Невивир® 200 (Nevivir® 200)

Устаревшее наименование торгового препарата:Невирапин
Действующее вещество:НевирапинНевирапин
Лекарственная форма:  таблетки
Состав:

Состав на одну таблетку:

Действующее вещество: невирапин - 200,0 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-101) - 80,0 мг, кроскармеллоза натрия - 6,0 мг, крахмал кукурузный - 45,0 мг, повидон (К-30) - 15,0 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 7,0 мг, кремния диоксид коллоидный - 2,0 мг, магния стеарат - 5,0 мг.

Описание:Таблетки от белого до почти белого цвета, капсуловидные двояковыпуклые с гравировкой «Н» с одной стороны и «7» с другой стороны, с риской с обеих сторон.
Фармакотерапевтическая группа:Противовирусное (ВИЧ) средство
АТХ:  

J05AG01   Невирапин

Фармакодинамика:

Невирапин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1). Невирапин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует активность РНК-зависимой и ДНК- зависимой ДНК-полимеразы, вызывая разрушение активного центра этого фермента. Невирапин не конкурирует с матричными трифосфатами или нуклеозидтрифосфатами. Невирапин не оказывает значимого ингибирующего эффекта на обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразы клеток эукариот (таких как ДНК-полимеразы человека α, β, γ или δ).

Невирапин не следует использовать в качестве монотерапии для лечения ВИЧ-инфекции или добавлять в качестве единственного препарата к существующей терапии вследствие быстрого развития устойчивости вируса, что характерно для других ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.

Также при выборе антиретровирусных препаратов для использования в комбинации с невирапином, следует учитывать возможность развития перекрестной устойчивости.

В случае отмены антиретровирусного режима терапии, содержащего невирапин, необходимо иметь в виду длительный период полувыведения этого препарата. Если одновременно прекращается применение антиретровирусных средств с более короткими, чем у невирапина, периодами полувыведения, то вследствие низкой концентрации невирапина, сохраняющейся в течение недели или более, может развиться устойчивость к ВИЧ.

Фармакокинетика:

Всасывание

Невирапин хорошо (> 90 %) всасывается после приема внутрь. Абсолютная биодоступность после применения однократной дозы препарата, составляла: для таблетки, содержащей 50 мг, 93 ± 9 % (средняя величина ± SD), а для раствора (прием внутрь) 91 ± 8 %. Пик концентраций невирапина в плазме после однократного приема препарата в дозе 200 мг достигался через 4 часа и составлял 2 ± 0,4 мкг/мл (7,5 мкмоль). После многократного приема препарата в дозах от 200 до 400 мг/день пик концентраций невирапина увеличивался линейно в зависимости от величины дозы. Базальный уровень концентраций невирапина в период устойчивого состояния фармакокинетики при приеме 400 мг в день составлял 4,5 ± 1,9 мкг/мл (17 ± 7 мкмоль). Прием пищи, антацидов или препаратов, лекарственная форма которых содержит щелочной буфер (например, диданозина), на всасывание невирапина не влияет.

Распределение

Невирапин обладает высокой липофильностью и практически не ионизируется при физиологическом значении pH. Невирапин хорошо проникает через плацентарный барьер и определяется в грудном молоке. Связывание невирапина с белками плазмы составляет около 60 %, его концентрации в плазме варьируют от 1 до 10 мкг/мл. Концентрации невирапина в спинномозговой жидкости у человека составляют 45 % (±5 %) от концентраций в плазме; это соотношение примерно соответствует фракции препарата, не связанной с белками плазмы.

