Имипрамин (Imipramine)

Механизм действия. Имипрамин, производное дибензоазепина, является трициклическим антидепрессантом. Препарат ингибирует синаптический обратный захват норадреналина и серотонина, выделяемых при стимуляции нейрона, облегчая норадренергическую и серотонинергическую передачу нервного импульса. Имипрамин также блокирует М-холино- и Н₁-гистаминовые рецепторы, оказывая таким образом М-холиноблокирующее и умеренное седативное действие.

Эффекты антидепрессанта развиваются постепенно: оптимальный терапевтический эффект достигается через 2–4 (возможно 6–8) недель лечения [1].

Действие при энурезе. Механизм действия при энурезе полностью не изучен. Маловероятно, что он связан с изменениями в структуре сна, антихолинергическими или антиадренергическими свойствами или стимуляцией диуреза, обусловленной тиреотропным гормоном. Антидиуретический эффект имипрамина не зависел от вазопрессина и прежде всего связан с повышенной канальцевой реабсорбцией мочевины и в меньшей мере — с пониженным выведением натрия и повышенным выведением калия. При длительном применении улучшается функциональная ёмкость мочевого пузыря [1].

Всасывание. При приёме внутрь имипрамин хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Одновременный приём пищи не оказывает влияния на абсорбцию [1].

Распределение. Кажущийся объём распределения (Vd) составляет 10–20 л/кг. Оба активных соединения значительно связываются с белками плазмы: имипрамин — на 60–96%, дезипрамин — на 73–92%. Концентрации имипрамина в спинномозговой жидкости и плазме тесно взаимосвязаны [1].

Биотрансформация. Препарат подвергается значительному метаболизму при первом прохождении через печень. Основной фармакологически активный метаболит — дезипрамин (деметилимипрамин) — образуется в результате деметилирования. Концентрации имипрамина и дезипрамина в плазме демонстрируют высокую степень индивидуальной изменчивости. После 10 дней лечения имипрамином в дозе 50 мг три раза в сутки перорально средние концентрации имипрамина в плазме в равновесном состоянии варьировали от 33 до 85 нг/мл, дезипрамина — от 43 до 109 нг/мл [1].

Элиминация. Имипрамин выводится почками (около 80%) и с фекалиями (около 20%), преимущественно в виде неактивных метаболитов. Выведение с мочой и фекалиями неизменённого имипрамина и его активного метаболита дезипрамина составляет до 5–6% принятой дозы. После приёма одной дозы период полувыведения (T½) имипрамина составляет около 19 часов и может варьировать от 9 до 28 часов. Имипрамин проходит через плацентарный барьер и выводится с грудным молоком [1].

Особые группы пациентов.

У пожилых пациентов вследствие пониженного метаболического клиренса концентрации имипрамина в плазме выше, чем у молодых; T½ значительно повышается. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек не происходит изменений в выведении с мочой имипрамина и его биологически активных неконъюгированных метаболитов; однако концентрации конъюгированных метаболитов (считающихся биологически неактивными) в плазме в равновесном состоянии повышены. У детей средние показатели клиренса и T½ не очень значительно отличаются от соответствующих показателей у взрослых, но вариабельность между пациентами высокая [1].

• Гиперчувствительность к имипрамину или к другим трициклическим антидепрессантам из группы дибензоазепина.
• Одновременное применение ингибиторов МАО и применение препарата ранее 3 недель после окончания терапии ингибиторами МАО (за исключением моклобемида, обратимого ингибитора МАО, при котором достаточно перерыва в 24 часа).
• Недавно перенесённый инфаркт миокарда.
• Нарушение внутрисердечной проводимости.
• Нарушение сердечного ритма.
• Маниакальные эпизоды.
• Тяжёлое нарушение функций почек и/или печени.
• Задержка мочи.
• Закрытоугольная глаукома.
• Порфирия.
• Возраст до 6 лет при лечении ночного недержания мочи и до 18 лет при лечении депрессии и панического расстройства (отсутствие достаточного клинического опыта).
• Беременность и период грудного вскармливания [1].

