Оценка вариабельности гликемии на фоне применения ситаглиптина в сравнении с плацебо у пациентов с сахарным диабетом типа 2 без адекватного контроля гликемии на фоне применения метформина

А. С. Аметов, С. Г. Бутаева
ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва
Действующие вещества:
Ситаглиптин
Метформин
Торговые названия:
МКБ-10:

IV.E10-E14.E11     Инсулиннезависимый сахарный диабет

Цель исследования - оценить вариабельность гликемии на фоне терапии ситаглиптином 50 мг 2 раза в сутки в комбинации с метформином 1000 мг 2 раза в сутки по сравнению с плацебо в комбинации с метформином 1000 мг 2 раза в сутки.

Материал и методы. Проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки вариабельности гликемии с помощью непрерывного суточного мониторирования гликемии (НСМГ). Результаты НСМГ на протяжении 72 ч оценивали первично на этапе скрининга на фоне монотерапии метформином 2000 мг/сут, а также через 3 нед после интенсификации терапии ситаглиптином (n=25) и плацебо (n=23). Также оценивали антропометрические параметры, показатели углеводного обмена, качество жизни по вопроснику SF-36.

Результаты. В исследуемой популяции в обеих группах средняя амплитуда колебаний уровня глюкозы в плазме крови (MAGE) и стандартное отклонение от среднего значения уровня глюкозы (STD) по окончании исследования соответствовали исходным значениям. Вместе с тем в группе ситаглиптин/метформин была выявлена положительная динамика показателей вторичной конечной точки: продолжительность периодов гипергликемии снизилась в 2 раза по сравнению с этапом скрининга: с 60,20 до 19,40% (р=0,000063). Продолжительность периодов нормогликемии составила 79,36% на визите завершения терапии против 39,72%, полученных на этапе скрининга (р=0,000063). Также в группе лечения была зарегистрирована тенденция к нормализации уровня глюкозы плазмы крови натощак (ГПН) (визит на 1-й день - 7,78 ммоль/л: визит на 31-й день - 6,59 ммоль/л; р=0,01) и постпрандиальной гликемии (ППГ) (визит на 1-й день - 9,84 ммоль/л; визит на 31-й день - 7,86 ммоль/л; р=0,01). Концентрация гликированного гемоглобина по прошествии 3 нед терапии составила 6,7% против 7,91% на старте (р=0,000063). В группе плацебо/метформин достоверных изменений показателей структуры гликемии по данным НСМГ, а также ГПН и ППГ не зафиксировано.

Выводы. Добавление ситаглиптина достоверно не повлияло на изменение MAGE и STD по сравнению с группой плацебо. Однако зарегистрированы тренды в улучшении структуры гликемического профиля: увеличение периода нормогликемии, снижение времени гипергликемии; при этом гипогликемические состояния отсутствовали.

сахарный диабет типа 2, ситаглиптин, вариабельность гликемии

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 1. С. 35-42.

По данным IDF, в 2015 г. количество больных сахарным диабетом (СД) в мире составило 415 млн человек, опередив прогнозы предшествующих лет. При этом смертность от данной патологии больше суммарной смерт­ности таких инфекционных эпидемий, как ВИЧ/СПИД, тубер­кулез и малярия, что дает право называть диабет неинфек­ционной эпидемией XXI в. Российская Федерация занимает 5-е место в мире по числу людей, страдающих СД [1, 2].

Ежегодное увеличение количества больных СД служит толчком к созданию и внедрению в клиническую практику новых препаратов для его лечения.

Класс препаратов - ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4) за последнее десятилетие стал широко применяться для лечения СД типа 2 (СД2) [2].

Механизм действия иДПП-4 заключается в продлении активности инкретиновых пептидов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП), которые стимулируют глюкозозависимую секрецию инсулина и ингибируют выработку глюкагона в поджелудочной железе.

Ситаглиптин - первый высокоселективный иДПП-4, про­шедший регистрацию в Российской Федерации как в качестве монотерапии при неэффективности диеты и физических нагрузках, так и в комбинации с другими сахароснижающими средствами. Уровень ингибирования ДПП-4 ситаглиптином приближается к 100%, а длительность ингибирования при приеме однократной дозы длится до 5 сут. Несмотря на растущее количество противодиабетических препаратов, достаточно большое количество людей не добиваются целей гликемического контроля.

