Оценка эффективности и безопасности применения цепэгинтерферона альфа-2b в комбинации с рибавирином у пациентов с хроническим гепатитом С в рамках пострегистрационного исследования IV фазы

О. О. Знойко, Е. А. Климова, К. Р. Дудина, А. Н. Козина, Е. И. Рензина, Д. О. Ленкова, Ю. Н. Линькова, М. А. Морозова
ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова"
Торговые названия:
МКБ-10:

I.B15-B19.B18.2     Хронический вирусный гепатит С

Цель исследования - изучение эффективности и безопасности применения цепэгинтерферона альфа-2b (цеПЭГ-ИФН альфа-2b в комбинации с рибавирином в терапии хронического гепатита С в целях дополнительного сбора данных о безопасности и эффективности цеПЭГ-ИФН альфа-2b

Материал и методы. В исследование включали мужчин и женщин в возрасте от 18 до 70 лет с хрониче­ским гепатитом С, генотипами 1, 2 и 3, ранее не получавших противовирусную терапию (ПВТ). Все пациенты получали цеПЭГ-ИФН альфа-2b в дозе 1,5 мкг/кг в виде подкожных инъекций 1 раз в неделю в комбинации с рибавирином. Эффективность терапии определялась частотой достижения устойчивого вирусологиче­ского ответа (УВО), который оценивали через 24 нед после окончания лечения. Для исследования безопас­ности оценивали частоту нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений.

Результаты. В данной публикации приведен анализ результатов лечения 36 пациентов в одном из ис­следовательских центров. Частота УВО у пациентов с генотипом 1 HCV составила 88,9%, у пациентов с гено­типом 2 - 100%, у пациентов с генотипом 3 - 89,5%. У 2 пациентов с генотипом 2 HCV, не ответивших на ПВТ, при дополнительном обследовании был вы­явлен рекомбинантный штамм вируса RF2k/1b, что объясняет неэффективность ПВТ. Зарегистрирован­ные нежелательные явления были ожидаемы, характерны для ПВТ с включением ПЭГ-ИФН и рибавирина и в большинстве случаев находились в рамках I-II степени по СТСАЕ.

Заключение. Представленные результаты демонстрируют высокую эффективность и благоприятный профиль безопасности двойной схемы ПВТ, включающей цеПЭГ-ИФН альфа-2b и рибавирин, у пациентов как с генотипом 1, так и с генотипами 2 и 3. У пациентов с рекомбинантными штаммами вируса гепатита С стандартные схемы ПВТ малоэффективны. В случае определения у пациента генотипа 2 HCV при рутинном обследовании необходимо провести дополнительное секвенирование генома вируса для исключения на­личия рекомбинантного штамма HCV.
хронический гепатит С, противовирусная терапия, цепэгинтерферон альфа-2b, рекомбинантные штаммы вируса гепатита С

Инфекц. бол.: новости, мнения, обучение. 2016. № 4. С. 109-116.

Хроническим гепатитом С (ХГС), с которым связан высокий риск цирроза печени и гепатоцеллюлярного рака, страдают около 150 млн человек в мире. Это заболевание представляет значительную пробле­му для здравоохранения многих стран мира, в том числе для России. Важнейшими целями программы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), направленной на элиминацию вирусных гепатитов к 2030 г., является со­кращение числа новых случаев заражения вирусным ге­патитом на 90% и числа случаев смерти от него на 65% по сравнению с уровнем 2016 г. [1]. Благодаря научным достижениям за последние 30 лет удалось значительно расширить представления о распространении гепатита С, об основных этапах развития этого заболевания и его исходах, особенностях взаимодействия макроорганизма и вируса, его строении и жизненном цикле, что, в свою оче­редь, позволило разработать эффективные методы скри­нинга и диагностики ХГС, определить основные терапев­тические стратегии и значительно улучшить прогноз этого заболевания.

