Нитразепам (Nitrazepam)

Центральная нервная система

Нитразепам — снотворное средство группы бензодиазепинов. Усиливает ингибирующее действие гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) — медиатора пре- и постсинаптического торможения во всех отделах ЦНС — на передачу нервных импульсов. Стимулирует бензодиазепиновые рецепторы, расположенные в аллостерическом центре постсинаптических ГАМК-рецепторов восходящей активирующей ретикулярной формации ствола мозга и вставочных нейронов боковых рогов спинного мозга; уменьшает возбудимость подкорковых структур головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), тормозит полисинаптические спинальные рефлексы [1].

Уменьшает воздействие эмоциональных, вегетативных и моторных раздражителей, нарушающих механизм засыпания. Под влиянием препарата увеличиваются глубина и продолжительность сна. Сон и пробуждение протекают физиологически. Анксиолитическое действие обусловлено влиянием на миндалевидный комплекс лимбической системы и проявляется уменьшением эмоционального напряжения, ослаблением тревоги, страха, беспокойства. Седативный эффект обусловлен влиянием на ретикулярную формацию ствола головного мозга и неспецифические ядра таламуса. Противосудорожное действие реализуется путём усиления пресинаптического торможения; подавляется распространение эпилептогенной активности, но не снимается возбуждённое состояние очага. Центральное миорелаксирующее действие обусловлено торможением полисинаптических спинальных афферентных тормозящих путей (в меньшей степени — моносинаптических); возможно прямое торможение двигательных нервов и функции мышц. Основной механизм снотворного действия — угнетение клеток ретикулярной формации ствола головного мозга [1].

Начало действия — через 30 мин после приёма внутрь; продолжительность — 6–8 ч [1].

Всасывание. Абсорбция из ЖКТ быстрая и полная. Биодоступность — 54–98% (в зависимости от лекарственной формы). При одновременном приёме с пищей всасывание замедляется и C_max в плазме уменьшается приблизительно на 30%. T_Cmax — 1–4 ч; C_max — 0,08–0,1 мкг/мл при пероральном приёме 10 мг [1].

Распределение. Связь с белками плазмы — около 85–90%. Фаза распределения составляет 1,7–3,5 ч. Объём распределения увеличивается с возрастом пациентов и составляет 1,3–2,6 л/кг. Хорошо проникает через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический и плацентарный барьеры; обнаруживается в молоке матери [1].

Биотрансформация. Метаболизируется в печени путём восстановления нитрогруппы и последующего ацетилирования с образованием неактивных ацетилпроизводных. Т₁/₂ — 16–48 ч (зависит от возраста и массы тела пациентов); Т₁/₂ в СМЖ — 68 ч. Основные метаболиты: 7-амино-нитразепам, 7-ацетамино-нитразепам, 2-амино-5-нитробензофенон и гидрокси-2-амино-5-нитробензофенон [1].

Элиминация. Основные метаболиты выводятся почками (65–71%) и с калом (14–20%). Около 1–5% выводится в неизменённом виде почками. При длительном ежедневном применении вследствие медленного выведения возможно накопление препарата в организме [1].

Особые группы пациентов. Объём распределения увеличивается с возрастом; у пожилых пациентов может наблюдаться более выраженное и длительное действие [1].

• Гиперчувствительность к нитразепаму.
• Кома.
• Шок.
• Острая алкогольная интоксикация с ослаблением жизненно важных функций.
• Острые интоксикации лекарственными средствами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС (в т.ч. наркотические анальгетики и снотворные ЛС).
• Наркомания.
• Алкоголизм.
• Миастения.
• Закрытоугольная глаукома (острый приступ).
• Височная эпилепсия.
• Тяжёлая хроническая обструктивная болезнь лёгких (прогрессирование степени дыхательной недостаточности).
• Острая дыхательная недостаточность.
• Гиперкапния.
• Тяжёлая депрессия (возможны суицидальные наклонности).
• Одновременное употребление этанола в процессе лечения.
• Беременность (I триместр).
• Период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 4 месяцев [1].

• Печёночная и/или почечная недостаточность;
• Дыхательная недостаточность;
• Церебральные и спинальные атаксии;
• Гиперкинезы;
• Лекарственная зависимость в анамнезе;
• Склонность к злоупотреблению психоактивными ЛС;
• Органические заболевания головного мозга;
• Психоз (возможны парадоксальные реакции); гипопротеинемия;
• Ночное апноэ (установленное или предполагаемое);
• Пожилой возраст [1].

Беременность. Нитразепам противопоказан при беременности, особенно в I триместре. Проникает через плацентарный барьер и может достигать у плода примерно таких же концентраций, что и в плазме матери. Применять только в исключительных случаях и только по жизненным показаниям. Постоянное применение во время беременности может приводить к физической зависимости с развитием синдрома «отмены» у новорождённого. Применение непосредственно перед родами или во время родов может вызвать у новорождённого угнетение дыхания, снижение мышечного тонуса, мышечную гипотонию, гипотермию и слабый акт сосания (синдром «вялого ребёнка») [1].

Лактация. Нитразепам проникает в грудное молоко. Во время лечения кормить грудью нельзя. При необходимости применения у кормящей матери следует прекратить грудное вскармливание [1].