Следует отметить, что стандартный подход к оценке эффек­тивности лечения сахарного диабета по уровню гликированного гемоглобина раз в 3-4 мес не учитывает колебаний гликемии. Более того, зачастую большие колебания гипер- и гипоглике­мии интегрируются в нормальный показатель гликированного гемоглобина, приводя к инертности в плане коррекции терапии. В то же время вариабельность гликемии все чаще рассматри­вается как самостоятельный предиктор осложнений СД [3, 4].

Материал и методы

Дизайн исследования

Данное исследование являлось проспективным рандо­мизированным двойным слепым плацебо-контролируемым. Пациенты проходили обследование в одном центре на базе Научного клинического центра ОАО "Российские железные дороги". Конфигурация исследования - параллельная. Структура визитов представлена на рис. 1.

Исходное непрерывное мониторирование гликемии в те­чение 72 ч проводили на фоне монотерапии метформином 2000 мг/сут. В 1-й день после рандомизации пациенту вы­давали флакон с исследуемым препаратом/плацебо (план рандомизации был составлен с использованием предвари­тельно сгенерированной методом случайных чисел таблицы, сбалансированной по количеству пациентов в каждой груп­пе), прием 1-й дозы препарата/плацебо также осуществлял­ся на визите. Все флаконы с препаратами имели одинаковую надпись "Ситаглиптина фосфат 50 мг или плацебо" и содер­жали внешне идентичные таблетки. Режим дозирования: перорально дважды в день - на протяжении периода иссле­дования не менялся. Повторное мониторирование гликемии в течение 72 ч проводилось с 28-го по 31-й дни терапии метформином 2000 мг/сут в сочетании с препаратом/плацебо. На визитах "скрининг" и "31-й день" у пациентов брали кровь для определения стандартных показателей углеводно­го обмена, измеряли показатели жизненно важных функций (артериальное давление, частота сердечных сокращений, температура тела), массы тела, роста, окружности талии. На визитах "3-й день" и "28-й день" до момента установки НСМГ проводилось заполнение опросника оценки качества жизни SF-36.

Все пациенты получали рекомендации по диете. Еже­дневный рацион содержал приблизительно 45-65% угле­водов, 10-35% белков и 20-35% жиров. Пациенты были проинструктированы о необходимости соблюдать програм­му постоянных, обоснованных с медицинской точки зрения физических упражнений на протяжении всего исследо­вания (40 мин ходьбы в среднем темпе ежедневно на све­жем воздухе).

Критерии включения и исключения

В исследование включали женщин или мужчин в воз­расте 35-75 лет в день подписания информированного со­гласия, с подтвержденным диагнозом СД2, находящихся на лечении стабильной дозой метформина 2000 мг/сут в тече­ние не менее 3 мес до визита "скрининг", имеющих уровень HbA1c 7,5-10%, подписавших письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Пациенты с установленным диагнозом СД типа 1; с СД2, получающие иДПП-4, тиазолидиндионы, инсулин или ана­логи ГПП-1 в течение предшествующих 12 нед; пациенты с наличием в анамнезе 2 эпизодов гипогликемии или бо­лее, приведших к развитию судорог, комы или потери со­знания; клинически значимыми заболеваниями сердеч­но-сосудистой системы, почек и печени, при двукратном повышении АСТ/АЛТ, находящиеся на терапии глюкостероидами, за исключением ингаляционных форм, а так­же на антитиреоидной терапии исключались из иссле­дования.

Непрерывное мониторирование глюкозы

Непрерывное мониторирование глюкозы (continuous glucose monitoring - CGM) осуществляли с помощью при­бора iPro™2 (Medtronic), определяющего уровень глюкозы плазмы крови в интерстициальной ткани на основе оксидазного метода. Исследование проводилось в течение 72 ч первично на фоне применения метформина 2000 мг/сут и после 28 дней комбинированной терапии ситаглиптином или плацебо в сочетании с метформином 2000 мг/сут. Во время CGM пациенты вели дневник питания и самоконтро­ля, где фиксировали важные события: физическая нагрузка, стресс и прочие. Пациенты фиксировали показатели глюко­зы плазмы крови по глюкометру не менее 4 раз в день, для адекватной калибровки данных сенсора при компьютерной расшифровке.