Использование интерферона альфа (ИФН-альфа) в со­ставе противовирусной терапии (ПВТ) ХГС стало важнейшей вехой в развитии лечебных схем этого заболевания. Даль­нейшая оптимизация терапии привела к созданию новых подходов к лечению. В 2014 г. началась эра препаратов с прямым противовирусным действием, на фоне применения которых в течение 3-6 мес частота вирусологического от­вета превышала 90%. Однако в настоящее время основные трудности касаются внедрения этих новых стратегий лече­ния ХГС в странах с низким или средним уровнем доходов, где стоимость препаратов остается слишком высокой. По данным ВОЗ, 80% инфицированных вирусами гепатитов и нуждающихся в лечении людей по-прежнему сталкива­ются с трудностями доступа к лекарствам [2]. В этой связи по-прежнему актуальны терапевтические схемы с исполь­зованием пегилированного интерферона (ПЭГ-ИФН) и рибавирина. В России, в соответствии с действующими реко­мендациями по лечению гепатита С у взрослых, указанные схемы лечения включают, помимо других, цепэгинтерферон альфа-2b (цеПЭГ-ИФН альфа-2b. Доступность эффектив­ной терапии для заболевших облегчает как индивидуальное бремя болезни, так и ее бремя на уровне страны и региона, предоставляет реальную возможность для ослабления эко­номических и социальных последствий гепатита C и создает условия для искоренения его во всем мире.

Цель данного многоцентрового проспективного откры­того несравнительного клинического исследования IV фа­зы - изучение эффективности и безопасности применения цеПЭГ-ИФН альфа-2b в комбинации с рибавирином в тера­пии ХГС в целях дополнительного сбора данных о безопас­ности и эффективности цеПЭГ-ИФН альфа-2b В исследова­ние было включено 230 пациентов с ХГС, генотипами 1, 2, 3. В настоящей статье приведены результаты лечения 36 пациентов. После завершения участия в клиническом исследова­нии всеми запланированными 230 пациентами будут пред­ставлены окончательные результаты.

Первичной конечной точкой для оценки эффективности являлась частота достижения устойчивого вирусологиче­ского ответа (УВО) - доля пациентов с отрицательным ре­зультатом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на HCV-РНК (<50 МЕ/мл) через 24 нед после окончания лечения.

Материал и методы

В исследование включали мужчин и женщин в возрасте от 18 до 70 лет с ХГС, генотипами 1, 2 и 3, ранее не полу­чавших ПВТ с применением ИФН-альфа или ПЭГ-ИФН-альфа.

Всем пациентам на этапе скрининга проводили рутинное обследование: сбор жалоб, анамнеза, стандартные лабо­раторные и инструментальные исследования, включающие в том числе определение уровня вирусной нагрузки. В иссле­дование не включали пациентов с признаками декомпенса­ции функции печени, клинически значимыми отклонениями в лабораторных тестах, тяжелыми сопутствующими заболе­ваниями, клинически значимой депрессией, беременных.

Все пациенты получали цеПЭГ-ИФН альфа-2b в дозе 1,5 мкг/кг в виде подкожных инъекций 1 раз в неделю в комбинации с рибавирином в суточной дозе 800 мг (для пациентов с массой тела <65 кг), 1000 мг (для пациентов с массой тела 65-85 кг), 1200 мг (для пациентов с массой тела 86-105 кг) и 1400 мг (для пациентов с массой тела >105 кг). Длительность терапии составляла 48 нед для пациентов с ге­нотипом 1 HCV, 24 нед - для пациентов с генотипами 2 и 3 HCV.

В задачи исследования входила оценка частоты дости­жения быстрого вирусологического ответа (БВО), т.е. отри­цательного результата ПЦР на HCV-РНК (<50 МЕ/мл) через 4 нед терапии, раннего вирусологического ответа (РВО) -отрицательного результата HCV РНК (<50 МЕ/мл), полного РВО, или снижения исходной вирусной нагрузки в 100 раз и более (≥2lg), частичного РВО. Пациенты, не достигшие РВО, пре­кращали лечение в связи с низкой вероятностью достижения УВО. Больные, у которых был зарегистрирован РВО, продол­жали лечение в течение последующих 12 или 36 нед в зависи­мости от генотипа вируса. По окончании лечения оценивали частоту вирусологического ответа на момент окончания те­рапии. Период наблюдения (follow up) продолжался 24 нед после завершения ПВТ. Эффективность терапии определя­лась частотой достижения УВО через 24 нед после окончания лечения.

Частоту биохимического ответа оценивали на основании активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≤ верхней гра­ницы нормы (ВГН) через 12 нед терапии и на момент окон­чания лечения.