Данные о влиянии нитразепама на фертильность в источнике не указаны [1].

Взрослые (в качестве снотворного)

Принимать внутрь (запивая небольшим количеством воды) за 30 минут до сна в дозе 5–10 мг. Максимальная разовая доза — 20 мг [1].

Пожилые пациенты

В качестве снотворного: 2,5–5 мг за 30 минут до сна. Максимальная разовая доза — 20 мг [1].

Дети (в возрасте от 4 месяцев до 2 лет)

При эпилепсии (синдром Веста): суточная доза для детей 1–2 лет и детей грудного возраста — 2,5–5 мг однократно в сутки [1].

Продолжительность применения

При курсовом лечении продолжительность применения составляет 30–45 дней. Применение более 7–10 дней подряд нежелательно в связи с риском развития поведенческих отклонений вследствие неполного пробуждения. Длительное применение без специальных показаний не рекомендуется из-за риска лекарственной зависимости [1].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы: сонливость, спутанность сознания, парадоксальное возбуждение, снижение рефлексов, оглушённость, сниженная реакция на болевые раздражители, глубокий сон, дизартрия, атаксия, нарушение зрения (нистагм), тремор, брадикардия, одышка или затруднённое дыхание, выраженная слабость, снижение АД, коллапс, угнетение сердечной и дыхательной деятельности, кома. Симптомы передозировки усиливаются при одновременном применении нитразепама с этанолом и ЛС, угнетающими ЦНС [1].

Лечение: промывание желудка, форсированный диурез, приём активированного угля. Симптоматическая терапия (поддержание дыхания и АД). В качестве специфического антагониста применяют флумазенил (в условиях стационара). Гемодиализ малоэффективен [1].

Леводопа

Нитразепам снижает эффективность леводопы у пациентов с паркинсонизмом [1].

Наркотические анальгетики

Наркотические анальгетики усиливают эйфорию, приводя к нарастанию лекарственной зависимости [1].

Средства, угнетающие ЦНС

Взаимное усиление действия при сочетании с лекарственными средствами, влияющими на ЦНС: препаратами лития (Li⁺), наркотическими анальгетиками, средствами для общей анестезии, этанолом, блокаторами H1-рецепторов, седативными ЛС, клонидином, барбитуратами, другими анксиолитическими средствами (транквилизаторами), миорелаксантами [1].

Гипотензивные средства

Гипотензивные ЛС могут усиливать выраженность снижения АД [1].

Клозапин

На фоне одновременного назначения клозапина возможно усиление угнетения дыхания [1].

Зидовудин

Нитразепам может повышать токсичность зидовудина [1].

Ингибиторы микросомальных ферментов печени

Удлиняют Т₁/₂ нитразепама, повышая риск токсических эффектов [1].

Индукторы микросомальных ферментов печени

Уменьшают эффективность нитразепама [1].

Пероральные эстрогенсодержащие контрацептивы

Могут усилить эффекты нитразепама (задержка выведения и удлинение Т₁/₂) [1].

Вальпроевая кислота

Вероятно усиливает влияние нитразепама у детей, пациентов с эпилепсией [1].

Циметидин

Усиливает и удлиняет эффект нитразепама [1].

Почечно-печёночная недостаточность. При почечной/печёночной недостаточности и длительном лечении необходим контроль картины периферической крови и «печёночных» ферментов [1].

Лекарственная зависимость. Без особых показаний не следует применять длительно из-за риска лекарственной зависимости. Риск формирования возрастает при использовании больших доз (20 мг), значительной длительности лечения, у пациентов, ранее злоупотреблявших этанолом или ЛС. При ежедневном приёме в течение нескольких недель возникает опасность физической и психической зависимости, даже при применении в обычных терапевтических дозах (5–10 мг) [1].

Синдром «отмены». При развитии лекарственной зависимости резкая отмена сопровождается синдромом «отмены»: головная боль, миалгия, тревога, напряжённость, спутанность сознания, раздражительность, волнение, возбуждение, чувство страха, нервозность, нарушения сна, усиление потоотделения, депрессия, тошнота, рвота, тремор; в тяжёлых случаях — дереализация, деперсонализация, гиперакузия, светобоязнь, парестезии в конечностях, галлюцинации, эпилептические припадки, тахикардия, судороги, редко — острый психоз. Отмену проводить постепенно [1].

Парадоксальные реакции. При возникновении агрессивности, острого возбуждения, страха, мыслей о самоубийстве, галлюцинаций, усиления мышечных судорог, трудностей засыпания, поверхностного сна — лечение прекратить [1].

Поведенческие отклонения. Не принимать более 7–10 дней подряд в связи с потенциальным риском поведенческих отклонений вследствие неполного пробуждения [1].

Дети. У детей раннего возраста отмечается повышенная продукция слизи и мокроты в дыхательных путях; необходимо обеспечить хорошую проходимость дыхательных путей [1].

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов повышен риск развития атаксии, нарушений равновесия и других нежелательных реакций со стороны ЦНС; применять с осторожностью в сниженной дозе [1].

Дети раннего возраста. Применение разрешено только у детей в возрасте от 4 месяцев до 2 лет по показанию «эпилепсия (синдром Веста)» [1].

В период лечения нитразепамом противопоказано вождение автотранспортного средства и занятие другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [1].