Открытие интерферона и его клиническое применение

Л. А. Денисов, И. В. Шолохов
Биотехнологическая компания ЗАО "Фирн М", Москва
Действующие вещества:
Интерферон альфа
МКБ-10:

I.A50-A64.A63.0     Аногенитальные (венерические) бородавки

I.B15-B19.B17.1     Острый гепатит С

I.B15-B19.B16     Острый гепатит B

I.B15-B19.B18.1     Хронический вирусный гепатит В без дельта-агента

I.B15-B19.B18.2     Хронический вирусный гепатит С

I.B20-B24     Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ]

III.D80-D89.D84.9     Иммунодефицит неуточненный

X.J10-J18.J10     Грипп, вызванный идентифицированным вирусом гриппа

XI.K70-K77.K73     Хронический гепатит, не классифицированный в других рубриках

I.B35-B49.B37     Кандидоз

XXI.Z20-Z29.Z29.1     Профилактическая иммунотерапия

Настоящий обзор посвящен истории открытия интерферона и его терапевтическому применению. Впервые интерфероны были описаны 60 лет назад как мощные противовирусные средства, относящиеся к первой линии защиты организма. В работе представлен отечественный и международный опыт интра-назального применения интерферона альфа-2b для профилактики и лечения острых респираторных ви­русных инфекций (ОРВИ). Проведен анализ эффективности малых доз интерферона при данных заболе­ваниях. Установлено, что постконтактная профилактика с использованием интраназального интерферона способна обеспечить эффективную стратегию борьбы с ОРВИ и гриппом. В последние годы были созданы новые препараты на основе рекомбинантного интерферона альфа-2b для лечения острых респираторных заболеваний, вирусных заболеваний глаз, герпетических поражений кожи и слизистых, аллергических и гинекологических заболеваний. Благодаря накопленному опыту применения интерферона открывается новая глава в дальнейшем изучении природных свойств данного белка и использования его в лечении раз­личных заболеваний человека.
интерферон, история, вирусные инфекции, стандарты интерферонов

Инфекц. бол.: новости, мнения, обучение. 2017. № 1. С. 23-31.

Задолго до обнаружения интерферона (ИФН) было из­вестно явление интерференции (взаимного подавле­ния) вирусов, заключающееся в невосприимчивости животных, инфицированных вирусом одного типа, к вирусам другого типа. Природа данного феномена долго оставалась не выясненной.

Вечером 6 ноября 1956 г. английский вирусолог Алик Айзекс, занимавшийся изучением феномена вирусной интер­ференции, записал в своем блокноте необычную фразу: "в поисках интерферона". Этим шутливым словом, при­думанным швейцарским ученым Жаном Линдеманном, со­автором открытия эндогенного фактора противовирусной защиты, начинается первая глава в истории изучения и кли­нического применения основного противовирусного сред­ства современности [1].

В 1957 г. в журнале "Proceedings of the Royal Society" Алик Айзекс и Жан Линдеманн опубликовали две статьи, по­священные открытию и изучению белка ИФН [2, 3]. Авторы описывали ИФН как "белок, значительно меньший, чем им­муноглобулины, который производится клетками различных видов животных после заражения живыми или инактивированными вирусами; способный ингибировать рост разно­образных вирусов в клетках тех же видов животных, в дозах, нетоксичных для клеток".

Эти работы открыли эру ИФН. Человечество обрело мощное естественное средство в борьбе с вирусными ин­фекциями. Важность открытия подтверждается тем, что уже в 1959 г. для координации научной программы исследова­ний был образован Научный комитет по интерферону (да­лее - Комитет), который возглавил Алик Айзекс. Комитет сфокусировал свои задачи на развитии методов продукции ИФН и его очистки. В первую очередь Комитет сосредо­точился на проблеме видоспецифичности в связи с не­обходимостью получения препарата ИФН, пригодного для человека.