• Любые другие психические расстройства (в том числе в анамнезе).
• Суицидальные мысли и суицидальное поведение (в том числе в анамнезе).
• Эпилепсия, судороги в анамнезе, одновременное проведение электросудорожной терапии.
• Гиперплазия предстательной железы.
• Нарушение функции почек и/или печени легкой/умеренной степени.
• Ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность.
• Сахарный диабет.
• Цереброваскулярные заболевания.
• Опухоль надпочечников.
• Гипертиреоз, одновременное применение тиреоидных препаратов.
• Хирургическое вмешательство/общая анестезия.
• Повышение внутриглазного давления в анамнезе.
• Одновременное применение с гипотензивными препаратами (особенно центрального действия).
• Одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP2D6 (СИОЗС, циметидин, метилфенидат, другие антидепрессанты, фенотиазины).
• Одновременное применение с антиаритмическими препаратами.
• Одновременное применение с непрямыми пероральными антикоагулянтами.
• Одновременное применение с препаратами для подавления аппетита центрального действия.
• Пожилой возраст (старше 65 лет) [1].

Беременность. Применение препарата при беременности противопоказано. В определённых случаях была установлена возможность взаимосвязи между применением трициклических антидепрессантов и нарушениями развития плода. Имипрамин проходит через плацентарный барьер [1].

Лактация. Имипрамин выделяется с грудным молоком. Необходимо прекратить грудное вскармливание или воздержаться от терапии имипрамином, принимая во внимание преимущества грудного вскармливания для ребёнка и/или пользы терапии для матери [1].

Данные о влиянии имипрамина на фертильность у людей в источниках не указаны. Сведения о фертильности отдельно не представлены в ОХЛП [1].

Способ применения. Внутрь.

Режим дозирования. Доза и кратность приёма определяются индивидуально в зависимости от характера и степени выраженности симптомов. Для достижения терапевтического эффекта требуется не менее 2–4 недель (возможно 6–8 недель). Лечение должно начинаться с низких доз с постепенным их повышением для подбора наименьшей эффективной поддерживающей дозы [1].

Депрессия

Амбулаторные пациенты 18–60 лет: стандартная доза — 25 мг 1–3 раза в сутки; доза может быть постепенно повышена до суточной дозы 150–200 мг к концу первой недели терапии. Стандартная поддерживающая доза — 50–100 мг в сутки.

Пациенты стационаров 18–60 лет: в особо тяжёлых случаях начальная доза — 75 мг в сутки; доза может повышаться на 25 мг в сутки до суточной дозы 200 мг (в исключительных случаях до 300 мг).

Пациенты старше 60 лет: вследствие пониженного метаболического клиренса концентрации имипрамина в плазме выше, чем у молодых. Лечение следует начинать с наименьших возможных доз. Начальная доза может постепенно повышаться до общей суточной дозы 50–75 мг. Рекомендуется достигать оптимальной дозы в течение 10 суток и поддерживать её в течение всего периода лечения.

Панические расстройства

Лечение должно начинаться с наименьшей возможной дозы (повышенная частота побочных эффектов). Преходящее усиление тревоги в начале лечения может быть предотвращено или купировано бензодиазепинами, доза которых постепенно уменьшается по мере улучшения. Доза препарата может постепенно повышаться до 75–100 мг в сутки (в исключительных случаях до 200 мг). Минимальная длительность лечения — 6 месяцев. При завершении лечения рекомендуется отменять препарат постепенно.

Ночное недержание мочи у детей

Применение у детей до 6 лет противопоказано. Назначается только детям старше 6 лет исключительно в качестве временной адъювантной терапии при исключении органической патологии.

Рекомендуемые дозы:

– 6–8 лет (масса тела 20–25 кг): 25 мг/сут;

– 9–12 лет (масса тела 25–35 кг): 25–50 мг/сут;

– Старше 12 лет (масса тела выше 35 кг): 50–75 мг/сут.