Метаболизм и экскреция

Невирапин интенсивно биотрансформируется путем метаболизма (реакция окисления) с участием цитохрома Р450 до нескольких гидроксилированных метаболитов. Окислительный метаболизм невирапина осуществляется, в основном, с помощью изоферментов цитохрома Р450 из семейства CYP3A, дополнительную роль могут играть и другие изоферменты. По результатам фармакокинетического исследования выводилось примерно 91,4 ± 10,5 % меченной изотопом дозы препарата, преимущественно (81,3 ± 11,1 %) с мочой и, в меньшей степени (10,1 ± 1,5 %), с калом. Более 80 % радиоактивной метки, обнаруженной в моче, было связано с конъюгатами гидроксилированных метаболитов с глюкуронидами. Таким образом, основной путь биотрансформации и выведения невирапина у человека состоит в метаболизме с участием цитохрома Р450, конъюгации с глюкуронидами и экскреции метаболитов, связанных с глюкуронидами, с мочой. Только небольшая доля (< 5 %) радиоактивности в моче (соответствовавшая < 3 % от общей дозы) была связана с неизмененным соединением, то есть, почечная экскреция играет небольшую роль в выведении невирапина.

Показано, что невирапин является индуктором метаболических ферментов цитохрома Р450 в печени. Если после приема однократной дозы лечение продолжается в течение 2-4 недель (прием 200-400 мг/день), то показатели фармакокинетики характеризуются аутоиндукцией: кажущийся оральный клиренс невирапина возрастает примерно в 1,5-2 раза. Аутоиндукция также приводит к соответствующему сокращению конечной фазы периода полувыведения невирапина из плазмы: примерно с 45 часов (однократный прием) до около 25-30 часов (после многократного приема препарата в дозах 200-400 мг/день).

Недостаточность функции почек

Проведено сравнение показателей фармакокинетики после однократного приема препарата у пациентов с небольшой (50 < клиренс креатинина < 80 мл/мин), умеренной (30 < клиренс креатинина < 50 мл/мин) или значительной дисфункцией почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), отмечавшейся при заболеваниях почек или при конечной стадии почечной недостаточности, требующей проведения диализа, и у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин). Почечная недостаточность (небольшая, умеренная или значительная) не приводила к достоверным изменениям фармакокинетики невирапина. Однако у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа, в течение периода воздействия, составлявшего 1 неделю, отмечалось уменьшение площади под кривой «концентрация- время» (AUC) невирапина на 43,5 %. Отмечалось также накопление гидроксилированных метаболитов невирапина в плазме. Вспомогательная терапия невирапином с применением после каждого сеанса диализа дополнительной дозы, составляющей 200 мг, могла бы компенсировать влияние диализа на клиренс препарата. С другой стороны, пациенты, клиренс креатинина у которых составляет > 20 мл/мин, не требуют подбора доз невирапина.

Недостаточность функции печени

Проведено сравнение показателей фармакокинетики после однократного приема препарата невирапин у пациентов с печеночной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с легкой или умеренной недостаточностью функции печени не требуется индивидуального подбора дозы препарата. Однако результаты изучения фармакокинетики у одного пациента с умеренным выраженным асцитом указывают на возможность аккумуляции невирапина в системной циркуляции у пациентов со значительными нарушениями функции печени.

Пол, возраст

Хотя у женщин объем распределения невирапина (с коррекцией в отношении массы тела) был немного выше, чем у мужчин, значимых различий концентраций невирапина в плазме (после однократного или многократного приема препарата) в зависимости от пола отмечено не было. Клиренс невирапина у женщин на 13,8 % меньше, чем у мужчин. Это различие не считается клинически значимым. Фармакокинетика невирапина у ВИЧ-1- инфицированных взрослых пациентов, по-видимому, не изменяется в зависимости от возраста (диапазон 18-68 лет) или расы (негроиды, латиноамериканская или европеоидная раса). Эта информация получена в результате оценки объединенных данных из нескольких клинических исследований.

Беременные женщины

В исследованиях показано, что во время родов у ВИЧ-1-инфицированных женщин период полувыведения препарата невирапин (после однократного приема внутрь в дозе 200 мг) удлиняется (до 60-70 часов), а клиренс в значительной степени варьирует (2,1 ± 1,5 л/ч), что зависит от степени физиологического стресса во время родов. Невирапин быстро проникает через плацентарный барьер. Концентрации невирапина в крови пупочного канатика после приема матерями дозы препарата, составлявшей 200 мг, превышали 100 нг/мл, а соотношение концентраций в крови пупочного канатика и в крови матери составляло 0.84 ± 0,19 (n = 36; диапазон 0,37-1,22).