Из соображений видового сходства приматов первое испытание на добровольцах было предпринято с ИФН, по­лученным на клетках обезьян. В июне 1960 г. Д.А. Тиррелл информировал Комитет о проведении эксперимента с обезь­яньим ИФН на добровольцах из числа сотрудников своей лаборатории. За несколько дней до заседания Комитета сам Тиррелл, а также отдельные члены комитета ввели себе интраназально небольшое количество обезьяньего ИФН. Не­посредственно перед заседанием участников эксперимента заразили вирусом Коксаки, вызывающим простуду. Через несколько месяцев Д.А. Тиррелл доложил: несмотря на то, что в назальных смывах у всех участников эксперимента был выявлен вирус возбудителя, заболел только он один. При этом побочные эффекты действия ИФН обнаружены не были.

На основании полученных данных члены Комитета одо­брили проведение официальных испытаний ИФН на до­бровольцах. Результаты испытаний были опубликованы в журнале "Lancet" в апреле 1962 г., где был показан адъювантный эффект ИФН при вакцинации [4].

За прошедшее с момента открытия ИФН время были обнаружены и изучены различные белки ИФН. В орга­низме человека их вырабатывается около 20 видов - це­лое семейство. В начале 1960-х гг. ИФН классифициро­вали по клеткам-продуцентам: лейкоцитарный (ИФН-α), фибробластный (ИФН-β) и иммунный (ИФН-γ). На сего­дняшний день ИФН подразделяют по принципу иммуногенных свойств и отличий в генных последовательно­стях, которые кодируют разные популяции молекул ИФН. В зависимости от этих признаков, а также от физико-химических характеристик, механизма действия и на осно­вании ряда других факторов ИФН подразделяют на 3 типа - I, II, III.

ИФН I типа (α, β, ω, ε) продуцируются и секретируются большинством клеток организма в ответ на действие вирусов и некоторых других агентов. К ИФН II типа относится ИФН-γ, который продуцируется клетками иммунной системы в ответ на действие чужеродных агентов. К III типу отно­сится недавно открытый ИФН-λ.

С медицинской точки зрения наиболее важна противо­вирусная функция ИФН I типа. Механизм их действия схема­тически представлен на рис. 1.

Лейкоцитарный интерферон: лечение и профилактика вирусных заболеваний

Вначале в медицинскую практику нашей страны были внедрены природные ИФН-α, вырабатываемые лейкоци­тами.

Широкое применение человеческого лейкоцитар­ного ИФН в лечебных и профилактических целях началось в СССР в конце 1960-х гг. под руководством В.Д. Соловьева, предложившего оригинальную технологию производ­ства препарата на лейкоцитах плацентарной крови, со­биравшейся от родильниц в отдельных городах страны. Продукцию ИФН в лейкоцитах стимулировали вирусом Ньюкасл [6].

Во время эпидемии гриппа Гонконг в Советском Союзе в 1969 г. провели успешное испытание человеческого лейкоцитарного ИФН. В исследованиях приняли участие 14 тыс. человек разных возрастных групп. При интраназальном введении препарата (в дозе 128 ЕД 5 раз в день в течение 5 дней) его эффективность варьировалась от 56,3 до 69,2%, в зависимости от возраста участников [7].

В период эпидемии гриппа в 1973 г., когда в одной только Москве регистрировалось в день до 90 тыс. заболеваний, применение в школах человеческого лейкоцитарного ИФН (интраназально по 500 ЕД в течение 3 дней) значительно снизило заболеваемость и уменьшило симптомы вирусной инфекции [8].

Исследования по лечебному применению ИФН под ру­ководством академика А.А. Смородинцева в 1971-1975 гг. показали улучшение клинического состояния больных гриппом типа В при введении 1000 ЕД ИФН интраназально в виде капель. Одновременно с этим было отмечено бо­лее эффективное использование данного препарата по­средством интраназального распыления. Применение лейкоцитарного ИФН с низкой активностью (32 ЕД/мл) в лечебно-профилактических целях позволило снизить за­болеваемость детей в 3,9 раза по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо. Кроме того, было отмечено, что в 14 детских учреждениях, где применяли ИФН, наблю­далось более быстрое купирование вспышек гриппа по сравнению с двумя контрольными учреждениями, где ИФН не применяли [9].

Таким образом, к началу 1990-х гг. в СССР был накоплен значительный опыт местного применения человеческого лейкоцитарного ИФН для профилактики и лечения респира­торных заболеваний, гриппа и некоторых других вирусных инфекций. Эффективность применения лейкоцитарного ИФН для профилактики гриппа в СССР получила высокую оценку во всем мире. Для ознакомления с этим передовым опытом Советский Союз посетила группа английских и американских ученых по линии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [8].

