могут иметь ограниченную эффективность в отношении безоболочечных вирусов, например парвовируса В19. Возможность передачи инфекционных агентов не может быть полностью исключена.

Вакцинация. Безопасность применения живых аттенуированных вакцин у пациентов во время терапии не исследована; иммунизация живыми аттенуированными вакцинами не рекомендуется для пациентов, недавно получавших препарат.

Несовместимость. Комбинация препарата, гепарина и гидрокортизона с инфузионным раствором глюкозы приводит к образованию осадка, и её следует избегать. Препарат нельзя смешивать в одной ёмкости с другими лекарственными препаратами за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Исходя из возможных нежелательных реакций, которые могут проявляться в период инфузий препарата, в частности синдрома высвобождения цитокинов, пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.