Матери, кормящие грудью

Во избежание риска постнатальной передачи ВИЧ рекомендуется, чтобы ВИЧ- инфицированные матери не прибегали к кормлению грудью новорожденных детей. Проводилось изучение проб грудного молока, полученных у ВИЧ-1-инфицированных беременных после однократного приема ими внутрь невирапина в дозе 100 мг или 200 мг (среднее время до родов составляло 5,8 часов). Установлено, что среднее соотношения концентраций невирапина в грудном молоке и в сыворотке крови матерей составляла 76 % (54-104%).

Дети

Новорождённые

У новорождённых (родившихся у ВИЧ-1-инфицированных женщин, однократно получавших невирапин в дозе 200 мг во время родов), которые в течение 72 ч после родов получали суспензию невирапин внутрь в дозе 2 мг/кг, средняя геометрическая величина периода полувыведения невирапина составляла 47 часов. Уровни в плазме в течение первой недели жизни составляли более 100 нг/мл.

У детей в возрасте менее 3 месяцев, наблюдавшиеся концентрации невирапина совпали с диапазоном, установленным у взрослых и у детей другого возраста, но отличались большей вариабельностью, особенно у детей второго месяца жизни.

Фармакокинетика невирапина была изучена в двух открытых исследованиях у детей с ВИЧ-1 инфекцией в возрасте от 9 месяцев до 14 лет, которые получали однократные дозы суспензии невирапина (7,5 мг, 30 мг или 120 мг на м2) утром, натощак. Величина AUC и пиковая концентрация невирапина увеличивались пропорционально дозе. После всасывания невирапина его концентрации в плазме (выраженные логарифмически) со временем снижались линейно. Конечная фаза периода полувыведения невирапина после однократного приема составляла 30,6 ± 10,2 часов.

В исследовании с многократным применением невирапина (в виде суспензии или таблеток в дозе 240-400 мг/м2/день) этот препарат использовался в качестве монотерапии или в комбинации с зидовудином или зидовудином и диданозином у 37 ВИЧ-1- инфицированных детей от 2 месяцев до 15 лет. Эти пациенты получали невирапин в дозе 120 мг/м2/день в течение примерно 4 недель, а в последующем - в дозе 120 мг/м2 2 раза в день (пациенты старше 9 лет) или в дозе 200 мг/м2 2 раза в день (пациенты до 9 лет). Клиренс невирапина, в пересчете на массу тела, достигал максимальных значений у детей в возрасте от 1 года до 2 лет, а затем уменьшался с увеличением возраста. Клиренс невирапина, в пересчете на массу тела, у детей до 8 лет был примерно вдвое выше, чем у взрослых. Период полувыведения невирапина для всей группы пациентов в целом (после достижения периода устойчивого состояния фармакокинетики) составлял 25,9 ± 9,6 часов. С увеличением длительности применения препарата средние значения конечной фазы периода полувыведения невирапина изменялись с возрастом следующим образом: от 2 месяцев до 1 года - 32 часа, от 1 года до 4 лет - 21 час, от 4 до 8 лет - 18 часов, старше 8 лет - 28 часов.

Показания:

ВИЧ-инфекция, вызванная ВИЧ-1, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к активному компоненту или любому другому компоненту препарата.

Невивир®200 не следует повторно назначать пациентам, у которых ранее, в ходе терапии препаратом Невивир®200 потребовалось его отмена вследствие выраженной сыпи, реакции гиперчувствительности или развития клинически выраженного гепатита, вызванного приемом препарата.