Впоследствии данный опыт применили английские врачи, специалисты из Болгарии и Японии. Так, значитель­ный успех терапевтического и профилактического дей­ствия лейкоцитарного ИФН в низкой дозе 160 ЕД, вводи­мого интраназально от 3 до 5 раз в день в течение 3 дней, продемонстрировали болгарские исследователи в 1976 г. Эффективность защиты от вирусных инфекций у детей до­школьного возраста (включая новорожденных), принимав­ших препарат, достигала 85,2% [10].

Противовирусный эффект человеческого лейкоцитар­ного ИФН также был продемонстрирован на добровольцах в Великобритании в отношении риновирусной инфекции в 1977 г. [11] и в США в отношении вируса везикулярного стоматита в 1978 г. [12].

Высокая профилактическая активность лейкоцитарного ИФН в отношении простудных заболеваний была показана японскими исследователями в 1980-1985 гг., изучавшими низкие дозы лейкоцитарного ИФН при интраназальном при­менении (от 5000 до 50 000 ЕД) в профилактике респиратор­ных заболеваний и гриппа [13-15].

Однако одним из препятствий для дальнейшего широкого внедрения ИФН в клиническую практику становится отсут­ствие их стандартизации и единых методов контроля каче­ства, в том числе определения биологической активности (противовирусной, антипролиферативной, иммуномодулирующей). Сравнивать результаты клинического применения препаратов ИФН, полученных в различных странах, было за­труднительно, поскольку каждая страна для производства ИФН использовала собственные методики и собственные способы оценки его качества и активности, отличные от раз­работанных в других странах.

Стандартизация препаратов интерферона

Как уже отмечалось, для клинических исследований чрезвычайно важно, чтобы дозировка используемых препа­ратов была сопоставима. Таким образом, возникла необхо­димость создать международные стандарты ИФН.

Национальные референсные образцы человеческого лейкоцитарного ИФН были разработаны к 1969 г. в Нацио­нальном институте биологических стандартов и контроля (Великобритания), Национальном институте аллергии и ин­фекционных заболеваний (США) и Государственном научно-исследовательском институте стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А. Тарасевича (СССР/Россия).

В 1978 г. ВОЗ выпустила меморандум, обобщивший на­копленный мировой опыт по производству, контролю каче­ства и клиническому применению ИФН. В меморандуме было сформулировано требование о необходимости стандартиза­ции препаратов ИФН [16].

Разработкой международных стандартов занялись 93 лаборатории из 29 стран мира. 15 различных препаратов ИФН-α были исследованы на противовирусную и антипро-лиферативную активность. Полученные результаты предста­вили в NIBSC для обобщения и сравнения. Поскольку самым важным тестом для характеристики всех ИФН является опре­деление их противовирусной активности, для ее сравнения в 1999 г. на 50-й сессии Экспертного комитета по биологи­ческой стандартизации ВОЗ (The WHO Expert Committee on Biological Standardization, ECBS) был принят первый между­народный референс-препарат биологической активности (1st International Reference Preparation, IRP). Одна ампула стандарта IRP содержала человеческий лейкоцитарный ИФН с суммарной активностью 11 000 международных единиц (ME). На той же сессии были приняты стандарты и для дру­гих ИФН, в том числе человеческого рекомбинантного ИФН альфа-2b [Interferon alpha-2b, human, recombinant, rHulFN-alpha2 (alpha-2b)] с активностью 70 000 ME/амп. Оба референс-препарата ВОЗ хранятся в NIBSC и используются по на­стоящее время [17, 18].

Необходимость создания двух стандартов биологиче­ской активности ИФН была продиктована тем, что к этому времени помимо природных лейкоцитарных ИФН были раз­работаны препараты на основе рекомбинантных технологий.

Рекомбинантный интерферон: новые возможности терапии и профилактики

Препараты человеческого лейкоцитарного ИФН пред­ставляют совокупность ИФН-α, а также других белков-цитокинов, синтезируемых лейкоцитами донорской крови в ответ на воздействие вируса-интерфероногена. Это объясняет его высокую клиническую эффективность.