С целью исследования безопасности оценивали нежела­тельные явления (НЯ) и серьезные нежелательные явления (СНЯ), в том числе частоту развития нейтропении, связан­ные, по мнению исследователей, с применением исследуе­мого препарата. Степень тяжести НЯ оценивали в баллах от 1 до 5 по классификации CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Опросник депрессии Бека использовали в данном кли­ническом исследовании как показатель количественной оценки депрессии. Опросник Бека пациенты заполняли на визитах скрининга, 4, 8, 12, 24 и 48-й недели (пациенты с генотипом 1 HCV). Суммарный балл по опроснику де­прессии Бека варьирует от 0 до 62 и снижается в соответ­ствии с улучшением состояния. Результаты теста интерпре­тировали следующим образом: 0-9 баллов - отсутствие депрессивных симптомов, 10-15 - легкая депрессия (субдепрессия), 16-19 - умеренная депрессия, 20-29 - вы­раженная депрессия (средней тяжести), 30-63 - тяжелая депрессия.

В данной публикации приведены результаты исследо­вания, полученные в исследовательском центре № 3 на базе ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России. Все включенные в исследование па­циенты подписали форму информированного согласия на участие в клиническом исследовании с обязательством придерживаться всех необходимых правил, предписан­ных протоколом. Настоящее исследование проведено в соответствии с законодательством РФ и международ­ными этическими нормами.

Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica 10.0.

Результаты

В исследовательском центре № 3 на базе ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологиче­ский университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России в исследование были включены 36 пациентов (29 мужчин и 7 женщин), средний возраст - 40±8 лет (от 24 лет до 61 года).

Большинство составили пациенты с генотипом 3 HCV (n=20; 55,6%); у 7 (19,4%) больных определялся генотип 2, у 9 (25%) пациентов - генотип 1 HCV.

В анализируемой когорте у абсолютного большинства больных фиброз отсутствовал или был слабо выражен. У 11 (30,6%) пациентов признаков фиброза не обнару­жено (F0), у 11 (30,6%) пациентов была зарегистрирована стадия фиброза F1, у 7 (19,4%) пациентов определялся фиброз F2. Продвинутые стадии фиброза были диагно­стированы у 6 пациентов: F3 (n=4; 11,1%), F4 (n=2; 5,6%) (табл. 1).

Медиана исходной вирусной нагрузки составила 2 036 437 МЕ/мл (интерквартильный размах - 4 442 556-­475 014,0).

БВО был зарегистрирован у 63,9% пациентов (n=23). Среди пациентов с генотипом 1 БВО достигли 33,3% (n=3) больных, среди пациентов с генотипами 2 и 3 БВО зафикси­рован у 74% (n=20).

РВО был зафиксирован у 88,9% (n=8) пациентов с ге­нотипом 1 и у 92,6% (n=25) пациентов с генотипами 2 и 3, эти пациенты продолжили лечение в соответствии с прото­колом.

При включении в оценку эффективности всех пациентов, получивших хотя бы одну инъекцию цеПЭГ-ИФН альфа-2b общая частота УВО составила 83,3% (n=30). У пациентов с генотипом 1 частота УВО составила 88,9% (n=8), у пациен­тов с генотипом 2 - 71,4% (n=5), у пациентов с генотипом 3 -85% (n=17). 1 пациент с генотипом 3 HCV, имевший высокую вероятность достижения УВО, досрочно прекратил участие в исследовании, отозвав информированное согласие в связи с нежеланием продолжать терапию. Если исключить его из анализа, общая частота УВО составила 85,7%, а частота УВО среди пациентов с генотипом 3 - 89,5% (n=17).

Были проанализированы все случаи неэффективности ПВТ. УВО не достиг 1 пациент с генотипом 1: мужчина 40 лет, без фиброза (F0), с исходно высокой вирусной нагрузкой. Среди пациентов с генотипами 2 и 3 (2 пациента с геноти­пом 2 и 2 пациента с генотипом 3) УВО не достигли 3 мужчин и 1 женщина в возрасте от 37 до 48 лет, у 2 имелся выра­женный фиброз F3, у двоих - F2. У всех больных исходно определялась высокая вирусная нагрузка.