Тяжелые нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) или случаи исходного увеличения активности аспартатаминотрансферазы (ACT) или аланинаминотрансферазы (АЛТ), более чем в 5 раз превышающих верхнюю границу нормы, до тех пор, пока активность АСТ/АЛТ не снизится устойчиво до уровня менее чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы. Невивир®200 не следует повторно назначать пациентам, у которых ранее отмечалось повышение активности ACT или АЛТ до уровня, более чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы, или пациентам, у которых после повторного применения препарата Невивир®200 отмечалось возобновление нарушений функции печени.

Во время приема препарата Невивир®200 не должны применяться растительные препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), вследствие риска снижения концентрации препарата Невивир®200 в плазме и уменьшения его клинического эффекта.

Невивир®200 не рекомендуется применять с эфавирензом, рифампицином, кетоконазолом, делавирдином, этравирином, рилпивирином, элвитегравиром (совместно с кобицистатом), боцепревиром, а также с фосампренавиром, саквинавиром, атазанавиром (в случае, когда они не применяются совместно с низкой дозой ритонавира).

Пациенты с редкими наследственными нарушениями (дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция) не должны принимать таблетки Невивир®200, так как в максимальной рекомендуемой суточной дозе препарата содержится 1030 мг лактозы.

Детский возраст до 16 лет, вес менее 50 кг или площадь поверхности тела менее 1,25 квадратного метра (для данной лекарственной формы).

С осторожностью:

Нарушение функции печени легкой и средней степени тяжести (класса А и В по классификации Чайлд-Пью); одновременное применение с телапревиром, рифабутином, варфарином, метадоном, лопинавиром/ритонавиром, кларитромицином, флуконазолом, интраконазолом, этинилэстрадиолом, индинавиром (см. в раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Беременность и лактация:

У женщин, принимающих Невивир®200, не следует применять пероральные противозачаточные средства и другие гормональные методы в качестве единственного метода контрацепции, так как Невивир®200 может снижать их концентрацию в плазме. По этой причине рекомендуется применение барьерных методов контрацепции. Кроме того, в случае применения гормональной терапии в постменопаузальный период во время лечения препаратом Невивир®200 необходим контроль терапевтического эффекта гормональной терапии.

Установлена безопасность и эффективность препарата Невивир®200, используемого в целях предотвращения трансмиссии ВИЧ-1 от матери к ребенку, при применении одной таблетки 200 мг однократно матерью во время родов.

Данные, полученные у беременных женщин во время I, II, III-го триместров (в соответствии с данными US Antiretroviral Pregnancy Registry), указывают на отсутствие нарушений развития плода или токсичности в отношении эмбриона/плода.

Специальных и хорошо контролируемых исследований лечения у ВИЧ-1-инфицированных беременных женщин до сих пор не проводилось.

Невивир®200 должен применяться во время беременности только в тех случаях, когда возможная польза превосходит потенциальный риск для плода.

Применение при беременности

В исследованиях показано, что во время родов у ВИЧ-1-инфицированных женщин период полувыведения препарата Невивир®200 после однократного приема внутрь в дозе 200 мг, удлиняется (до 60-70 часов), а клиренс в значительной степени варьирует (2,1 ± 1,5 л/ч) в зависимости от степени физиологического стресса во время родов.

Невивир®200 быстро проникает через плацентарный барьер. Концентрация препарата Невивир®200 в крови пупочного канатика после приема матерью дозы препарата, составлявшей 200 мг, превышала 100 нг/мл, а соотношение концентраций в крови пупочного канатика и в крови матери составляло 0,84 ± 0,19.

Период грудного вскармливания

ВИЧ-инфицированные матери не должны кормить грудью новорожденных детей во избежание риска постнатальной передачи ВИЧ.

Невивир®200 свободно проникает через плаценту и обнаруживается в грудном молоке, поэтому женщины, принимающие Невивир®200, должны прекратить грудное вскармливание.

Фертильность:В исследованиях по репродуктивной токсикологии на животных, наблюдалось снижение фертильности у крыс.
Способ применения и дозы:

Внутрь.

Невивир®200 должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Препарат должен приниматься только в комбинации не менее чем с двумя дополнительными антиретровирусными препаратами.