Стоит, однако, учитывать, что состав препарата челове­ческого лейкоцитарного ИФН непостоянен даже у одного производителя. К недостаткам препаратов ИФН, полученных из крови человека, помимо неоднородности состава, отно­сится также низкая степень очистки, в том числе от вирус­ных частиц - индукторов синтеза ИФН. Кроме того, нельзя не отметить высокую себестоимость таких препаратов и не­возможность их парентерального применения. В настоящее время препараты лейкоцитарного ИФН используют строго по жизненным показаниям, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.

Получение методами генной инженерии препаратов человеческого ИФН-α в бактериальных клетках позволило преодолеть все вышеназванные проблемы и получать особо чистый однородный рекомбинантный белок ИФН, идентич­ный природному по аминокислотному составу, в больших количествах и по относительно низкой себестоимости.

Разработка технологий производства рекомбинантного ИФН-α во многих странах, в том числе в СССР, создала воз­можность реализовать его противовирусную и антипролиферативную активность там, где требуются длительные курсы с парентеральным введением высоких доз, что было недо­стижимо с человеческим лейкоцитарным ИФН. Наиболее широкое применение инъекционные препараты рекомбинантного ИФН нашли при лечении вирусных гепатитов и онкологических заболеваний.

После создания отечественного рекомбинантного ИФН альфа-2Ь в СССР (1986-1990 гг.) были проведены кли­нические испытания и внедрение в медицинскую практику новых лекарственных препаратов на основе рекомбинантного ИФН. Испытания проводились не только для традици­онной инъекционной формы, но и для других лекарственных форм, таких как мази, таблетки для профилактики вирусной и бактериально-вирусной диареи, суппозитории[19-21].

Препараты местного применения на основе рекомбинантного интерферона альфа

Необходимо подчеркнуть, что лишь в СССР, а затем в Рос­сийской Федерации продолжились работы по расширению спектра ИФН-содержащих препаратов для местного при­менения. Была проведена поистине масштабная работа, поскольку переход от лейкоцитарного к рекомбинантному ИФН потребовал заново провести подбор эффективных доз в препаратах для местного назначения.

Использование рекомбинантного ИФН-α в высоких до­зах для профилактики и лечения респираторных вирусных инфекций не получило в мире широкого развития из-за не­желательных реакций при местном применении ИФН. Боль­шинство побочных эффектов, связанных с использованием высокодозных интраназальных препаратов с ИФН, прояв­лялось заложенностью, кровоточивостью и подсушиванием слизистой оболочки носа, а также образованием на ней эро­зий и язв [22].

Российский опыт интраназального применения ИФН-α в профилактических целях позволяет считать, что дозы <1000 МЕ/мл не так эффективны, а дозы >1 000 000 МЕ/мл опасны, поскольку вызывают нежелательные реакции. Наибо­лее приемлемы и безопасны для профилактики респиратор­ных вирусных заболеваний дозы от 10 000 до 100 000 МЕ/мл.

Установлено, что физиологические уровни эндогенных ИФН I типа во время вирусных инфекций колеблются между 116-138 МЕ/мл в смывах из носовой полости и только 10-30 МЕ/мл в сыворотке крови [23, 24]. Механизм дей­ствия относительно малых доз ИФН при профилактике ре­спираторных инфекций и гриппа изучен недостаточно. Тем не менее можно предположить, что ИФН I типа, выделяе­мые в физиологических концентрациях клетками эндоте­лия дыхательного тракта, могут способствовать противови­русной защите этих клеток без формирования адаптивного иммунного ответа, для которого требуется значительно большее количество ИФН. Это позволяет сделать вывод о том, что в случае опасности заражения гриппом и дру­гими ОРВИ при выраженном недостатке эндогенных ИФН необходимо применять экзогенные ИФН - в дозах, до­статочных для предотвращения заболеваний вирусными инфекциями.

Опираясь на опыт клинического применения ИФН в России, недавние исследования китайских и американских авторов воз­родили интерес к профилактическому использованию местных форм ИФН-α [25-27]. Применение назального спрея, содержа­щего 9х105 МЕ человеческого рекомбинантного ИФН альфа-2b позволило снизить заболеваемость среди новобранцев китай­ской армии от инфекций, вызываемых вирусами гриппа А и В, парагриппа 1-3-го типа и аденовируса типа В [25, 26].

