Иматиниб (Imatinib)

Механизм действия. Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором протеин-тирозинкиназы, оказывающим сильное избирательное ингибирующее воздействие на активность тирозинкиназы (ТК) кластерного региона точечного разрыва Абельсона (BCR-ABL), а также на несколько рецепторных ТК: Kit — рецептор фактора стволовых клеток (SCF), кодируемый протоонкогеном c-Kit; рецепторы с дискоидиновым доменом (DDR1 и DDR2); рецептор колониестимулирующего фактора (CSF-1R), а также альфа- и бета-рецепторы фактора роста тромбоцитов (PDGFR-alpha и PDGFR-beta). Иматиниб может ингибировать клеточные реакции, опосредованные активацией данных рецепторных киназ. Иматиниб потенциально ингибирует тирозинкиназу BCR-ABL in vitro, на клеточном уровне и in vivo. Препарат селективно подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз в BCR-ABL-положительных клеточных линиях, а также в свежих лейкемических клетках, полученных от пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). В условиях in vivo на животных моделях с применением BCR-ABL-положительных опухолевых клеток препарат проявляет противоопухолевую активность. Иматиниб также является ингибитором тирозинкиназ рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) и фактора роста стволовых клеток (SCF), c-Kit, и ингибирует клеточные процессы, опосредованные PDGFR и SCF. В условиях in vitro иматиниб подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (СОЖКТ/ГИСО), экспрессирующих активирующую мутацию kit. В патогенезе МДС/МПЗ, ГЭС и выбухающей дерматофибросаркомы (БДФС) играет роль нерегулируемая активация рецептора PDGF или Abl протеиновых тирозинкиназ вследствие слияния с различными белками-партнёрами или вследствие нерегулируемой выработки PDGF. Иматиниб ингибирует передачу сигнала и пролиферацию клеток, вызванную вышедшей из-под контроля активностью киназ PDGFR и Abl.

Всасывание. Средняя абсолютная биодоступность иматиниба составляет около 98 %. После приёма пероральной дозы отмечается высокая вариативность среди пациентов по уровням AUC иматиниба в плазме (коэффициент вариации AUC 40–60 %). В диапазоне доз от 25 до 1000 мг наблюдается прямая линейная и дозопропорциональная зависимость AUC от дозы. При приёме препарата с пищей с высоким содержанием жиров в сравнении с приёмом натощак скорость всасывания минимально снижена (снижение Cmax на 11 % и удлинение tmax на 1,5 ч) с небольшим снижением AUC (7,4 %).

Распределение. На основании экспериментов in vitro при клинически значимых концентрациях связывание иматиниба с белками плазмы крови составляет около 95 %, главным образом с альбумином и альфа-кислыми гликопротеинами, в незначительной степени — с липопротеинами.

Биотрансформация. Иматиниб метаболизируется главным образом в печени. Основным циркулирующим метаболитом у человека является N-деметилированное производное пиперазина, демонстрирующее in vitro активность, схожую с исходным препаратом; AUC метаболита составляет около 16 % от AUC иматиниба. Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе охватывают примерно 65 % циркулирующей радиоактивности. По данным in vitro, CYP3A4 является основным ферментом цитохрома P450, катализирующим биотрансформацию иматиниба. Иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов для CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5.

Элиминация. После однократного приёма около 81 % дозы выводится в течение 7 дней с калом (68 % дозы) и мочой (13 % дозы). В неизменённом виде выводится около 25 % дозы (5 % — с мочой и 20 % — с калом), остальное — в виде метаболитов. Период полувыведения (t½) после перорального приёма составляет приблизительно 18 ч, что обуславливает приемлемость приёма дозы один раз в сутки. При повторных приёмах кумуляция в равновесном состоянии в 1,5–2,5 раза превышает исходную концентрацию.

Особые группы пациентов.

• У пациентов с СОЖКТ действие в равновесном состоянии примерно в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ при той же дозе.
• У пациентов с нарушением функции почек лёгкой и умеренной степени отмечается повышение содержания иматиниба в плазме примерно в 1,5–2 раза, что соответствует повышению уровня кислого альфа-гликопротеина (AGP); клиренс свободного вещества схож с таковым у пациентов с нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является вспомогательным путём выведения.
• Среднее воздействие иматиниба у пациентов с различной степенью нарушения функции печени не возрастает по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
• Возраст незначительно влияет на объём распределения (повышение на 12 % у пациентов старше 65 лет); влияние пола отсутствует.
• У детей при приёме внутрь иматиниб быстро всасывается; клиренс прямо пропорционален площади поверхности тела.

