Изониазид (Isoniazid)

Микобактериальная клеточная стенка. Изониазид является пролекарством: микобактериальная каталаза-пероксидаза (KatG) метаболизирует изониазид до активного метаболита. Активный метаболит, связываясь с еноил-(ацил-переносящий белок)-редуктазой синтазы жирных кислот II (InhA), необратимо ингибирует этот фермент, нарушая синтез миколевых кислот — жирных кислот с разветвлённой цепью, соединяющихся с арабиногалактаном (полисахарид) и участвующих в образовании компонентов клеточной стенки Mycobacterium tuberculosis. В результате нарушается целостность клеточной стенки микобактерий, что обусловливает гибель или подавление роста возбудителя.

Ферментная активность микобактерий. Изониазид является также ингибитором микобактериальной каталазы-пероксидазы, что снижает защиту микроорганизма против активных форм кислорода и пероксида водорода, усиливая его уязвимость.

Антибактериальный спектр. Препарат активен в отношении Mycobacterium tuberculosis в стадии размножения (бактерицидно) и в стадии покоя (бактериостатически) [2]. Согласно ОХЛП [1], описывается преимущественно как бактериостатически действующий. Изониазид также активен в отношении небольшого количества штаммов Mycobacterium kansasii (перед началом лечения необходимо определять чувствительность).

Система цитохрома Р450. Изониазид ингибирует изоферменты CYP2C19, CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1 и CYP3A системы цитохрома Р450 печени, замедляя выведение лекарственных препаратов, метаболизирующихся этими ферментами. Одновременно является индуктором изофермента CYP2E1.

Обмен веществ. Изониазид подавляет активность моноаминоксидазы (МАО) и диаминоксидазы, нарушая метаболизм тирамина и гистамина. Может вызывать гипергликемию с вторичной глюкозурией. Снижает концентрацию никотиновой кислоты (ингибирование её включения в никотинамидадениндинуклеотид) и усиливает выведение пиридоксина (витамина B₆).

Примечание: систематизация по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в инструкциях.

Всасывание. Изониазид быстро и полно абсорбируется при пероральном приёме [1]. Пища снижает абсорбцию и биодоступность. На показатель биодоступности значительное влияние оказывает эффект «первого прохождения» через печень. Tmax — 1–2 ч; Cmax после приёма однократной дозы 300 мг — 3–7 мкг/мл [1].

Примечание: для раствора для инъекций [2] раздел «Всасывание» не представлен (препарат вводится парентерально).

Распределение. Связь с белками плазмы незначительная — до 10%. Объём распределения — 0,57–0,76 л/кг. Хорошо распределяется по всему организму, проникая во все ткани и жидкости, включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую; высокие концентрации создаются в лёгочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Биотрансформация. Подвергается метаболизму в печени путём ацетилирования с образованием неактивных продуктов. Ацетилируется N-ацетилтрансферазой с образованием N-ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин, оказывающий гепатотоксическое действие путём образования системой цитохрома Р450 при N-гидроксилировании активного промежуточного метаболита. Скорость ацетилирования генетически детерминирована. Является индуктором изофермента CYP2E1.

Элиминация. T½ для «быстрых ацетиляторов» — 0,5–1,6 ч; для «медленных» — 2–5 ч. При почечной недостаточности T½ может возрастать до 6,7 ч. T½ для детей 1,5–15 лет — 2,3–4,9 ч, у новорождённых — 7,8–19,8 ч (незрелость ацетилирования). Среднее значение T½ — 3 ч (приём 600 мг внутрь) [1]; при дозе 900 мг — 5 ч [2]. При повторных назначениях T½ укорачивается до 2–3 ч.

Выводится преимущественно почками: в течение 24 ч — 75–95% препарата в форме неактивных метаболитов (N-ацетилизониазид и изоникотиновая кислота). У «быстрых ацетиляторов» N-ацетилизониазид составляет 93%, у «медленных» — не более 63%. Небольшие количества выводятся кишечником. При гемодиализе за 5 ч удаляется до 73% препарата; эффективность перитонеального диализа ограничена.

Особые группы пациентов. Ограниченные данные свидетельствуют, что фармакокинетика может изменяться у пациентов с печёночной недостаточностью.

• Гиперчувствительность к изониазиду.
• Лекарственный гепатит и/или другие тяжёлые побочные реакции, развившиеся на фоне предшествующего лечения изониазидом.
• Заболевания печени в стадии обострения.
• Печёночная недостаточность тяжёлой степени тяжести.
• Детский возраст до 3 лет (для таблеток данной лекарственной формы) [1].

Примечание: в ИМП раствора для инъекций [2] возрастное ограничение «до 3 лет» среди противопоказаний не указано.

