В связи с пандемией вирусной инфекции COVID-19 и неспокойной эпидемической ситуацией в мире чрезвычайно актуальным является поиск возможных факторов, оказывающих неспецифическое активирующее влияние на иммунную систему человека, что может способствовать снижению восприимчивости к респираторным инфекциям и заболеваемостью ими.
Вакцинация против гриппа продолжает оставаться одним из ключевых методов профилактики развития его тяжелых осложнений и летальных исходов, особенно у людей, имеющих различные отклонения в состояния здоровья. В практику здравоохранения постоянно внедряются новые препараты с усовершенствованной технологией изготовления вакцин. В последние десятилетия в состав инактивированных вакцин против гриппа включают адъюванты, выступающие в качестве иммуностимуляторов, которые значительно индуцируют иммунный ответ, не только гуморальный, но и клеточный. Существует 2 механизма действия адъювантов: один направлен на изменение свойства антигена, другой - на стимуляцию функций иммунной системы организма [1]. Свойства антигена можно, например, изменить, сформировав крупные комплексы из низкомолекулярных антигенов, позволяя клеткам иммунной системы "увидеть" и распознать их, чтобы индуцировать иммунную реакцию с продукцией специфичных антител. Этого же эффекта можно добиться, повысив чувствительность иммунных клеток к антигенам и заставив их реагировать на низкие дозы антигена или на антигены с низким уровнем иммуногенности. Теоретические предвидения, реализованные в экспериментах, в последующем были доказаны в реальности при использовании вакцин против гриппа, содержащих адъюванты.
Исследования, проведенные в Российской Федерации, показали, что вакцины против гриппа, помимо индукции гуморального иммунитета, также оказывают активирующее влияние на эффекторы клеточного иммунитета, увеличивая количество NK-клеток (CD3-/CD16/56+), NKT-лимфоцитов (CD3+/CD16/56+), B-лимфоцитов (CD45+/CD20+), активированных (CD3+/HLA-DR+) и цитотоксических (CTL, CD8+/HLA-DR+) Т-лимфоцитов, а также клеток с маркером ранней активации (CD45+/CD25+), активируют дендритные клетки (dendritic cells, DC) как миелоидного, так и лимфоидного происхождения. Среди 3 исследованных инактивированных вакцин (сплит-, субъединичная и субъединичная с иммуноадъювантом) наибольшим потенциалом в индукции эффекторов клеточного иммунного ответа обладает иммуноадъювантная, содержащая
азоксимера бромид [2-5]. Также известно, что
азоксимера бромид, действуя как в составе вакцины, так и отдельно от антигенов усиливает спонтанную миграцию DC, а также повышает экспрессию костимулирующей молекулы ICOSL (Inducible T-cell Costimulator Ligand, CD275), которая играет ключевую роль в индукции фолликулярных Т-хелперов - основных стимуляторов гуморального иммунного ответа на Т-зависимые антигены [6]. Таким образом, активизация NK, TNK-клеток, CD8+ CTL, более существенное увеличение количества, ускорение созревания и повышение скорости миграции DC у привитых адъювантной вакциной обеспечивает более быструю скорость формирования как гуморального, так и клеточного иммунного ответа.
Следовательно, процесс синтеза специфических антител после введения адъювантной вакцины сопровождается ранним формированием противовирусного иммунного ответа, что может способствовать снижению заболеваемости не только гриппом, но и другими респираторными инфекциями, к которым относится и новая циркулирующая коронавирусная инфекция. В предшествующих исследованиях была доказана перекрестная реактивность иммунитета в отношении вируса гриппа и коронавируса ввиду сходства их структур [7, 8].
Доказано, что при инфицировании клеток дыхательной системы молекулярные структуры вируса, ассоциированные с его патогенностью, распознаются различными внутриклеточными рецепторами, Toll-подобными рецепторами (toll-like receptors TLR), RIG-I-подобными рецепторами (RLR) и др., активация которых инициирует быстрый иммунный ответ против вирусной инвазии [9]. Активация TLR3, TLR7 и TLR8 молекулярными структурами вируса индуцирует выработку интерферонов (ИФН), в частности ИФН I и III типов [10, 11].