Как известно, у пациентов с генотипом 2 причиной отсут­ствия ответа на ПВТ может служить наличие рекомбинантных штаммов HCV, выявить которые можно при дополнительном обследовании. В данном исследовании у 2 пациентов с гено­типом 2 HCV (по данным предварительного обследования), не достигших УВО, при секвенировании NS5B фрагмента ге­нома вируса в исходном образце крови (полученном до ле­чения) был выявлен рекомбинантный штамм RF2k/1b.

Таким образом, если исключить из анализа пациентов с рекомбинантным штаммом HCV [как инфицированных виру­сом гепатита С (ВГС) не 1-го и не 2-го генотипа], частота УВО среди пациентов с генотипом 2 HCV составляет 100% (n=5) (см. рисунок).

В рамках данного исследования оценивали частоту до­стижения биохимического ответа, который констатировали на основании активности АЛТ≤ВГН через 12 нед терапии, на момент окончания лечения (через 24 нед лечения для паци­ентов с генотипом 2 и 3 HCV или через 48 нед лечения для па­циентов с генотипом 1 HCV). Через 12 нед лечения уровень АЛТ находился в пределах референсных значений у 66,7% (n=6) пациентов с генотипом 1 HCV, у 71,4% (n=5) пациен­тов с генотипом 2 и у 70% (n=14) пациентов с генотипом 3. На момент окончания ПВТ биохимический ответ был за­фиксирован у 88,9% (n=8) пациентов с генотипом 1, у 71,4% (n=5) пациентов с генотипом 2 и у 90% (n=18) пациентов с генотипом 3 HCV.

В анализ безопасности были включены все пациенты (n=36), получавшие цеПЭГ-ИФН альфа-2b и рибавирин. Все зарегистрированные НЯ и лабораторные отклонения были ожидаемы и характерны для ПВТ, включающей ПЭГ-ИФН и рибавирин. Наиболее частыми НЯ были гриппоподобный синдром, наблюдавшийся у 88,9% (n=32) пациентов, сла­бость (38,9%; n=14), головная боль (30,6%; n=11), ломота в мышцах (19,4%; n=7).

При оценке лабораторных показателей в процессе ис­следования регистрировали лейкопению (80,6%), анемию (72,2%), нейтропению (66,7%), тромбоцитопению (55,6%). Большая часть НЯ находилась в рамках I-II степени по CTCAE (табл. 2). В процессе лечения у 3 пациентов было за­фиксировано повышение активности АЛТ более чем в 2 раза относительно исходных значений. В соответствии с протоколом в таком случае требовалось прекратить введение цеПЭГ-ИФН альфа-2b Совместно с медицинским директором ЗАО "БИОКАД" было принято решение о снижении дозы цеПЭГ-ИФН альфа-2b и продолжении терапии. Впоследствии указанные пациенты достигли УВО, активность АЛТ снизи­лась.

Выраженность депрессии оценивали на основании ана­лиза результатов заполнения пациентами опросника Бека. У большинства пациентов (58,3%; 21) признаков депрессии на фоне лечения не отмечалось, у 36,1% (13) была выявлена слабовыраженная депрессия, у 2 (5,6%) пациентов - уме­ренно выраженная. Из них у 1 пациентки депрессия была наиболее выражена в начале лечения, и к концу терапии состояние нормализовалось. У 2-го пациента имелись при­знаки слабовыраженной депрессии на этапе скрининга, на фоне терапии было отмечено нарастание тяжести депрессии до умеренно выраженной, что потребовало снижения дозы цеПЭГ-ИФН альфа-2b Пациент самостоятельно прекратил лечение на 8-й неделе и на 9-10-й неделе отозвал инфор­мированное согласие на участие в исследовании. При даль­нейшем наблюдении у данного пациента и в отсутствие ПВТ признаки умеренно выраженной депрессии сохранялись. Медианы и средние значения показателей шкалы Бека пред­ставлены в табл. 3.

Важно отметить, что наблюдаемые лабораторные откло­нения и НЯ не являлись причиной досрочного прекращения терапии, в большинстве случаев они купировались самосто­ятельно либо с помощью стандартных методов коррекции данных состояний.