Оценка эффективности и безопасности

Первичной конечной точкой в исследовании было опре­деление изменения вариабельности гликемии на фоне про­водимой терапии ситаглиптином или плацебо в сочетании с метформином 2000 мг/сут по результатам 3-дневного CGM, полученным на визите 31-й день, в сравнении с исходными данными на фоне монотерапии метформином 2000 мг/сут. Вариабельность гликемии оценивалась по амплитуде ко­лебаний гликемии MAGE, а также по стандартному откло­нению STD. Определение среднего значения гликемии по данным CGM и распределение в процентном отношении пе­риодов гликемии по отношению ко времени происходили с установкой оптимального уровня гликемии в диапазоне 3,8-7,8 ммоль/л. Вторичными конечными точками в иссле­довании были изменения показателей углеводного обмена, измеренных на 31-й день: уровень ГПН, ППГ (через 2 ч после приема пищи), HbA1c по сравнению с исходным уровнем, дли­тельность периодов нормо-, гипер- и гипогликемии, а также частота эпизодов гипогликемии (включая бессимптомные и ночные гипогликемии) в структуре гликемического про­филя по результатам CGM с помощью аппарата CGMS у паци­ентов в исследуемых группах, изменение индекса качества жизни пациентов по опроснику SF-36, заполненного пациен­тами на 28-й день, по сравнению с исходными показателями скринингового обследования, а также антропометрических данных на 31-й день по сравнению с исходным показателем скринингового обследования.

Статистика

План статистического анализа, согласно протоколу ис­следования, предусматривал тестирование основной ги­потезы путем сравнения вариабельности глюкозы по MAGE и STD. В протоколе было предусмотрено, что термин "до­стоверный" в отношении результатов будет применяться в случае значений р<0,05. Все критерии были запланиро­ваны как двусторонние. Первичная и вторичные конечные точки, согласно плану статистического анализа, должны были оцениваться на визите в 31-й день. В настоящем ис­следовании была сформулирована только одна гипотеза эффективности, тестирование которой предусматривало сравнение двух групп с использованием одной конечной точки. Проведения межгрупповых сравнений других ко­нечных точек эффективности по протоколу запланирова­но не было. Популяция для анализа безопасности и ITT-популяция состояла из 50 субъектов, тогда как завершили исследование по протоколу (PP-популяция) 48 пациентов. Объем выборки каждой анализируемой популяции был достаточен для проведения статистического анализа и полу­чения достоверных данных по эффективности и безопас­ности проводимой терапии.

Этика

Данное исследование было проведено в соответствии с этическими нормами, изложенными в ст. 21 Конституции РФ, Федеральном законе от 12.04.2010 № 61-ФЗ "Об обра­щении лекарственных средств", Национальном стандарте Российской Федерации ГОСТ Р 52379-2005 "Надлежащая клиническая практика", а также Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации. Участие в исследова­нии было добровольным. Пациент имел право отказаться от участия в проводимом исследовании на любой его стадии. Гарантами соблюдения этических норм при проведении ис­следования выступали одобрение исследования Советом по этике и Локальными этическими комитетами и подписание пациентом формы информированного согласия.

Результаты

Демографические и основные характеристики, распределение пациентов

Из одного центра было отобрано и рандомизировано 50 пациентов (ITT-популяция), тогда как закончили иссле­дование по протоколу 48 пациентов - 96% (PP-популяция). Объем выборки каждой анализируемой популяции был до­статочен для проведения статистического анализа и получе­ния достоверных данных по эффективности и безопасности проводимой терапии.

В исследуемой популяции демографические характери­стики были хорошо сбалансированы между двумя группами (табл. 1).

В обеих исследуемых группах соотношение мужчин/жен­щин было сопоставимо и составляло 1:2.