Суточная доза у детей не должна превышать 2,5 мг/кг массы тела. Суточную дозу рекомендуется принимать однократно после еды перед сном. Если ночной энурез отмечается в ранние вечерние часы, рекомендуется разделить суточную дозу на два приёма: один днём и один на ночь. Длительность лечения не должна превышать 3 месяцев. При завершении терапии следует отменять препарат постепенно [1].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Примечание. Несмотря на отсутствие данных о возможности привыкания, при резком прекращении терапии могут возникать абстинентные симптомы: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, головная боль, бессонница, нервозность, беспокойство, раздражительность и чрезмерное потоотделение [1].

Симптомы:

ЦНС: головокружение, вялость, ступор, кома, атаксия, беспокойство, ажитация, повышение рефлексов, ригидность мускулатуры, атетоидные и хорееподобные движения, судороги.

Сердечно-сосудистая система: снижение АД, тахикардия, аритмия, нарушения проводимости, шок, сердечная недостаточность, в крайне редких случаях — остановка сердца.

Прочее: депрессия дыхания, цианоз, рвота, повышение температуры, потоотделение, мидриаз, олигурия или анурия.

Симптомы передозировки чаще всего возникают в течение 4 часов после проглатывания и достигают максимальной тяжести через 24 часа. В связи с замедленным всасыванием (повышенный антихолинергический эффект при передозировке), длительным T½ и кишечно-печёночной циркуляцией лекарственного средства пациент может подвергаться риску в течение 4–6 дней [1].

Лечение. Пациенты с подозрением на передозировку имипрамина должны быть госпитализированы и наблюдаться в стационаре не менее 72 часов. Специфического антидота нет. Лечение преимущественно симптоматическое и поддерживающее. Вследствие антихолинергического эффекта может потребоваться промывание желудка или рвота (если пациент в сознании) с введением активированного угля. Требуется непрерывный мониторинг сердечно-сосудистой деятельности, газового и электролитного состава крови. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны. Форсированный диурез неэффективен вследствие высокого объёма распределения. Применение физостигмина не рекомендуется (риск тяжёлой брадикардии, асистолии и эпилептических судорог) [1].

Ингибиторы МАО

Комбинации с ингибиторами МАО следует избегать, так как синергичное действие обоих типов препаратов и их периферические норадренергические эффекты могут достигать токсических уровней (гипертонический криз, гиперпирексия, миоклонус, ажитация, судороги, делирий, кома). Терапию имипрамином не следует начинать ранее 3 недель после окончания терапии ингибиторами МАО (за исключением моклобемида — достаточно перерыва в 24 часа). Период без лекарственной терапии длительностью 3 недели также должен соблюдаться при переводе пациента с имипрамина на ингибиторы МАО [1].

Ингибиторы CYP2D6 (циметидин, метилфенидат, фенотиазины, антиаритмические препараты Iс класса)

При совместном применении с имипрамином ингибиторы изофермента CYP2D6 могут приводить к снижению метаболизма препарата и повышению концентрации имипрамина в плазме [1].

СИОЗС

Все антидепрессанты группы СИОЗС являются ингибиторами CYP2D6 различной мощности и одновременно серотонинергическими препаратами. Совместное применение с имипрамином повышает как его плазменную концентрацию, так и риск серотонинового синдрома. Особого внимания требует флуоксетин (учитывая его длительный T½) [1].

Антипсихотические препараты

Антипсихотические препараты могут повышать концентрацию трициклических антидепрессантов в плазме крови, повышая, таким образом, побочные эффекты. Может потребоваться снижение дозы. Совместное применение с тиоридазином может вызывать тяжёлую аритмию [1].

Индукторы микросомальных ферментов печени (алкоголь, никотин, мепробамат, барбитураты, антиэпилептические препараты)

Усиливают метаболизм имипрамина, снижают его концентрацию в плазме крови и антидепрессивные эффекты [1].

Препараты с М-холиноблокирующими свойствами (фенотиазины, препараты для лечения паркинсонизма, блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов, атропин, бипередин)

Повышение антимускариновых и побочных эффектов (например, паралитического илеуса). Требуется тщательное наблюдение и подбор доз [1].