Таблетки следует принимать с водой, не ломать и не разжевывать. Невивир®200 можно принимать независимо от приема пищи.

Суммарная суточная доза у любого пациента не должна превышать 400 мг.

Лечение ВИЧ-инфекции

Пациенты от 16 лет с массой тела более 50 кг или с площадью поверхности тела (ППТ по формуле Мостеллера) более 1,25 м2.

Рекомендуемая доза препарата Невивир®200 составляет 200 мг в сутки в течение первых 14 дней лечения (показано, что использование такого вводного периода уменьшает частоту появления сыпи), с последующим переходом на прием таблеток 200 мг два раза в день в комбинации не менее чем с двумя дополнительными антиретровирусными средствами.

Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата, и с момента пропуска прошло не более 8 часов, следует принять пропущенную дозу как можно скорее. Если с момента пропуска очередной дозы прошло более 8 часов, пациенту следует принять только следующую дозу в обычное время. Если в этом периоде развивается кожная сыпь, то следует немедленно обратиться к доктору за консультацией и не повышать дозу. Дети до 16-ти лет с массой тела менее 50 кг или площадью поверхности тела менее 1,25 м2 (по формуле Мостеллера):

Рекомендуется использовать суспензию для перорального применения.

Формула Мостеллера:

Общие рекомендации:

Пациентам, у которых в течение начального 14-дневного периода приема 200 мг/день появилась сыпь, не следует повышать дозу препарата Невивир®200 до исчезновения сыпи. Появление сыпи при приеме препарата Невивир®200 всегда требует пристального наблюдения.

Режим дозирования 200 мг в день не следует продолжать более 28 дней, к этому моменту следует своевременно подобрать альтернативную терапию, в связи с риском развития устойчивости на фоне применения недостаточных доз препарата.

Пациенты, которые прервали прием препарата Невивир®200 более чем на 7 дней, должны начинать терапию снова с двухнедельного вводного периода по 200 мг один раз в день.

Предупреждение передачи ВИЧ-1 от матери ребенку:

Для предупреждения вертикальной передачи инфекции ВИЧ-1 во время родов, беременная женщина должна получить однократно одну таблетку 200 мг как можно быстрее после начала родов.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Специальных исследований применения препарата Невивир®200 пациентами старше 65 лет не проводилось.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек, требующим проведения гемодиализа (КК < 20 мл/мин), рекомендуется дополнительный прием 200 мг препарата после каждой процедуры гемодиализа. Пациентам с более высоким клиренсом коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции печени

Применение препарата Невивир®200 противопоказано у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью). У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется, однако за такими пациентами необходимо тщательное наблюдение в целях регистрации нежелательных лекарственных реакций.

Побочные эффекты:

Наиболее часто описываемыми нежелательными реакциями на фоне терапии препарата Невивир®200 во всех клинических исследованиях были сыпь, аллергические реакции, гепатит, изменение функциональных печеночных проб, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, лихорадка, головная боль и миалгия.

По данным пострегистрационного наблюдения наиболее серьезными нежелательными реакциями были синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, тяжелый гепатит/печеночная недостаточность и лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, характеризующимися сыпью с такими системными симптомами, как лихорадка, артралгия, миалгия и лимфаденопатия, а также вовлечение внутренних органов, а именно развитие гепатита, панкреатита, эозинофилии, гранулоцитопении и нарушение функции почек.

Первые 18 недель терапии являются критическими и требуют тщательного наблюдения. Ниже приведена частота развития побочных явлений, связанных с приемом препарата Невивир®200, в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥1/1000 до < 1/100), редко (от ≥1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто - гранулоцитопения,

Нечасто - анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто - гиперчувствительность (включая анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивницу),

Нечасто - анафилактическая реакция,

Редко - эозинофилия и системные проявления.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто - головная боль.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто - тошнота, рвота, боль в животе, диарея.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто - гепатит (включая тяжелую угрожающую жизни гепатотоксичность) (1,9 %),

Нечасто - желтуха,

Редко - фульминантный гепатит (возможен летальный исход).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто - сыпь (12,5 %),

Нечасто - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (возможен летальный исход) (0,2 %), ангионевротический отек, крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто - артралгия, миальгия,

Редко - рабдомиолиз (у пациентов, у которых при приеме препарата Невивир®200 наблюдались реакции со стороны кожи и печени).