• Алкоголизм.
• Печёночная недостаточность лёгкой и средней степени тяжести.
• Нарушения функции печени в анамнезе или хронические нарушения функции печени.
• Почечная недостаточность.
• Судорожные припадки.
• Возраст старше 35 лет.
• Длительный приём других потенциально гепатотоксических лекарственных средств.
• Отмена терапии изониазидом в анамнезе.
• Периферическая нейропатия.
• ВИЧ-инфекция.
• Декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность, стенокардия, артериальная гипертензия).
• Гипотиреоз.
• Сахарный диабет.
• Истощение.
• Психические заболевания в анамнезе.
• «Медленные ацетиляторы».
• Женский пол.
• Беременность — не назначать в дозе выше 10 мг/кг [2].

Беременность. Изониазид проникает через плаценту, поэтому применение препарата в период беременности возможно только в случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При беременности препарат не назначают в дозах выше 10 мг/кг.

Лактация. Изониазид проникает в грудное молоко. На время лечения рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

В анализируемых инструкциях сведения о влиянии изониазида на фертильность отсутствуют. Информация сформулирована на основании всех разделов инструкций.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1]

Изониазид принимают внутрь, запивая большим количеством воды, натощак (за 0,5 ч до еды или через 2 ч после). Лечение следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения туберкулёза.

Лечение:

• Взрослые: суточная доза (при ежедневном приёме) — пациентам с массой тела 33–50 кг: 300 мг; с массой тела 51–70 кг: 300–600 мг; с массой тела более 70 кг: 600 мг. Максимальная суточная доза — 600 мг.
• Дети старше 3 лет: 7–15 мг/кг массы тела в сутки. Максимальная суточная доза — 600 мг.

Профилактика:

• Взрослые и дети: внутрь 5–10 мг/кг/сутки. Максимальная суточная доза — 600 мг.

Особые группы:

• Пациенты с нарушением функции почек (КК менее 30 мл/мин, гемодиализ): 300 мг однократно ежедневно.
• Пациенты с нарушением функции печени лёгкой/средней степени: при строгом мониторинге «печёночных» ферментов и применении гепатопротекторов. Противопоказано при тяжёлой печёночной недостаточности.
• Беременность, тяжёлая лёгочно-сердечная недостаточность, выраженный атеросклероз, ИБС, артериальная гипертензия: не назначать в дозах больше 10 мг/кг.

Раствор для инъекций [2]

Изониазид применяют внутримышечно, внутривенно и в каверну. Дозы устанавливают индивидуально.

Внутримышечно: 10% раствор, 5–12 мг/кг/сутки в 1–2 введения. Курс — 2–6 месяцев. Комбинируют с пиридоксином: внутрь 60–100 мг одновременно с инъекцией или внутримышечно 100–125 мг через 30 мин после инъекции.

Профилактика (внутримышечно): до 300 мг 1 раз в сутки, 2 месяца.

Внутривенно: 10% раствор, 30–60 с; взрослым — 10–15 мг/кг/сутки; детям — 5–15 мг/кг; новорождённым — 3–5 мг/кг (не более 10 мг/кг). Курс — 30–150 вливаний. После введения — постельный режим 1–1,5 ч. Комбинируют с витамином B₆ (60 мг внутрь через 2 ч или 100–125 мг внутримышечно через 30 мин) и глутаминовой кислотой (1–1,5 г/сут). Совместно со всеми противотуберкулёзными препаратами, кроме циклосерина.

Интракавернозно (в каверну): инстилляция 10% раствора, 10–15 мг/кг/сутки. Пункции 2–3 раза в неделю; при дренировании — ежедневно. В условиях хирургического стационара.

Особые группы (раствор):

• Нарушение функции почек (КК < 30 мл/мин, гемодиализ): 300 мг однократно ежедневно.
• Нарушение функции печени лёгкой/средней степени: при строгом мониторинге ферментов и применении гепатопротекторов. Противопоказано при тяжёлой недостаточности.
• Беременность, тяжёлая лёгочно-сердечная недостаточность, выраженный атеросклероз, ИБС, АГ: не назначать более 10 мг/кг.

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10 000, <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Симптомы. Симптомы проявляются в течение 0,5–3 ч после применения: тошнота, рвота, головокружение, смазанная речь, нарушение зрения, зрительные галлюцинации. При выраженной передозировке: респираторный дистресс-синдром, угнетение центральной нервной системы, быстро переходящее из ступора в кому, тяжёлые некупируемые судороги, тяжёлый метаболический ацидоз, ацетонурия, гипергликемия.