По данным M. Wadman, коронавирус способствует нейтрализации функции системы интерферонов [12], таким образом, их стимуляция через активацию TLR может оказать антагонистическое влияние на SARS-CoV-2 до того, как он вызовет серьезное заболевание.
В ряде исследований установлено, что введение вакцин против гриппа приводит к увеличению численности клеток как с эндосомальными, так и с поверхностными TLR. При этом субъединичные вакцины в большей степени стимулировали экспрессию TLR-4 рецепторов на гранулоцитарных клетках по сравнению с контролем (нестимулированные лейкоциты) и сплит-вакциной. Повышение экспрессии TLR-4 облегчает распознавание грамотрицательных бактерий, таких как Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila, семейство Enterobacteriaceae, возбудителей внутрибольничных инфекций [13, 14]. Активация TLR-4 индуцирует несколько сигнальных путей. МуD88-независимый путь с участием пары адаптерных молекул TRAM/TRIF ведет к созреванию DC и индукции пролиферации Т-клеток, которые являются ключевыми промежуточными этапами адаптивного иммунного ответа.
Адъювантная вакцина увеличивала субпопуляции TLR-9-экспрессирующих гранулоцитов по сравнению с субъединичной вакциной и TLR-8-позитивных клеток по сравнению с субъединичной и сплит-вакцинами [13, 14]. Таким образом, происходит стимуляция клеток, отвечающих за противовирусный иммунитет.
Также адъювантная вакцина, в отличие от сплит-вакцины, повышала экспрессию цитоплазматической хеликазы MDA5. Как известно, MDA5 распознает вирусы, в том числе и SARS-CoV-2 [15]. По мнению Е. Prompetchara и соавт., вирус-индуцированное подавление MDA-5 является одним из способов ускользания вируса от распознавания иммунной системой на начальных этапах инфицирования [16].
Следовательно, высокая экспрессия MDA5 обеспечивает распознавание вируса на ранней стадии инфицирования, что важно как для профилактики распространения патогена, так и на более поздних сроках активации специфического иммунного ответа. Исходя из вышесказанного применение иммуноадъювантной вакцины против гриппа в предстоящий сезон вакцинации против гриппа может иметь преимущество по сравнению с неадъювантными противогриппозными вакцинами, так как угроза заболеваемости COVID-19 продолжает оставаться высокой.
Почему вакцинация против гриппа должна быть неотъемлемой частью реабилитационных мероприятий у пациентов, перенесших COVID-19?
В период пандемии COVID-19 были зафиксированы случаи одновременного инфицирования SARS-CoV-2 и вирусом гриппа. Болезнь протекала тяжело с необходимостью применения искусственной вентиляции легких. Исключать другие причины респираторных проявлений от COVID-19 трудно, особенно в сезон гриппа, потому что общие клинические проявления COVID-19, включая лихорадку, кашель и одышку, зачастую аналогичны тем, которые проявляются при гриппе. У пациентов с COVID-19 в анализах крови обычно выявляют лейкопению и лимфопению, а большинство результатов компьютерной томографии органов грудной клетки выявляет изменения рисунка легочной ткани по типу "матового стекла" и консолидации, чаще двусторонние. Одновременное инфицирование вирусами SARS-CoV-2 и гриппа создает дополнительные трудности в ведении пациента. Коинфицированные обоими вирусами больные более подвержены осложнениям со стороны сердечно-сосудистой системы. Это обусловлено локальным повреждением сосудов, ишемией и тромбозом, которые могут индуцировать обе вирусные инфекции. Коинфицирование вирусом гриппа может вызвать более ранний и более тяжелый "цитокиновый шторм" у пациентов с COVID-19 в критическом состоянии, что приведет к серьезным осложнениям, таким как септический шок, острая дыхательная недостаточность, фульминантный миокардит, острое повреждение почек или полиорганная недостаточность [17, 18].