Обсуждение

Полученные данные свидетельствуют о высокой эф­фективности и благоприятном профиле безопасности применения двойной схемы ПВТ, включающей цеПЭГ-ИФН альфа-2b и рибавирин. У пациентов с генотипом 1 HCV частота УВО составила 88,9%, у пациентов с генотипом 2 HCV - 100%, у пациентов с генотипом 3 - 89,5%. Факто­рами, определившими высокую частоту УВО в описанной когорте, служили молодой возраст, отсутствие опыта ПВТ, слабовыраженный фиброз. Полученные результаты под­тверждают целесообразность назначения данной схемы ПВТ (цеПЭГ-ИФН альфа-2b + рибавирин) тем пациентам, у которых можно прогнозировать высокую вероятность до­стижения УВО.

При анализе эффективности терапии внимание исследо­вателей привлекли 2 пациента с генотипом 2 HCV, не имев­шие никаких предикторов неблагоприятного ответа на ПВТ, но не достигшие УВО.

В рамках научной работы дополнительно были исследо­ваны исходные образцы плазмы крови этих пациентов, за­мороженные и содержащиеся при температуре -70 °С. Для верификации генотипа ВГС выполнено секвенирование ре­гиона NS5B генома ВГС из РНК вируса, выделенной из дан­ных образцов. В результате исследования в обоих образцах выявлен рекомбинантный вариант ВГС RF2k/1b, у которого фрагмент генома, кодирующий структурные белки ВГС, принадлежит генотипу 2, а неструктурные белки - генотипу 1b. Данный вариант вируса в 2002 г. был идентифицирован как первый межгенотипный рекомбинантный вариант ВГС RF2k/1b, успешно распространяющийся в популяции, доля которого в Российской Федерации достигает 40-67% среди пациентов, у которых по данным стандартного генотипирования выявляется генотип 2 ВГС [3].

С 2005 г. природный рекомбинант RF1-2k/1b официально внесен в классификацию ВГС как рекомбинантная форма RF 01-1b/2k, а с 2009 г. - как циркулирующая рекомбинантная форма CRF 01-1b/2k. Следует отметить, что аминокислотный профиль ISDR области (интерферончувствительный регион) белка NS5А рекомбинантов RF2k/1b, выделенных во всех ре­гионах мира, полностью идентичен таковому изолята HC-J4 субтипа 1b "дикого" типа, ассоциированного с устойчиво­стью к действию интерферона, и, следовательно, может по­тенциально влиять на ответ при проведении интерферонотерапии. Исследования последних лет показали, что у боль­ных ХГС, инфицированных рекомбинантными вариантами ВГС, эффективность двойной терапии ПЭГ-ИФН и рибавирином очень низкая (УВО - 22-25%) в отличие от частоты достижения УВО у больных ХГС, инфицированных генотипом 2 ВГС, составляющей 80-90% даже при укороченном курсе лечения 12-16 нед [4-6].

Исследования 2015-2016 гг. показали, что стандартные методы генотипирования не позволяют выявить RF2k/1b, поскольку большинство тест-систем основано на анализе core-области генома ВГС. При выявлении генотипа 2 ВГС стандартными тест-системами [например, "АмплиСенс HCV1/2/3-FL" или "РеалБест РНК ВГС-1/2/3", "Versant HCV

Genotype 2.0 Assay (LiPA)"], при обследовании больных ХГС необходимо выполнять прямое секвенирование NS5B ре­гиона генома ВГС для исключения рекомбинантного вари­анта вируса, что поможет выработать правильную лечебную тактику [7, 8].

Поскольку эффективность лечения не только двойной терапией, но и с применением схемы софосбувир + рибавирин при инфицировании RF2k/1b ВГС не превышает 12-25%, у таких пациентов патогенетически обоснована высокоэф­фективная безинтерфероновая терапия препаратами пря­мого противовирусного действия с полигенотипной актив­ностью (например, даклатасвиром и софосбувиром).

Заключение

В данной публикации представлен анализ результатов пострегистрационного исследования эффективности и без­опасности комбинации цеПЭГ-ИФН альфа-2b и рибавирина в рамках двойной терапии ХГС. Частота УВО у пациентов с генотипом 1 HCV составила 88,9%, у пациентов с генотипом 2 - 100%, у пациентов с генотипом 3 - 89,5%.

