Изосорбида мононитрат (Isosorbidi mononitras)

Механизм действия

Изосорбида мононитрат — периферический вазодилататор с преимущественным влиянием на венозные сосуды. На молекулярном уровне стимулирует образование оксида азота (NO) — эндотелиального релаксирующего фактора — в эндотелии сосудов. Образованный NO вызывает активацию внутриклеточной гуанилатциклазы, что влечёт увеличение содержания циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) — медиатора вазодилатации. В результате расслабляется гладкая мускулатура сосудистой стенки.

Фармакодинамические эффекты Оказывает сосудорасширяющее и антиангинальное действие. За счёт расширения периферических вен снижается преднагрузка; вследствие снижения общего периферического сосудистого сопротивления уменьшается постнагрузка. Уменьшается потребность миокарда в кислороде. Расширяет коронарные артерии и улучшает коронарный кровоток. Способствует перераспределению коронарного кровотока в области со сниженным кровообращением. Уменьшает конечный диастолический объём левого желудочка и снижает систолическое напряжение его стенок. Снижает приток крови к правому предсердию, способствует снижению давления в малом круге кровообращения и регрессии симптомов при отёке лёгких. [2] Изосорбида мононитрат вызывает релаксацию мускулатуры бронхов, мочевых путей, жёлчного пузыря, жёлчных путей и пищевода, тонкой и толстой кишки, включая сфинктеры. [2] Расширяет сосуды головного мозга, твёрдой мозговой оболочки, что может сопровождаться головной болью.

Толерантность К изосорбида мононитрату, как и к другим нитратам, развивается перекрёстная толерантность. После отмены терапии (перерыва в лечении) чувствительность к нему быстро восстанавливается.

Начало и продолжительность действия Антиангинальный эффект наступает через 15–30 минут после приёма внутрь [1][2] и продолжается до 8–12 часов [1][2]; по данным источника [3] — через 30–45 минут, продолжительность до 8–10 часов.

Клиническая эффективность Предупреждает развитие приступов стенокардии и повышает толерантность к физической нагрузке у пациентов с ИБС. Отсутствуют данные о влиянии изосорбида мононитрата на смертность и частоту развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС и ХСН.

Всасывание

После приёма внутрь изосорбида мононитрат быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Обладает абсолютной биодоступностью около 100 %, поскольку не подвергается эффекту «первичного прохождения» через печень [1][2]. По данным источника [3]: биодоступность 90–100 %; время достижения Cmax составляет 0,9 ± 0,6 ч, Cmax — 360 ± 40 нг/мл, AUC — 2730 ± 380 нг·ч/мл.

Высвобождение изосорбида мононитрата из таблеток с пролонгированным высвобождением не зависит от времени приёма пищи, перистальтики или pH в просвете ЖКТ. [1][2]

Распределение

Высокий объём распределения — 0,6–0,7 л/кг [1][2]. Менее 4 % связывается с белками плазмы крови. Терапевтическая концентрация (100 нг/мл) достигается через 30 минут после приёма. Время достижения Cmax в плазме — 1–1,5 часа. [1][2]

Биотрансформация

Изосорбида мононитрат практически полностью метаболизируется в печени [3]. Подвергается денитрированию с образованием изосорбида или соединяется с глюкуронидом. Метаболиты не обладают фармакологической активностью.

Выведение

Выводится через почки в виде неактивных метаболитов; около 2 % препарата элиминируется с мочой в неизменённом виде. Почечный клиренс — 115 мл/мин [1][2]. Период полувыведения (T½) составляет 4–10 ч (в среднем около 5 ч) [1][2]; по данным источника [3] — 4–5 часов.

Особые группы пациентов

При печёночной и почечной недостаточности фармакокинетика изосорбида мононитрата существенно не изменяется. Изосорбида мононитрат выводится при гемодиализе.