В настоящее время благодаря большому опыту практи­ческого применения ИФН Россия занимает лидирующие по­зиции в области разработки и клинического использования местных форм препаратов ИФН.

Одной из ведущих российских компаний по производ­ству ИФН-содержащих препаратов местного применения является биотехнологическая компания ФИРН М. Специ­алистами компании разработана широкая гамма новых лекарственных форм рекомбинантного ИФН альфа-2b на основании собственного многолетнего опыта использо­вания человеческого ИФН и проведенного анализа эф­фективности относительно малых доз этого препарата для профилактики и лечения острых респираторных вирус­ных инфекций (ОРВИ) и гриппа. Самым известным и наи­более доступным лекарственным препаратом является Гриппферон®. Препарат выпускается в форме назальных капель и спрея. Гриппферон® действует в месте первич­ного внедрения и размножения респираторных вирусов -в эпителиальных клетках слизистой оболочки носа. Специ­альные полиэлектролитные добавки, широко применяемые в медицине, обеспечивают надежную фиксацию препарата на слизистой оболочке носа и способствуют уменьшению ее отека [28].

Использование рекомбинантного ИФН вместо природ­ного позволило решить несколько задач: преодолеть дефи­цит естественного сырья (крови) для производства; умень­шить стоимость конечного продукта; обеспечить полную безопасность препарата с точки зрения контаминации виру­сами гемоконтактных гепатитов, цитомегаловирусом (ЦМВ), вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и др.

Гриппферон® не имеет аналогов в мире. Его приоритет подтвержден патентом на международном уровне. Попытки создать препарат подобного рода предпринимались учеными на протяжении многих лет. Основная трудность заключалась в обеспечении стабильности свойств ИФН в растворе. Рос­сийским ученым удалось разрешить эту непростую задачу.

Благодаря оптимально подобранному физико-химиче­скому составу препарата удалось добиться четкой стабиль­ности свойств ИФН в растворе в течение 2 лет и обеспечить продолжительный контакт ИФН со слизистой носовой поло­сти. Интраназальное использование препарата позволило создать мощный барьер непосредственно в месте первич­ного внедрения и размножения вирусов, передающихся воз­душно-капельным путем.

Стоит отметить, что при местном использовании пре­парата, в отличие от парентерального введения, не образу­ются антитела, нейтрализующие антивирусную активность рекомбинантного ИФН альфа-2^ В отличие от препаратов для парентерального введения Гриппферон® не вызывает побочного действия, к нему не развиваются привыкание и резистентность [29].

Успешный многолетний опыт эффективного приме­нения Гриппферона для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ у взрослых и детей с рождения [30-32] послу­жил отправной точкой для создания новых комбинированных препаратов на основе рекомбинантного ИФН. Так, мазевая форма генно-инженерного ИФН альфа-2b (Герпферон®) пред­назначена для терапии герпетической инфекции кожи и сли­зистых. В ее состав для усиления лечебного эффекта были введены фармакологические средства с целенаправленным механизмом действия: ацикловир и лидокаин. Глазные капли рекомбинантного ИФН и антигистаминного компонента ди­медрола (Офтальмоферон®) широко применяются в офталь­мологии при лечении глазных заболеваний вирусной этио­логии. Представляет интерес комбинация ИФН и лоратадина (Аллергоферон®) для лечения аллергического ринита и конъюнктивита [33]. В повседневную гинекологическую практику активно внедряются вагинальные суппозитории с содержанием рекомбинантного ИФН, метронидазола и флуконазола (Вагиферон®) для лечения дисбиотических нарушений и инфекционных заболеваний женской половой сферы.

Следует особо подчеркнуть, что все готовые лекарствен­ные формы производятся на собственном производстве ком­пании ФИРН М, аттестованном на соответствие правилам Над­лежащей производственной практики (ГОСТ Р 52249-2009) и имеющем систему менеджмента качества, соответствующую требованиям ГОСТ ISO 9001-2011 (ISO 9001:2008). Эффектив­ность и безопасность всех выпускаемых препаратов доказана клиническими исследованиями, а также многолетним опытом пострегистрационного применения.