Одной из причин неэффективности ПВТ может быть нали­чие рекомбинантного штамма, определяющегося при рутин­ном обследовании как генотип 2 HCV. Лечение таких пациен­тов представляет проблему, так как стандартные схемы ПВТ, рекомендованные для генотипа 2, не эффективны. Учитывая относительно широкое распространение данного штамма вируса в популяции при выявлении у больного генотипа 2 HCV до начала ПВТ целесообразно проводить дополнитель­ное секвенирование генома вируса. Пациентам с рекомбинантными штаммами HCV целесообразно назначать пангенотипные безинтерфероновые режимы терапии. Пациентам с верифицированным генотипом 2 и 3 HCV, а также пациентам с генотипом 1, не имеющим предикторов неблагоприятного ответа на интерфероновую ПВТ, вполне оправданно назначе­ние двойной схемы ПВТ, включающей цеПЭГ-ИФН и рибавирин, ввиду ее высокой эффективности и безопасности.

Сведения об авторах

Ольга Олеговна Знойко

Cтепень/зв.: доктор медицинских наук, врач высшей категории

Должность: профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии

Место работы: ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова"

e-mail: olgaznoyko@yandex.ru

Елена Анатольевна Климова

Cтепень/зв.: доктор медицинских наук

Должность: профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии

Место работы: ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова"

e-mail: elena_klimova@mail.ru

Кристина Рубеновна Дудина

Cтепень/зв.: доктор медицинских наук

Должность: доцент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии

Место работы: ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова"

e-mail: dudinakr@mail.ru

Анастасия Николаевна Козина

Должность: врач-инфекционист, аспирант кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии

Место работы: ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова"

e-mail: a_kozina@inbox.ru

Екатерина Ильинична Рензина

Должность: врач-инфекционист, аспирант кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии

Место работы: ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова"

Дарья Олеговна Ленкова

Должность: врач-инфекционист, аспирант кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии

Место работы: ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова"

e-mail: lenkovada@yandex.ru

Юлия Николаевна Линькова

Cтепень/зв.: кандидат медицинских наук

Должность: медицинский директор по инфекционным заболеваниям

Место работы: ЗАО "БИОКАД", Санкт-Петербург

e-mail: linkova@biocad.ru

Мария Андреевна Морозова

Cтепень/зв.: кандидат медицинских наук

Должность: медицинский эксперт

Место работы: ЗАО "БИОКАД", Санкт-Петербург

e-mail: morozovama@biocad.ru

МНН:  
Цепэгинтерферон альфа-2b
Рибавирин
ТН:  

I.B15-B19.B18.2     Хронический вирусный гепатит С

ЛИТЕРАТУРА

1. Brahm J., Castera L., Hou J., Lindor K. Joint society statement for the elimination of viral hepatitis // J. Hepatol. 2016. Vol. 65, N 4. P. 661-662.

2. Global Report on Access to Hepatitis C Treatment Focus on Overcoming barriers. World Health Organization, 2016.

3. Дементьева Н.Е., Калинина О.В., Знойко О.О., Беляков Н.А. и др. Циркулирующая рекомбинантная форма вируса гепатита с rf2k/1b: про­блемы диагностики и терапии // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2016. Т. 8, № 1. C. 42-49.

4. Ющук Н.Д., Знойко О.О., Дудина К.Р., Козина А.Н. и др. Эффек­тивность противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С, инфицированных вирусами гепатита С рекомбинантных вариантов // Тер. арх. 2016. 6. С. 101-105.

5. Karchava M., Waldenstrom J., Parker M., Hallack R. et al. High incidence of the hepatitis C virus recombinant 2k/1b in Georgia: Recommendations for testing and treatment // Hepatol. Res. 2015. Vol. 45, N 13. P. 1292-1298.

6. Waldenstrom J., Farkkila M., Rembeck K., Norkrans G. et al. Short interferon and ribavirin treatment for HCV genotype 2or3 infection: NORDynamIC trial and real-life experience // Scand. J. Gastroenterol. 2016. Vol. 51, N 3. P. 337-343.

7. De Keukeleire S., Descheemaeker P., Reynders M. Diagnosis of hepatitis C virus genotype 2k/1b needs NS5B sequencing // Int. J. Infect. Dis. 2015. Vol. 41. P. 1-2.

8. Знойко О.О., Дудина К.Р., Козина А.Н., Ленкова Д.О. и др. Подводные камни при лечении больных хроническим гепатитом С, инфицированных генотипами 2 и 3 вируса гепатита С // Инфек­ционные болезни: новости, мнения, обучение. 2016. № 1. С. 108­113.