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто - лихорадка, утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто - повышение уровней функциональных печеночных проб (аланинаминотрансферазы; трансаминаз; аспартатаминотрансферазы; гамма-глутаматтрансферазы; печеночных ферментов; гипертрансаминаземия),

Нечасто - гипофосфатемия: повышение артериального давления.

Описание отдельных нежелательных реакций

По данным клинического исследования 1100.1090, из которых было получено большинство нежелательных реакций (n = 28), у пациентов, получающих плацебо, гранулоцитопения развивалась чаще (3,3 %), чем у пациентов, получающих Невивир®200 (2,5 %).

Анафилактические реакции наблюдались в пострегистрационном периоде, но не были зафиксированы в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях. Частота их развития была определена статистическим подсчетом, на основании общего количества пациентов, принявших участие в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (n = 2718).

Повышение артериального давления и снижение уровня фосфора в крови наблюдалось во время клинических исследований при сопутствующем применении тенофовира или эмтрицитабина.

Показатели метаболизма

Сообщалось о повышении веса, уровня липидов и глюкозы крови во время антиретровирусной терапии.

В случае применения препарата Невивир®200 в комбинации с другими антиретровирусными препаратами сообщалось о развитии таких нежелательных реакций как панкреатит, периферическая нейропатия и тромбоцитопения. Эти явления часто ассоциируются с другими антиретровирусными препаратами. Их возникновения можно ожидать при использовании препарата Невивир®200 в комбинации с другими препаратами; вероятность связи этих реакций с применением препарата Невивир®200 невелика.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) могут возникнуть воспалительные реакции на не вызывающие симптомов или резидуальные условно-патогенные микроорганизмы. Также сообщалось о развитии аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса), которые появлялись на фоне иммунной реактивации; однако описываемое время до их начала очень вариабельно, и эти явления могут появиться через много месяцев после начала терапии.

Кожа и подкожно-жировая клетчатка

Наиболее частым клиническим признаком токсичности препарата Невивир®200 является сыпь. Сыпь обычно слабо или умеренно выражена, характеризуется макулопапулезными эритематозными элементами, сопровождающимися или не сопровождающимися зудом, локализуется на туловище, лице и конечностях. Сообщалось об аллергических реакциях (включая анафилаксию, ангионевротический отек и крапивницу). Сыпь возникает изолированно или в рамках лекарственной сыпи с эозинофилией и системными проявлениями, характеризующейся общими симптомами (такими, как лихорадка, артралгии, миалгии и лимфаденопатия) и признаками поражения внутренних органов (такими, как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и дисфункция почек).

У пациентов, получающих Невивир®200 могут развиться такие тяжелые и жизнеугрожающие реакции, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось также и о смертельных исходах синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и лекарственной сыпи с эозинофилией и системными проявлениями. Наибольший риск развития тяжелых дерматологических реакций существует в первые 6 недель терапии препаратом Невивир®200, некоторые из них требуют госпитализации. Сообщалось об одном пациенте, которому потребовалось хирургическое вмешательство.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Наиболее частыми нежелательными реакциями были нарушения биохимических показателей функции печени, включая повышение концентрации аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), гамма- глутамилтрансферазы (ГГТ). общего билирубина и щелочной фосфатазы. Наиболее часто встречалось бессимптомное повышение концентрации гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ). Сообщалось об отдельных случаях развития желтухи и случаях развития тяжелой и жизнеугрожающей гепатотоксичности, включая фульминантный гепатит с летальным исходом. Наилучшим предиктором тяжёлых осложнений со стороны печени является повышение концентрации биохимических показателей функции печени. Рекомендуется строгий контроль показателей функции печени через короткие интервалы времени, в зависимости от клинического состояния пациентов, особенно в течение первых 18 недель лечения.