Лечение. При выраженной передозировке (80–150 мг/кг) недостаточная терапия приводит к нейротоксичности с летальным исходом. При адекватной терапии прогноз благоприятный.

При бессимптомной передозировке: активированный уголь, промывание желудка. При дозе более 80 мг/кг — внутривенно вводят пиридоксин в той же дозе; если доза неизвестна — взрослым 5 г, детям 80 мг/кг в течение 30–60 мин.

При клинических проявлениях: адекватная вентиляция, поддержание деятельности сердечно-сосудистой системы, профилактика аспирации желудочного содержимого. Если доза известна — болюсно внутривенно то же количество пиридоксина в течение 3–5 мин; если неизвестна — взрослым 5 г, детям 80 мг/кг. При необходимости дозу повторить. Редко требуется доза более 10 г. При неэффективности пиридоксина назначают диазепам.

Необходим контроль электролитов, мочевины, глюкозы и парциального давления газов в крови. При метаболическом ацидозе натрия гидрокарбонат может усилить гиперкапнию (необходим постоянный мониторинг). Диализ назначают, если судороги и ацидоз не купировались.

Изониазид ингибирует изоферменты CYP2C19, CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1 и CYP3A системы цитохрома Р450, что приводит к замедлению выведения препаратов, метаболизирующихся этими ферментами. Является индуктором CYP2E1. У «медленных ацетиляторов» и пациентов, применяющих аминосалициловую кислоту, тканевые концентрации изониазида могут быть повышены.

Взаимодействие изониазида с лекарственными средствами

Для замедления развития микробной устойчивости изониазид назначают совместно с другими противотуберкулёзными препаратами.

В некоторых случаях во время лечения развивается лекарственный гепатит с летальным исходом, который может возникнуть даже через несколько месяцев после окончания применения. Риск повышается с возрастом (наибольшая частота в возрастной группе 35–64 лет), особенно при ежедневном употреблении этанола. У всех пациентов ежемесячно необходимо контролировать функцию печени; лицам старше 35 лет — дополнительно перед началом лечения. При повышении активности АЛТ, АСТ в 4 и более раза или повышении концентрации билирубина лечение изониазидом следует отменить. Дополнительные факторы риска гепатита: хронические заболевания печени, женский пол, «медленные ацетиляторы», истощение, ВИЧ-инфекция, парентеральное применение любых ЛС, послеродовый период — в этих случаях контроль функции печени проводить чаще.

Пациенты должны быть проинформированы о необходимости немедленно сообщать о любых проявлениях поражения печени: необъяснимая анорексия, тошнота, рвота, потемнение мочи, желтуха, сыпь, парестезии кистей и стоп, слабость, утомляемость, лихорадка более 3 дней, боли в животе (особенно в правом подреберье).

Изониазид следует назначать с осторожностью пациентам с судорожными расстройствами, истощением, сахарным диабетом, хроническим алкоголизмом, психозами в анамнезе, нарушениями функции печени и почек, при приёме других потенциально гепатотоксических препаратов. Пациентам, ранее перенёсшим изониазидный гепатит, назначают альтернативные противотуберкулёзные препараты. При необходимости возобновления — только после полного разрешения гепатита с постоянным контролем функции печени. При рецидиве — немедленная отмена. У пациентов с острыми заболеваниями печени профилактический приём изониазида следует отложить.

В связи с разной скоростью метаболизма перед применением изониазида целесообразно определять скорость его инактивации. При быстрой инактивации применяют более высокие дозы.

При риске развития периферического неврита (пациенты старше 65 лет, больные сахарным диабетом, беременные женщины, пациенты с хронической почечной недостаточностью, алкоголизмом, ВИЧ-инфекцией, нарушением питания, сопутствующей противосудорожной терапией) рекомендуется назначение пиридоксина 10–25 мг/сут.

Изониазид может вызывать гипергликемию с вторичной глюкозурией; тесты с восстановлением ионов меди могут быть ложноположительными; на ферментные тесты на глюкозу препарат не влияет. Лабораторные показатели АЛТ, АСТ, концентрация билирубина могут транзиторно повышаться без клинических проявлений.

Пациенты с непереносимостью этионамида, пиразинамида, никотиновой кислоты или других сходных по химической структуре веществ могут иметь непереносимость изониазида.

Во время лечения не рекомендуется управление транспортными средствами, а также занятие видами деятельности, требующими быстроты психомоторных реакций и точных движений [2].

Исследований о влиянии изониазида на способность управлять транспортными средствами не проводилось [1]. Следует принимать во внимание потенциальную возможность развития таких побочных эффектов, как головокружение, вертиго, судороги, сонливость, снижение концентрации внимания и расстройства зрения. При высоких дозах возможно развитие периферической нейропатии. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности [1].