• Гиперчувствительность к иматинибу.
• Беременность и период грудного вскармливания [2].
• Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены): до 1 года у пациентов с Ph+ ОЛЛ; до 2 лет у пациентов с Ph+ ХМЛ; до 18 лет по остальным показаниям [2].

• У пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени.
• У пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени.
• У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и/или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности.
• При проведении регулярной процедуры гемодиализа.
• При одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4.
• При одновременном применении с парацетамолом, варфарином.

Беременность. Имеются ограниченные данные по применению иматиниба у беременных женщин. После регистрации препарата сообщалось о случаях самопроизвольных выкидышей и врождённых аномалий у новорождённых, рождённых у женщин, принимавших иматиниб. Исследования у животных показали токсическое (в том числе тератогенное) действие на репродуктивную функцию; потенциальный риск для плода неизвестен. Препарат не следует назначать в период беременности, за исключением случаев явной необходимости; если он применяется в период беременности, пациентку следует предупредить о потенциальном риске для плода. По данным инструкции для таблеток, применение в период беременности противопоказано [2]. Женщинам с детородным потенциалом следует применять эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение не менее 15 дней после прекращения лечения.

Лактация. Иматиниб и его активный метаболит могут выделяться в грудное молоко (соотношение молоко/плазма около 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита). Ожидается, что воздействие на ребёнка будет низким (около 10 % терапевтической дозы), однако влияние низких доз иматиниба на новорождённого неизвестно. Женщинам, принимающим иматиниб, следует отказаться от грудного вскармливания во время лечения и в течение не менее 15 дней после прекращения лечения.

В доклинических исследованиях не выявлено воздействия на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, хотя наблюдалось влияние на репродуктивные параметры. Исследования влияния иматиниба на репродуктивную функцию и гаметогенез (фертильность и сперматогенез) у человека не проводились. Пациентам, получающим иматиниб и обеспокоенным его влиянием на репродуктивную функцию, следует проконсультироваться с лечащим врачом.

Терапию должен назначать только врач, имеющий опыт лечения онкологических гематологических заболеваний и, в соответствующих случаях, злокачественных сарком.

Препарат принимают внутрь во время приёма пищи, запивая полным стаканом воды, чтобы снизить риск желудочно-кишечных расстройств. Дозы 400 мг и 600 мг в сутки принимают в один приём; суточную дозу 800 мг делят на 2 приёма — по 400 мг утром и вечером. Пациентам, не способным проглотить капсулу/таблетку целиком, препарат можно принимать в разведённом виде (содержимое капсул или таблетки разводят водой или яблочным соком); суспензию принимают сразу после приготовления.

Хронический миелоидный лейкоз (взрослые): хроническая фаза — 400 мг/сутки; фаза акселерации и бластный криз — 600 мг/сутки. При отсутствии тяжёлых нежелательных реакций и тяжёлой нелейкемической нейтропении/тромбоцитопении возможно повышение дозы: в хронической фазе с 400 мг до 600 или 800 мг/сутки; в фазе акселерации и бластного криза с 600 мг до 800 мг/сутки (400 мг два раза в день).

Хронический миелоидный лейкоз (дети): доза основывается на площади поверхности тела — 340 мг/м²/сутки (не превышая 800 мг для капсул [1] и 600 мг для таблеток [2]). Возможно повышение до 570 мг/м²/сутки [1]. Опыт лечения детей младше 2 лет отсутствует.

Ph+ ОЛЛ (взрослые): 600 мг/сутки (в комбинации с химиотерапией при впервые диагностированном заболевании; как монотерапия при рецидивирующем/рефрактерном заболевании).

Ph+ ОЛЛ (дети): 340 мг/м²/сутки (не превышая 600 мг).

Атипичные МДС/МПЗ с эозинофилией (взрослые): 400 мг/сутки.