У пожилых пациентов: нет данных, подтверждающих необходимость коррекции дозы. [3]

• Ишемическая болезнь сердца: профилактика приступов стенокардии, в том числе после перенесённого инфаркта миокарда
• Хроническая сердечная недостаточность: в качестве дополнительной симптоматической терапии в сочетании с сердечными гликозидами и/или диуретиками при их недостаточной эффективности

• Гиперчувствительность к изосорбида мононитрату, другим нитросоединениям или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Острые нарушения кровообращения (шок, сосудистый коллапс).
• Кардиогенный шок, если невозможна коррекция конечного диастолического давления левого желудочка с помощью внутриаортальной баллонной контрпульсации или за счёт введения средств, оказывающих положительное инотропное действие.
• Тяжёлая артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт. ст.).
• Одновременный приём ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (силденафил, варденафил, тадалафил, уденафил), поскольку они потенцируют антигипертензивное действие препарата.
• Одновременное применение стимуляторов растворимой гуанилатциклазы (риоцигуат) в связи с высоким риском развития артериальной гипотензии.
• Кровоизлияние в мозг. [1][3]
• Тяжёлая анемия.
• Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.
• Констриктивный перикардит.
• Тампонада сердца.
• Тяжёлая гиповолемия.
• Тяжёлый аортальный и субаортальный стеноз, тяжёлый митральный стеноз. [1][3]
• Токсический отёк лёгких. [2]
• Наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (все формы содержат лактозу).
• Период грудного вскармливания. [2]
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

• Низкое давление наполнения левого желудочка (например, при остром инфаркте миокарда) — риск снижения АД и тахикардии, которые могут усилить ишемию.
• Нарушение функции левого желудочка (левожелудочковая недостаточность).
• Аортальный и/или митральный стеноз.
• Склонность к артериальной гипотензии, ортостатические нарушения регуляции кровообращения.
• Заболевания, сопровождающиеся повышением внутричерепного давления (кровоизлияние в мозг, черепно-мозговая травма). [2]
• Закрытоугольная глаукома (риск повышения внутриглазного давления).
• Тяжёлая почечная недостаточность.
• Тяжёлая печёночная недостаточность (риск развития метгемоглобинемии). [2]
• Тиреотоксикоз.
• Гипотиреоз. [2][3]
• Тяжёлая анемия (применение с осторожностью при состояниях лёгкой и умеренной степени).
• Недостаточное и неполноценное питание.
• Беременность.
• Пожилой возраст.

Беременность

Данные о безопасности применения изосорбида мононитрата во время беременности ограничены. Применение возможно только строго по назначению врача, после тщательной оценки ожидаемой пользы для матери и потенциального риска для плода [1][3]. По данным источника [2]: приём препарата при беременности не рекомендуется.

Лактация

Имеются данные, что нитраты проникают в грудное молоко и могут вызвать метгемоглобинемию у ребёнка. Величина экскреции изосорбида мононитрата в грудное молоко не определялась. Применение в период грудного вскармливания противопоказано [2]. По данным источников [1][3]: следует соблюдать осторожность при применении в период лактации; если кормящая мать всё же принимает препарат, необходимо прекратить грудное вскармливание и установить наблюдение за ребёнком.

Данные о влиянии изосорбида мононитрата на фертильность у человека отсутствуют.

Общие принципы дозирования

Режим дозирования определяется в соответствии с клиническим ответом пациента. Следует назначать наименьшую эффективную дозу. Длительность лечения определяется врачом. Нельзя резко прекращать приём препарата — при необходимости отмены дозу и кратность приёма следует уменьшать постепенно во избежание синдрома «отмены».

Таблетки с пролонгированным высвобождением 50 мг (ИБС — профилактика стенокардии) [1]

Рекомендуемая доза: 1 таблетка (50 мг) 1 раз в сутки утром. При недостаточном эффекте — до 2 таблеток (100 мг) 1 раз в сутки утром. Максимальная суточная доза — 100 мг. Таблетки нельзя делить.

ХСН (дополнительная терапия) [1]: рекомендуемая доза изосорбида мононитрата 20 мг 2–3 раза в сутки (другие лекарственные формы); оптимальную дозу определять по данным гемодинамики.

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 40 мг и 60 мг (ИБС — профилактика стенокардии) [2]

Начальная доза: 1 таблетка 40 мг 1 раз в сутки утром. При недостаточном эффекте — увеличение до 1 таблетки 60 мг, затем до 2 таблеток 40 мг или 60 мг 1 раз в сутки утром. Максимальная суточная доза — 120 мг (2 таблетки по 60 мг). Таблетки нельзя делить; приём целиком, запивая водой, за 1 час или через 2 часа после еды.