Состояние физического (ФК) и психического (ПК) ком­понентов здоровья пациентов перед началом лечения было удовлетворительным и не имело отклонений от нормальных значений по результатам опросника SF-36 (см. табл. 1).

У 54% РР-популяции имелись микро- и макрососудистые осложнения СД2, у 78% имелась артериальная гипертония. На сопутствующей терапии находились 84% пациентов, сре­ди них 50% - на терапии β-блокаторами, 50% - на терапии ингибиторами АПФ, 24% - на терапии сартанами, 22% полу­чали липидснижающую терапию статинами.

Стартовые показатели углеводного обмена представлены в табл. 2.

Первичная конечная точка

Первичной конечной точкой являлась оценка вариа­бельности уровня глюкозы в плазме крови, определяемая по MAGE и STD на визите в 31-й день. Указанные показатели ос­новного критерия эффективности получали в процессе не­прерывного 72-часового мониторирования гликемии.

При анализе MAGE и STD показатели в группах ситаглиплин/метформин и плацебо/метформин на старте были со­поставимы и составили соответственно 6,89±2,56/7,61+2,9 (р=0,08) и 1,46+0,68/2,5+4,72 (р=0,34). На визите в 31-й день MAGE и STD составили в тех же группах соответствен­но 6,37+1,57/7,02+2,35 ( р=0,31) и 1,26+0,36/1,49+0,56 (р=0,16). Таким образом, тенденция к снижению MAGE и STD не продемонстрировала достоверной разницы меж­ду группами на этапе завершения 30-дневной терапии (рис. 2).

Вторичные конечные точки

К параметрам, характеризующим вторичную конечную точку, относились стандартные показатели углеводного об­мена: концентрация гликированного гемоглобина, уровень ГПН и ППГ. Также анализировалась продолжительность пе­риодов гипер-, нормо- и гипогликемии, зарегистрированных в ходе 72-часового мониторирования уровня глюкозы плаз­мы крови, при этом интервалом нормогликемии считался уровень глюкозы плазмы крови 3,9-7,8 ммоль/л. При оценке вторичной конечной точки учитывались биометрические по­казатели, полученные на визите в 31-й день.

В группе лечения была зарегистрирована тенденция приближения к целевым значениям следующих дополни­тельных параметров эффективности: отмечалось статисти­чески значимое снижение концентрации гликированного гемоглобина с 7,91% на этапе рандомизации до 6,70% к моменту завершения терапии ( р=0,000063). Одновре­менно была установлена положительная динамика уровня ГПН, данный показатель снизился с 7,78 до 6,59 ммоль/л ( р=0,01). К визиту на 31-й день в группе лечения было за­регистрировано статистически значимое снижение ППГ, которая составила 7,86 против 9,84 ммоль/л в день ран­домизации ( р=0,01). Вместе с тем в контрольной группе пациентов, получавших плацебо/метформин, ни один из анализируемых показателей не обнаружил положительной ди­намики.

При межгрупповом сравнении данных гликемического профиля выявлены статистически значимые различия всех анализируемых показателей. Так, среднее содержание гликированного гемоглобина на фоне применения комби­нации ситаглиптин/метформин снизилось до 6,70% против 7,93% в группе пациентов, получавших плацебо/метформин ( р=0,0002). Уровень ГПН составил 6,59 и 7,81 ммоль/л в 1-й и во 2-й группах соответственно ( р=0,01). ППГ в группе лечения составила 7,86 ммоль/л, а в группе плацебо достиг­ла 9,73 ммоль/л ( р=0,002).

В группе лечения была выявлена положительная дина­мика показателей вторичной конечной точки, полученных в ходе CGMS: продолжительность периодов гипергликемии снизилась в 2 раза по сравнению с этапом скрининга: с 60,20 (визит в 1-й день) до 19,40% (визит на 31-й день, р=0,000063). Обращает на себя внимание почти двукратное увеличение продолжительности периода нормогликемии. Данный пока­затель составил на этапе скрининга 39,72%, к моменту за­вершения терапии возрос до 79,36% (р=0,000063). При этом периоды гипогликемии не зарегистрированы (рис. 3).