Агрессивный системный мастоцитоз (взрослые): 400 мг/сутки; при наличии FIP1L1-PDGFR-альфа начальная доза 100 мг/сутки с возможным повышением до 400 мг/сутки.

Гиперэозинофильный синдром (взрослые): 100 мг/сутки (по инструкции для таблеток — 400 мг/сутки [2]); при недостаточном ответе и отсутствии нежелательных реакций возможно повышение дозы до 400 мг.

Неоперабельная и/или метастатическая СОЖКТ/ГИСО (взрослые): 400 мг/сутки; при прогрессировании возможно повышение до 600 или 800 мг/сутки.

Адъювантная терапия СОЖКТ/ГИСО (взрослые): 400 мг/сутки; минимальная продолжительность — 3 года.

Выбухающая дерматофибросаркома (взрослые): 800 мг/сутки.

Особые группы пациентов.

• Пациентам с нарушением функции почек или находящимся на диализе препарат назначают в минимальной рекомендованной начальной дозе 400 мг/сутки с осторожностью.
• Пациентам с лёгким, умеренным или тяжёлым нарушением функции печени назначают минимальную рекомендуемую дозу 400 мг/сутки.
• Пациентам пожилого возраста коррекция режима дозирования не требуется.
• При развитии тяжёлых негематологических или гематологических нежелательных реакций дозу снижают или лечение временно прекращают согласно установленным схемам коррекции.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Опыт применения доз выше рекомендованной терапевтической ограничен; исход в таких случаях обычно благоприятный. При приёме 1200–1600 мг/сутки (1–10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отёк, припухлость, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита. При приёме 1800–3200 мг (до 3200 мг/сутки в течение 6 дней): слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, увеличение уровня билирубина, боль в ЖКТ. При разовой дозе 6400 мг: тошнота, рвота, боль в животе, лихорадка, отёк лица, уменьшение числа нейтрофилов, повышение трансаминаз. При разовой дозе 8–10 г: рвота и боль в ЖКТ. У детей (разовые дозы 400 мг и 980 мг): рвота, диарея, анорексия, снижение числа лейкоцитов.

Лечение. Специфический антидот неизвестен. В случае передозировки необходимо наблюдать пациента и назначить соответствующее симптоматическое и поддерживающее лечение.

Препараты, повышающие концентрацию иматиниба в плазме (ингибиторы CYP3A4). Вещества, ингибирующие изофермент CYP3A4 (ингибиторы протеазы — индинавир, лопинавир/ритонавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; азольные противогрибковые — кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; некоторые макролиды — эритромицин, кларитромицин, телитромицин), могут замедлять метаболизм иматиниба и увеличивать его концентрацию (Cmax на 26 %, AUC на 40 %). Необходимо соблюдать осторожность при сочетанном применении.

Препараты, снижающие концентрацию иматиниба в плазме (индукторы CYP3A4). Индукторы изофермента CYP3A4 (дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, окскарбазепин, примидон, препараты зверобоя продырявленного) могут значительно снижать действие иматиниба (снижение Cmax и AUC на 54–74 %), потенциально увеличивая риск неблагоприятного исхода лечения. Следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 с иматинибом.

Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном. Иматиниб увеличивает Cmax и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно (ингибирование CYP3A4). Рекомендуется осторожность при совместном применении с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, альфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин). Иматиниб может повышать концентрацию других субстратов CYP3A4 (триазолобензодиазепины, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы/статины). Рекомендация: соблюдать осторожность, при необходимости корректировать дозу субстрата и контролировать его концентрацию.

Субстраты CYP2D6. Иматиниб in vitro ингибирует CYP2D6 в концентрациях, аналогичных влияющим на CYP3A4. При совместном применении с метопрололом отмечается повышение его Cmax и AUC примерно на 21–23 %. Рекомендуется осторожность в отношении субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим диапазоном (метопролол); может потребоваться клиническое наблюдение.

Антикоагулянты (производные кумарина). В связи с повышенным риском кровотечения пациенты, нуждающиеся в антикоагулянтной терапии, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин вместо производных кумарина (варфарин). При совместном применении с варфарином наблюдалось удлинение протромбинового времени; необходим мониторинг протромбинового времени. Рекомендация: вместо производных кумарина применять низкомолекулярный или стандартный гепарин; при необходимости приёма варфарина — мониторинг протромбинового времени.