Препараты, угнетающие ЦНС (наркотические анальгетики, бензодиазепины, барбитураты, препараты для общей анестезии)

Выраженное усиление эффектов и побочных эффектов данных препаратов [1].

Препараты гормонов щитовидной железы

Могут повышать антидепрессивное действие имипрамина и его побочное действие на сердце. Требуется особая осторожность [1].

Симпатолитики (гуанетидин, бетанидин, резерпин, клонидин, метилдопа)

Имипрамин может приводить к снижению антигипертензивного действия данных препаратов. У пациентов с артериальной гипертензией требуется замена на антигипертензивные препараты другого типа (диуретики, вазодилататоры или β-адреноблокаторы) [1].

Симпатомиметики (эпинефрин, норэпинефрин, изопреналин, эфедрин, фенилэфрин)

Имипрамин повышает сердечно-сосудистые эффекты данных симпатомиметиков [1].

Непрямые антикоагулянты

Трициклические антидепрессанты ингибируют метаболизм непрямых антикоагулянтов и повышают их T½, увеличивая риск кровотечений. Рекомендуется тщательное наблюдение и контроль протромбина [1].

Серотонинергические препараты (СИОЗС, ИОЗСН, ингибиторы МАО, другие трициклические антидепрессанты, зверобой, соль лития, буспирон, триптаны, трамадол)

Применение имипрамина в сочетании с серотонинергическими препаратами может приводить к серотониновому синдрому [1].

Бупренорфин

Совместное применение повышает риск серотонинового синдрома — потенциально опасного для жизни состояния [1].

Пероральные контрацептивы и эстрогены

Снижение эффективности антидепрессанта и развитие токсических эффектов. Требуется осторожность; при развитии токсических эффектов доза одного из препаратов должна быть снижена [1].

Фенитоин

Имипрамин приводит к снижению противосудорожного эффекта фенитоина [1].

Препараты, удлиняющие интервал QT (в том числе хинидин и антиаритмические препараты Iа класса)

Трициклические антидепрессанты не должны применяться в комбинации с антиаритмическими средствами Iа класса и другими препаратами, удлиняющими интервал QT, во избежание риска нарушений проводимости, желудочковой аритмии и torsades de pointes [1].

Гипогликемические препараты

Концентрация глюкозы в плазме при лечении имипрамином может изменяться. В начале лечения, при его окончании и при изменении дозы рекомендуется контроль гликемии [1].

Алпразолам и дисульфирам

Может возникать необходимость в снижении дозы имипрамина [1].

Бета-блокаторы (лабеталол, пропранолол)

Могут повышать концентрацию имипрамина в крови. Клиническая значимость не установлена [1].

Диуретики

Совместное применение может увеличивать риск ортостатической гипотензии [1].

Апраклонидин и бримонидин (стимуляторы альфа₂-адренорецепторов)

Следует избегать сочетанного применения [1].

Блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем, верапамил)

Могут повышать концентрацию имипрамина в крови [1].

Противовирусные препараты (ритонавир)

Повышают концентрацию антидепрессивных препаратов в плазме [1].

Нитраты и другие препараты для сублингвального применения

Пониженная секреция слюнных желёз может способствовать уменьшению эффективности нитратов. Нитраты могут усиливать гипотензивное и антихолинергическое действие имипрамина [1].

Допаминергические препараты (селегилин, энтакапон)

Могут приводить к усилению нежелательных воздействий на ЦНС (головокружение, тремор, возбуждение, судороги, изменения поведенческого и психического статуса) [1].

Препараты для подавления аппетита центрального действия

Совместное применение не рекомендовано ввиду повышенного риска нежелательных воздействий на ЦНС [1].

Алтретамин (противоопухолевый препарат)

Следует избегать сочетанного применения по причине риска тяжёлой ортостатической гипотензии [1].