Показательно, что в контрольной группе пациентов, получавших комбинацию плацебо/метформин, динамики структуры гликемического профиля не выявлено. Все значе­ния, полученные в ходе мониторинга на 31-й день, соответ­ствовали таковым на визите в 1-й день (см. рис. 3).

При оценке динамики биометрических показателей в обеих группах в период 30-дневной терапии было за­регистрировано достоверное уменьшение окружности та­лии (ОТ). На визите в 31-й день ОТ в 1-й группе составила 99,44 см ( р=0,02), а во 2-й -103,39 см ( р=0,043). Парал­лельно в анализируемый период "визит в 1-й день - визит в 31-й день" в 1-й группе регистрировалось достоверное снижение массы тела (с 94,75 до 93,55 кг соответственно ви­зитам; р=0,01) и ИМТ (с 34,35 до 33,80 кг/см2 соответственно визитам; р=0,01) [5]. Масса тела и ИМТ во 2-й группе на мо­мент завершения исследования соответствовали исходным значениям. Сравнительный анализ биометрических пока­зателей не выявил статистически значимых межгрупповых различий абсолютных величин.

При сравнении данных опросника SF-36 на 31-й день против данных, полученных на старте, выяснилось, что ни в одной группе лечения не наблюдалось динамики пока­зателей, характеризующих функциональный статус паци­ентов.

Также было установлено, что на момент завершения те­рапии функциональный статус пациентов группы лечения был сопоставим с таковым у пациентов контрольной группы.

Безопасность

В течение клинического исследования нежелательных явлений/серьезных нежелательных явлений, эпизодов гипо­гликемии, в том числе ночных и бессимптомных, а также ле­тальных исходов не зарегистрировано.

Межгрупповое сопоставление данных физикального ос­мотра на 31-й день не выявило статистически значимых раз­личий в уровне систолического =0,25) и диастолического артериального давления =0,391744), а также частоты сер­дечных сокращений =0,42).

Обсуждение

При проведении анализа первичной конечной точки не зафиксировано достоверного снижения уровня вариабель­ности гликемии, определяемого по MAGE и стандартному отклонению STD, как в группе плацебо/метформин, так и в группе ситаглиптин/метформин на фоне 30-дневного пе­риода терапии в сравнении с исходными данными. В ряде исследований наблюдалось изменение MAGE и STD при ис­пользовании некоторых представителей класса иДПП-4 [6-8]. Однако необходимо отметить, что данные параметры не учитывают частоту колебаний гликемии и не отражают того, в каком диапазоне значений (нормо-, гипо-, гипер­гликемии) происходили данные колебания [9]. Несмотря на это добавление ситаглиптина прибавило 9,5 ч (39,64%) к состоянию нормогликемии по результатам непрерывного 3-суточного мониторирования гликемии. Изменение струк­туры гликемического профиля с увеличением состояния нормогликемии до 79,36%, безусловно, демонстрирует эф­фективность исследуемой комбинации (рис. 4, 5).

В проведенных исследованиях было доказано, что перио­дические подъемы гликемии от 5 до 15 ммоль/л активируют свободнорадикальные процессы и ухудшают поток-зави­симую вазодилатацию в большей степени, чем стабильная гипергликемия на уровне 10-15 ммоль/л [10-12].

Из полученных нами результатов отчетливо видно сниже­ние нахождения пациента в состоянии глюкозотоксичности, которая способствует прогрессированию осложнений СД2.

Следует особо отметить отсутствие достоверного увели­чения частоты гипогликемических состояний, в том числе бессимптомных ночных гипогликемий в группе ситаглиптин/ метформин по сравнению с группой плацебо/метформин, что доказывает безопасность данной комбинации, особенно в проекции назначения данной терапии у лиц с заболева­ниями сердечно-сосудистой системы [13, 14].

Резюмируя все вышесказанное, можно сделать следую­щие выводы:

1. Сравнительный анализ данных первичных конечных точек показал, что в группе ситаглиптин/метформин вариа­бельность гликемии достоверно не изменилась.

2. Преобладание периодов нормогликемии в структуре гликемического профиля говорит о качественном улучшении гликемического контроля и доказывает эффективность ком­бинации ситаглиптин/метформин.