Пока мало известно о последствиях перенесенной инфекции SARS-CoV-2, но уже сейчас ясно, что COVID-19 не проходит бесследно и вызывает у переболевших проблемы с иммунитетом, что увеличивает восприимчивость к другим заболеваниям. Кроме того, у ряда пациентов развиваются фиброзные изменения в легких, которые впоследствии будут фактором риска тяжелого течения любой респираторной инфекции, в том числе вызванной пневмококком и вирусом гриппа. В связи с этим переболевшие COVID-19 пациенты должны рассматриваться в рамках программ вакцинации как одна из приоритетных групп риска.
О необходимости проведения профилактики гриппа в период пандемии новой коронавирусной инфекции свидетельствуют не только рекомендации Всемирной организации здравоохранения, но и свежие данные литературы [19]. Вакцинация против гриппа сама по себе создаст устойчивый иммунитет, который в целом может усилить иммунитет против SARS-CoV-2 [20]. У получивших предшествующую вакцинацию против гриппа также может наблюдаться меньшая выраженность симптомов COVID-19. Вызванный гриппом иммунитет может оказать более благоприятное воздействие на течение COVID-19, снизив тяжесть течения заболевания и летальность [21-24]. Результаты исследования, в котором приняли участие более 92 000 пациентов с COVID-19, показали, что больные, вакцинированые от гриппа, на 20% реже нуждались в респираторной поддержке и на 8% реже - в интенсивной терапии. У тех, кто был вакцинирован до появления симптомов COVID-19, вероятность летального исхода снижалась на 20% [25]. Ряд экспертов считают, что полученный иммунитет к инфекции гриппа, по крайней мере частично, будет способствовать развитию неспецифического иммунитета против SARS-CoV-2 особенно при применении адъювантных вакцин. Это подтверждается сходством иммунного ответа в отношении обоих вирусов.
Схемы вакцинации против гриппа пациентов, перенесших COVID-19
Вакцинацию проводят ежегодно, однократно, в осенний период с применением инактивированных субъединичных, субъединичных адъювантных и сплит-вакцин. При угрозе возникновения пандемии или ожидании циркуляции новых штаммов вируса гриппа, ранее не входивших в состав вакцины, пациентам с коморбидными состояниям и целесообразно вводить 2 дозы вакцины с интервалом 21-28 дней.
Сроки вакцинации против гриппа пациентов после перенесенной инфекции COVID-19
Вакцинацию следует проводить как можно раньше в предэпидемическом сезоне гриппа. Сроки введения препаратов после перенесенной COVID-19 составляют 2-4 нед.
Допускается вакцинация и при выписке из стационара в случае неблагоприятной эпидемической ситуации по гриппу.
Вакцинацию против гриппа для ранее непривитых необходимо проводить круглогодично, вне зависимости от сезонности.
Разрешается одномоментная вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции в разные участки тела.
Продолжение курса терапии для пациентов не является препятствием для вакцинации против гриппа.
Применение моноклональных препаратов или плазмы крови не удлиняет сроки временных медицинских отводов в случае вакцинации против гриппа и пневмококковой инфекции!
Таким образом, вполне допустимо, что иммуноадъювантные вакцины через активацию сигнального каскада TLRs, MDA-5 могут стимулировать ключевые эффекторы врожденного (DC, NK, NKT-клетки) и адаптивного (CTL, В-лимфоциты) иммунитета, оказывающие не только противовирусное действие, важное на ранних этапах проникновения SARS-CoV-2, но и индуцирующие защитные ресурсы организма против микробной инфекции, что актуально в период пандемии COVID-19.
Люди, переболевшие COVID-19, должны рассматриваться в рамках программ вакцинации против гриппа как одна из приоритетных для вакцинации групп риска.