Анальгетики

Возможно увеличение риска побочных явлений (нефопам), судорог (трамадол), седативного эффекта (опиоидные анальгетики) или желудочковой аритмии. Взаимодействие с трамадолом может приводить к серотониновому синдрому [1].

Миорелаксанты

Усиление миорелаксирующего действия баклофена [1].

Суицидальный риск. Депрессия связана с повышенным риском суицидальных идей, самоповреждения и суицида. Данный риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Требуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно в начале лечения и после изменения дозы. Пациенты высокого риска (в том числе с суицидальными явлениями в анамнезе) характеризуются повышенным риском суицидальных помышлений. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований выявил повышение риска суицидального поведения при применении антидепрессантов в сравнении с плацебо. Частота суицидов повышается у детей и молодых лиц младше 24 лет [1].

Синдром отмены. Терапия имипрамином должна отменяться постепенно, так как резкое прекращение приёма препарата может вызывать симптомы «отмены» (тошнота, головная боль, утомляемость, беспокойство, тревога, расстройства сна, аритмия, экстрапирамидные симптомы, в особенности у детей) [1].

Электросудорожная терапия. Имипрамин повышает риск, связанный с проведением электросудорожной терапии, поэтому применение препарата при электросудорожной терапии не рекомендуется [1].

Биполярная депрессия. Имипрамин может способствовать развитию манией. Препарат не следует применять во время маниакальных эпизодов [1].

Эпилепсия. Имипрамин снижает порог судорожной готовности. У пациентов с эпилепсией и спазмофилией требуется тщательное медицинское наблюдение и адекватная противосудорожная терапия [1].

Серотониновый синдром. При совместном применении с бупренорфином и другими серотонинергическими препаратами возможно возникновение серотонинового синдрома. При подозрении на развитие серотонинового синдрома следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата или отмене лечения [1].

М-холиноблокирующие эффекты. Применение имипрамина требует тщательного медицинского наблюдения при глаукоме, гиперплазии предстательной железы и тяжёлом запоре. У пациентов с контактными линзами снижение выработки слезной жидкости может приводить к повреждению эпителия роговицы [1].

Фотосенсибилизация. Имипрамин вызывает фоточувствительность; при лечении требуется избегать воздействия интенсивного солнечного света [1].

Делириозный синдром. У пациентов с предрасположенностью и/или пожилых пациентов имипрамин может вызывать М-холиноблокирующий (делириозный) синдром, который купируется в течение нескольких суток после отмены препарата [1].

Опухоли надпочечников. Лечение пациентов с феохромоцитомой или нейробластомой требует особой осторожности — имипрамин может спровоцировать развитие гипертонического криза [1].

Гематологический контроль. В ряде случаев при лечении имипрамином сообщалось о развитии эозинофилии, лейкопении, агранулоцитоза, тромбоцитопении и пурпуры, поэтому требуется регулярный контроль показателей крови [1].

Гипонатриемия. Риск гипонатриемии (особенно у пожилых) следует учитывать при появлении симптомов сонливости, спутанности сознания или конвульсий [1].

Мониторинг перед началом лечения и в процессе лечения: артериальное давление (особенно у пациентов с нестабильным кровообращением или артериальной гипотензией); функция печени (особенно у пациентов с заболеваниями печени); показатели периферической крови; ЭКГ (у пожилых пациентов и пациентов с заболеваниями сердца) [1].

Дети. Расстройства поведения могут возникать у детей, получающих имипрамин для лечения ночного энуреза [1].

Поддерживающая терапия. Терапия поддерживающей дозой препарата должна продолжаться не менее 6 месяцев [1].

Применение имипрамина приводит к повышению риска несчастных случаев. Препарат способен вызывать головную боль, головокружение, делириозную спутанность сознания (особенно у пожилых пациентов и пациентов с болезнью Паркинсона), нарушения ориентации и галлюцинации, а также беспокойство, повышение тревоги, утомляемость. Поэтому в начале терапии управление автомобилем и работа с механизмами должны быть запрещены. Позже степень и длительность данных ограничений определяются врачом индивидуально [1].