Конфликт интересов

Спонсором исследования выступило Негосударствен­ное (частное) учреждение здравоохранения "Научный клинический центр ОАО "Российские железные дороги"". Препарат для данного клинического исследования был предоставлен компанией-производителем "Мерк и Ко. Инк", США (Whitehouse Station, NJ, 08889 USA).

Сведения об авторах

Александр Сергеевич Аметов

Cтепень/зв.: заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Должность: заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии, член Правления Российской ассоциации эндокринологов

Место работы: ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва

e-mail: alexander.ametov@gmail.com

Светлана Гарриевна Бутаева

Должность: аспирантка кафедры эндокринологии и диабетологии

Место работы: ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва

e-mail: svetlana.butaeva@gmail.com

МНН:  
Ситаглиптин
Метформин
ТН:  

IV.E10-E14.E11     Инсулиннезависимый сахарный диабет

ЛИТЕРАТУРА

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. Вып. 7. М., 2015.

2. IDF Diabetes Atlas. 7th ed. 2015. URL: http://www.diabetesatlas.org/

3. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа: проблемы и решения. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011.

4. Barbieri M., Rizzo M.R., Marfella R., Boccardi V. et al. Decreased ca­rotid atherosclerotic process by control of daily acute glucose fluctuations in diabetic patients treated by DPP-IV inhibitors // Atherosclerosis. 2013. Vol. 227. P. 349-354.

5. Deacon C.F., Lebovitz H.E. Comparative review of dipeptidyl pep-tidase-4 inhibitors and sulfonylureas // Diabetes Obes. Metab. 2016. Vol. 18. P. 333-347.

6. Murai K., Katsuno T., Miyagawa J.-I., Matsuo T. et al. Very short-term effects of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin on the secretion of insulin, glucagon, and incretin hormones in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: Analysis of meal tolerance test data // Drugs. R D. doi: 10.1007/s40268-014-0072-6.

7. Guerci B., Monnier L., Serusclat P., Petit C. et al. Continuous glucose profiles with vildagliptin versus sitagliptin in add-on to metformin: Re­sults from the randomized Optima study // Diabetes Metab. 2012. Vol. 38. P. 359-366.

8. Mori Y., Taniguchi Y., Miyazaki Sh., Yokoyama J. et al. Effects of Add-On treatment with sitagliptin on narrowing the range of glu­cose fluctuations in Japanese type 2 diabetes patients receiving in­sulin therapy // Diabetes Technol. Ther. 2013. Vol. 15, N 3. P. 327-340. doi: 10.1089/dia.2012.0214

9. Климонтов В.В., Мякина Н.Е. Вариабельность гликемии при са­харном диабете: инструмент для оценки качества гликемического кон­троля и риска осложнений // Сахарный диабет. 2014. № 2. С. 76-82.

10. Shannon R.P., Angeli F.S. Beyond glucose: cardiovascular effects of incretins and dipeptidyl peptidase-4 substrates // Eur. Heart J. Suppl. 2012. Vol. 14, suppl. B. P. B14-B21. doi: 10.1093/eurheartj/ sus001.

11. Rizzo R.M., Barbieri M., Marfella R., Paolisso G. Reduction of oxidative stress and inflammation by blunting daily acute glucose fluctuations in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2012. Vol. 35, N 10. P. 2076-2082.

12. Nauck M.A., Meininger G., Sheng D., Terranella L. et al.; for the Sitagliptin Study 024 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl pepti-dase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial // Diabetes Obes. Metab. 2007. Vol. 8. P. 194-205. doi: 10.1111/j.1463-1326.2006.00704.x

13. Zhong J., Goud A., Rajagopalan S. Glycemia Lowering and Risk for Heart Failure. Recent Evidence from Studies of Dipeptidyl Peptidase Inhibition. URL: https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.114.001967

14. Matsubara J., Sugiyama S., Akiyama E., Iwashita S. Dipeptidyl pepti-dase-4 inhibitor, sitagliptin, improves endothelial dysfunction in association with its anti-inflammatory effects in patients with coronary artery disease and uncontrolled diabetes // Circ. J. 2013 May. Vol. 77. P. 1337-1344.