Накопленный значительный опыт использования ИФН в России и в мире, новые технологии его получения откры­вают новую главу к дальнейшему изучению уникальных свойств этого белка.

Сведения об авторах

Лев Александрович Денисов

Cтепень/зв.: доктор медицинских наук, профессор

Должность: советник по научным вопросам

Место работы: Биотехнологическая компания ЗАО "Фирн М", Москва

e-mail: firnm@grippferon.ru

Игорь Владимирович Шолохов

Должность: научный консультант

Место работы: Биотехнологическая компания ЗАО "Фирн М", Москва

МНН:  
Интерферон альфа
ТН:  

I.A50-A64.A63.0     Аногенитальные (венерические) бородавки

I.B15-B19.B17.1     Острый гепатит С

I.B15-B19.B16     Острый гепатит B

I.B15-B19.B18.1     Хронический вирусный гепатит В без дельта-агента

I.B15-B19.B18.2     Хронический вирусный гепатит С

I.B20-B24     Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ]

III.D80-D89.D84.9     Иммунодефицит неуточненный

X.J10-J18.J10     Грипп, вызванный идентифицированным вирусом гриппа

XI.K70-K77.K73     Хронический гепатит, не классифицированный в других рубриках

I.B35-B49.B37     Кандидоз

XXI.Z20-Z29.Z29.1     Профилактическая иммунотерапия

ЛИТЕРАТУРА

1. Pieters T. Interferon and its first clinical trial: Looking behind the scenes // Med. Hist. 1993. Vol. 37, N 3. P. 270-295.

2. Isaacs A., Lindenmann J. Virus interference. I. The interferon // Proc. R. Soc. Lond. Biol. Sci. 1957. Vol. 147, N 927. P. 258-267.

3. Isaacs A., Lindenmann J., Valentine R.C. Virus interference. II. Some properties of interferon // Proc. R. Soc. Lond. Biol. Sci. 1957. Vol. 147, N 927. P. 268-273.

4. Effect of interferon on vaccination in volunteers: a report to the Medical Research Council from the Scientific Committee on Interferon // Lancet. 1962. Vol. 279, N 7235. P. 873-875.

5. Ivashkiv L.B., Donlin L.T. Regulation of type I interferon responses // Nat. Rev. Immunol. 2014. Vol. 14, N 1. P. 36-49. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4084561/

6. Соловьев В.Д., Бектемиров Т.А. Интерферон в теории и практике медицины. М., 1981. 400 с.

7. Solov'ev V.D. The results of controlled observations on the pro­phylaxis of influenza with interferon // Bull. World Health Organ. 1969. Vol. 41, N 3. P. 683-688.

8. Jordan W., Hopps H., Merigan T. Influenza and interferon re­search in the Soviet Union // J. Infect. Dis. 1973. Vol. 128, N 2. P. 261-264.

9. Смородинцев А.А. Грипп и его профилактика. Л., 1984. 384 с.

10. Arnaoudova V. Treatment and prevention of acute respiratory viral infections in children with leukocytic interferon // Virologie. 1976. Vol. 27, N 2. P. 83-88.

11. Tyrrell D.A. Trials of interferon in respiratory infections of man //Tex. Rep. Biol. Med. 1977. Vol. 35. P. 486-490.

12. Greenberg S.B., Harmon M.W., Johnson P.E., Couch R.B. Antiviral activity of intranasally applied human leukocyte interferon // Antimicrob. Agents Chemother. 1978. Vol. 14. P. 596-600.

13. Imanishi J., Karaki T., Sasaki O., Matsuo A. et al. The preven­tive effect of human interferon-alpha preparation on upper respiratory disease // J. Interferon Res. 1980. Vol. 1. P. 169-178.

14. Isomura S., Ichiikawa T., Miyzau M., Naruse H. et al. The preven­tive effect of human interferon-alpha on influenza infection; modification of clinical manifestations of influenza in children in a closed community // Biken J. 1982. Vol. 25. P. 131-137.

15. Saito H., Takenaka H., Yoshida S., Tsubokawa T. et al. Prevention from naturally acquired viral respiratory infection by interferon nasal spray // Rhinology. 1985. Vol. 23, N 4. P. 291-295.

16. Interferon and other antiviral agents, with special reference to in­fluenza: a Memorandum // Bull. World Health Organ. 1978. Vol. 56, N 2. P. 229-240.