ХСН (дополнительная терапия) [2]: 20 мг 2–3 раза в сутки (другие лекарственные формы с разделительной риской).

Таблетки 20 мг и 40 мг (ИБС — профилактика стенокардии) [3]

Пациентам, ранее не получавшим нитраты: начало терапии с 10 мг 1 раз в сутки в течение 2 дней, затем 2–3 раза в сутки в течение 2–3 дней. Максимальная суточная доза при лечении стенокардии — 120 мг (1 таблетка 40 мг 3 раза в сутки). Пациентам, принимающим препарат 2 раза в сутки, вторую дозу принимать через 8 часов после первой во избежание толерантности. При приёме 3 раза в сутки — каждые 6 часов. Таблетки не разжёвывать, запивать достаточным количеством жидкости.

ХСН (дополнительная терапия) [3]: 20 мг 2–3 раза в сутки в зависимости от индивидуального ответа.

Титрование для пациентов, ранее не получавших нитраты (все пролонгированные формы)

Рекомендуется начинать с малых доз (10 мг 1–3 раза в сутки) с постепенным увеличением для снижения риска «нитратной» головной боли и артериальной гипотензии. [1][2]

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность: коррекция дозы не требуется (все источники).

Печёночная недостаточность: коррекция дозы не требуется (все источники).

Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется, однако следует соблюдать осторожность в связи с повышенной чувствительностью к гипотензивным препаратам.

Дети до 18 лет: безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным

Симптомы

Выраженное снижение АД (систолическое АД ниже 90 мм рт. ст.), рефлекторная тахикардия и головная боль. Могут появиться бледность или гиперемия кожных покровов, повышенное потоотделение, «нитевидный» пульс, постуральное головокружение, общая слабость, тошнота, рвота, диарея. В отдельных случаях отмечается повышение внутричерепного давления (потеря сознания, неврологические симптомы).

При приёме высоких доз изосорбида мононитрата (более 20 мг/кг массы тела) возможно развитие метгемоглобинемии из-за образования нитрит-ионов вследствие метаболизма препарата. Симптомы метгемоглобинемии: цианоз, одышка (диспноэ), учащённое дыхание (тахипноэ). В тяжёлых случаях: ощущение тревоги, беспокойство, судороги, нарушения сердечного ритма, потеря сознания, остановка дыхания и сердечной деятельности.

Лечение

Следует прекратить приём изосорбида мононитрата.

Общие мероприятия при нитратзависимой артериальной гипотензии: перевод пациента в положение «лёжа» с высоко поднятыми ногами, промывание желудка, оксигенотерапия, при необходимости — восполнение ОЦК. Если от момента передозировки прошло не более 1 часа — активированный уголь внутрь. Наблюдение не менее 12 часов, регулярный контроль АД, ЧСС и пульса.

Пациенты с выраженной гипотензией и/или шоком — госпитализация в ОРИТ. Введение плазмозамещающих препаратов. При неэффективности инфузионной терапии — вазопрессоры (добутамин или допамин в/в). Введение эпинефрина (адреналина) и родственных соединений противопоказано!

При метгемоглобинемии: аскорбиновая кислота 1 г внутрь или в/в (в форме натриевой соли); оксигенотерапия, ИВЛ, гемодиализ, обменное переливание крови. При судорогах — диазепам в/в. При остановке дыхания и сердца — немедленные реанимационные мероприятия.

Противопоказанные комбинации

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5) (силденафил, варденафил, тадалафил, уденафил) Потенцируют антигипертензивный эффект донаторов оксида азота, включая изосорбида мононитрат. Это может привести к угрожающей жизни артериальной гипотензии. Рекомендация: одновременное применение противопоказано.

Стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (риоцигуат) Одновременное применение с донаторами NO может потенцировать антигипертензивный эффект риоцигуата с развитием тяжёлой артериальной гипотензии. Рекомендация: одновременное применение противопоказано.