Парацетамол (ацетаминофен). Иматиниб in vitro ингибирует О-глюкуронизацию парацетамола (Ki 58,5 мкмоль/л). Следует соблюдать осторожность при назначении высоких доз иматиниба вместе с парацетамолом; зарегистрированы случаи фатальной печёночной недостаточности при совместном приёме. Рекомендация: соблюдать осторожность при назначении высоких доз иматиниба вместе с парацетамолом, контролировать функцию печени.

Левотироксин. У пациентов, перенёсших тиреоидэктомию и получающих левотироксин, при одновременном приёме иматиниба возможно снижение концентрации левотироксина в плазме. Рекомендуется соблюдать осторожность и контролировать уровень тиреотропного гормона. Рекомендация: соблюдать осторожность, контролировать уровень тиреотропного гормона и при необходимости корректировать дозу левотироксина.

Химиотерапевтические препараты. При совместном применении с химиотерапией (в том числе у пациентов с Ph+ ОЛЛ) возможно усиление нежелательных эффектов (гепатотоксичность, миелосупрессия); сообщалось о повышении гепатотоксичности при одновременном приёме с L-аспарагиназой. Требуются специальные меры предосторожности и контроль функции печени.

Лечение препаратом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. При обращении с препаратом следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка; после вскрытия капсул следует сразу вымыть руки.

Задержка жидкости. Тяжёлая задержка жидкости (плевральный выпот, отёк, отёк лёгких, асцит, периферический отёк) отмечена примерно у 2,5 % пациентов с впервые выявленным ХМЛ. Рекомендуется регулярно контролировать массу тела; при быстром неожиданном увеличении веса показано обследование и поддерживающая терапия. Наибольшая частота отмечается у пожилых пациентов и при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Гепатотоксичность. Иматиниб метаболизируется главным образом в печени. Наблюдались случаи поражения печени, включая печёночную недостаточность и некроз печени. У пациентов с нарушением функции печени необходимо тщательно контролировать форменные элементы периферической крови и уровни печёночных ферментов. При комбинации с гепатотоксичными режимами химиотерапии необходим постоянный контроль функции печени.

Гипотиреоз. Имеются сообщения о развитии гипотиреоза у пациентов, перенёсших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином. Необходимо тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ).

Пациенты с заболеваниями сердца. Следует внимательно контролировать пациентов с заболеваниями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. У пациентов с ГЭС со скрытой инфильтрацией миокарда возможны случаи кардиогенного шока/нарушения функции левого желудочка; рекомендуется оценка соотношения польза/риск, ЭКГ и определение уровня тропонина до начала лечения.

Желудочно-кишечное кровотечение. У пациентов с СОЖКТ возможны желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения; в пострегистрационном применении сообщалось о сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE).

Синдром лизиса опухоли. До начала приёма рекомендуется коррекция клинически значимого обезвоживания и лечение высокого уровня мочевой кислоты.

Реактивация гепатита В. Перед началом терапии всех пациентов следует обследовать на наличие вируса гепатита B; при положительном результате необходима консультация специалиста. Состояние носителей ВГВ следует тщательно контролировать во время терапии и в течение нескольких месяцев после её окончания.

Фототоксичность. Необходимо избегать или уменьшать прямое воздействие солнечного света; рекомендуется использовать защитную одежду и солнцезащитный крем с высоким фактором защиты (SPF).

Тромботическая микроангиопатия. При появлении лабораторных или клинических признаков ТМА лечение следует прекратить и провести оценку (включая активность ADAMTS13 и уровень анти-ADAMTS13-антител).

Лабораторный контроль. Во время терапии необходимо регулярно проводить развёрнутый анализ крови и контролировать функцию печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза). До начала лечения и во время терапии необходимо оценивать функцию почек.

Пациенты детского возраста. Имеются сообщения о случаях задержки роста у детей и подростков. Рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих иматиниб.

Во время лечения иматинибом пациенты могут испытывать нежелательные реакции, такие как головокружение, нечёткость (затуманивание) зрения или сонливость. В связи с этим следует проявлять осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами; при возникновении указанных явлений от таких видов деятельности следует воздержаться.