17. WHO International Biological Reference Preparations. Held and Distributed by the WHO International Laboratories for Biological Standards. Cytokines/Growth Factors // WHO Drug Information. 1999. Vol. 13, N 4.

18. Meager A., Gaines Das R., Zoon K., Mire-Sluis A. Establishment of new and replacement World Health Organization International Bio­logical Standards for human interferon alpha and omega // J. Immunol. Methods. 2001. Vol. 257, N 1-2. P. 17-33.

19. Парфенов В.В., Гребенюк В.Н., Абрамова В.И., Воронин Ю.В. и др. Человеческий интерферон альфа-2 (реаферон) в виде мази при лечении некоторых заболеваний кожи и слизистых // Антибиотики и химиотер. 1990. Т. 35, № 9. С. 38-40.

20. Afanasiev S.S., Denisov L.A., Marchenko V.I., Podkuyko V.N. et al. Peroral form of recombinant alpha-2 interferon (tablets) in the treat­ment of viral and bacterial-viral diarrhea in children // The 9th Interna­tional Congress of Immmunology, 23-29 July, 1995. San Fransisco, USA. Abstract book, 5307, 395.

21. Малиновская В.В. Новый отечественный комплексный препарат Виферон и его применение в перинатологии и педиатрии при инфек­ционной патологии // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. 1999. № 3. С. 36-43.

22. Velkov T., Abdul Rahim N., Zhou Q.T., Chan H.-K. et al. Inhaled anti-infective chemotherapy for respiratory tract infections: successes, chal­lenges and the road ahead // Adv. Drug Deliv. Rev. 2015. Vol. 85. P. 65-82.

23. Hall C.B., Douglas R.G. Jr., Simons R.L. Interferon production in adults with respiratory syncytial viral infection // Ann. Intern. Med. 1981. Vol. 94. P. 53-55.

24. McIntosh K. Interferon in nasal secretions from infants with viral respiratory tract infections // J. Pediatr. 1978. Vol. 93. P. 33-36.

25. Yu D.X., Chen Q., Zhang L.L. et al. A field trial of recombinant human interferon alpha-2b for nasal spray to prevent SARS and other respi­ratory viral infections // Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. 2005. Vol. 19, N 3. P. 216-219.

26. Gao L., Yu S., Chen Q., Duan Z. et al. A randomized controlled trial of low-dose recombinant human interferon alpha-2b nasal spray to prevent acute viral respiratory infections in military recruits // Vaccine. 2010. Vol. 28, N 28. P. 4445-4451.

27. Bennett A.L., Smith D.W., Cummins M.J., Jacoby P.A. et al. Low-dose oral interferon alpha as prophylaxis against viral respiratory illness: a double-blind, parallel controlled trial during an influenza pandemic year // Influenza Res. Treat. 2014. Article ID 267594.

28. Попов В.Ф., Гапонюк П.Я., Варданян Н.В., Денисов Л.А. и др. Гриппферон - новое средство в лечении и профилактике гриппа // Тезисы докладов научной конференции "Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней". СПб., 1999. C. 241-242.

29. Осидак Л.В., Дриневский В.П., Гапонюк П.Я. Гриппферон : мето­дическое пособие для врачей. СПб., 2008.

30. Гапонюк П.Я., Кузьминская Л.М., Клиническая и эпидемио­логическая эффективность препарата "ГРИППФЕРОН, капли в нос" при ОРВИ и гриппе // Санитарно-гигиенический вестн. 2002. № 1. С. 26-27.

31. Гапонюк П.Я., Дорошенко Е.М. Роль российского препарата ГРИППФЕРОН в лечении и профилактике гриппа и других ОРВИ // По­ликлиника. 2008. № 5. С. 22-24.

32. Гапонюк П.Я., Щипанова А.И. Применение Гриппферона для профилактики и лечения ОРВИ и гриппа у беременных женщин // XIV Российский национальный конгресс "Человек и лекарство" : cборник материалов конгресса. М., 2007. С. 539.

33. Гапонюк П.Я. Новый подход к лечению больных с аллерги­ческим ринитом // Аллергология и иммунология. 2008. Т. 9, № 3. С. 277.