Фармакодинамические взаимодействия

Антигипертензивные препараты, вазодилататоры, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, диуретики, прокаинамид, антипсихотические средства (нейролептики), трициклические антидепрессанты, этанол, алпростадил Возможно усиление антигипертензивного действия изосорбида мононитрата. Рекомендация: контролировать артериальное давление при одновременном применении; корректировать дозы при необходимости. [2]

Амиодарон, пропранолол, блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифедипин) Возможно усиление антиангинального действия изосорбида мононитрата. Рекомендация: клиническое наблюдение, при необходимости — коррекция дозы нитрата.

Бета-адреномиметики; альфа-адреноблокаторы (дигидроэрготамин) Возможно снижение антиангинального эффекта: тахикардия, чрезмерное снижение АД. Рекомендация: учитывать при выборе сопутствующей терапии.

М-холиноблокаторы (атропин и другие) Возрастает вероятность повышения внутриглазного давления. Рекомендация: осторожность при совместном применении, контроль ВГД.

Норэпинефрин (норадреналин) и другие вазопрессоры Изосорбида мононитрат снижает терапевтический эффект норэпинефрина и других вазопрессоров [3]. Рекомендация: учитывать при назначении вазопрессоров на фоне терапии нитратами.

Сапроптерин Сапроптерин является коферментом синтетазы оксида азота. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении с вазодилатирующими средствами, действие которых связано с оксидом азота (NO), включая изосорбида мононитрат. Рекомендация: применять с осторожностью, наблюдать за состоянием АД.

Фармакокинетические взаимодействия

Дигидроэрготамин Изосорбида мононитрат повышает концентрацию дигидроэрготамина в плазме крови и может усиливать его гипертензивное действие. Рекомендация: комбинация нежелательна; при вынужденном использовании — контроль АД.

Барбитураты Ускоряют биотрансформацию и снижают концентрацию изосорбида мононитрата в крови, что может снижать антиангинальный эффект. Рекомендация: учитывать возможность снижения эффективности нитрата при одновременном применении с барбитуратами.

Адсорбенты, вяжущие и обволакивающие средства Уменьшают всасывание изосорбида мононитрата в ЖКТ. Рекомендация: соблюдать интервал между приёмами.

Применение при остром состоянии. Изосорбида мононитрат нельзя применять для купирования приступов стенокардии и лечения острого инфаркта миокарда.

Артериальная гипотензия. Изосорбида мононитрат даже в небольших дозах может вызвать ортостатическую гипотензию и обмороки. Симптомы острой недостаточности кровообращения (сосудистый коллапс) могут возникнуть после первого приёма, особенно у пациентов с лабильной гемодинамикой. Артериальная гипотензия может сопровождаться парадоксальной брадикардией и утяжелением стенокардии. В период терапии необходим контроль АД и ЧСС. Пациенты с высоким риском гипотензии (снижение ОЦК на фоне диуретиков, низкое диастолическое АД) нуждаются в пристальном наблюдении и индивидуальной коррекции дозы.

Толерантность. При длительном применении, особенно в высоких дозах, возможно развитие толерантности: уменьшение продолжительности и выраженности действия, необходимость повышения дозы. После перерыва в лечении чувствительность восстанавливается. При развитии толерантности рекомендуется отмена препарата на 24–48 часов. После 3–6 недель регулярного приёма — перерыв на 3–5 дней с заменой другими антиангинальными средствами. Следует применять наименьшие эффективные дозы и избегать непрерывного приёма высоких доз.

Гипоксемия. У пациентов с альвеолярной гиповентиляцией нитраты могут вызывать вазоконстрикцию в плохо вентилируемых участках лёгких и перенаправление кровотока в нормально вентилируемые участки (феномен Эйлера–Лильестранда). У пациентов с ИБС это может приводить к гипоксии миокарда.

Синдром «отмены». Нельзя резко прекращать лечение. При необходимости отмены дозу и кратность приёма уменьшать постепенно.

Лактоза. Все формы содержат лактозу. Противопоказаны пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Вспомогательные вещества. Таблетки с пролонгированным высвобождением 50 мг — не делить. Таблетки с пролонгированным высвобождением 40/60 мг — не делить.

В период применения препарата необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (риск развития сонливости, головной боли, головокружения, снижения реакции). [1][3]

По данным источника [2]: необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе со сложными техническими устройствами в связи с возможностью развития побочных эффектов.