Применение в педиатрии

Данные по безопасности препарата Невивир®200 у детей получены в клинических исследованиях с участием 361 пациента, большинство из которых получали Невивир®200 в комбинации с Зидовудином (ZDV) или диданозином (ddl), или ZDV+ddl. Наиболее часто сообщавшиеся нежелательные явления, связанные с препаратом Невивир®200, были сходны с нежелательными явлениями, наблюдавшимися у взрослых, за исключением гранулоцитопении, которая чаще отмечалась у детей. В открытом клиническом исследовании (ACTG 180) частота развития гранулоцитопении, оцененной как связанная с исследуемым препаратом, составила 13,5 %.

В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании ACTG 245 частота развития гранулоцитопении составила 1,6 %. Сообщалось об отдельных случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома, переходного между синдромом Стивенса-Джонсона и токсическим эпидермальным некролизом

Передозировка:

Симптомы: отек, узловатая эритема, усталость, лихорадка, головная боль, бессонница, тошнота, легочные инфильтраты, сыпь, вертиго, рвота, повышение активности «печеночных» трансаминаз, снижение массы тела. Лечение: отмена препарата Невивир®200, антидот неизвестен.

Взаимодействие:

Невирапин является индуктором изоферментов цитохрома Р450 печени (CYP3A, CYP2B6) и может приводить к снижению концентраций в плазме других одновременно применяющихся лекарственных препаратов, которые интенсивно метаболизируются изоферментами CYP3A или CYP2B. Поэтому, если у пациента, которому ранее был подобран режим дозирования какого-либо препарата, метаболизирующегося с помощью изофермента CYP3A или CYP2B, начинается лечение препаратом Невивир®200, может возникнуть необходимость в коррекции дозы этого препарата. Максимальная индукция наблюдается в течение 2-4 недель после начала терапии.

При одновременном назначении с препаратом Невивир®200, концентрации в плазме лекарственных препаратов, которые метаболизируются также посредством Р450, могут снижаться.

Прием пищи, антацидов или лекарственных средств, в составе которых имеется щелочной буфер, не влияют на абсорбцию препарата Невивир®200.

Данные о взаимодействии представлены в виде геометрического среднего значения с 90 % доверительным интервалом, независимо от времени получения этих данных. НО = не определялось, ↑ = повышенный, ↓ = сниженный, ↔ = нет воздействия.

Лекарственные средства

Взаимодействие

Рекомендации по назначению

Противоинфекционные

Антиретровирусные

НИОТ (нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы)

Диданозин 100-150 мг 2р/день

Диданозин AUC ↔ 1,08 (0,92-1,27)

Cmin диданозина не определима (НО)

Сmах диданозина ↔ 0,98 (0,79-1,21)

Невирапин и диданозин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы

Эмтрицитабин

Эмтрицитабин не является ингибитором фермента CYP 450 у человека

Невирапин и эмтрицитабин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы.

Абакавир

Абакавир не угнетает изоформы цитохрома Р450 в микросомах печени человека.

Невирапин и абакавир могут быть назначены одновременно без коррекции дозы.

Ламивудин 150 мг 2р/день

изменений кажущегося клиренса и объема распределения ламивудина не происходит.

Невирапин и ламивудин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы.

Ставудин 30/40 мг 2р/день

Ставудин AUC ↔ 0,96 (0,89-1,03)

Ставудин Cmin НО

Ставудин Сmах ↔ 0,94 (0, 86-1,03)

Невирапин: в сравнении с ретроспективными данными контроля уровни остаются неизменными.

Невирапин и ставудин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы.

Тенофовир 300 мг ежедневно

При одновременном назначении с невирапином уровни тенофовира в плазме остаются неизменными. Тенофовир и невирапин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы.

Зидовудин 100-200 мг 3р/день

Зидовудин AUC ↓ 0,72 (0,60-0,96)

Зидовудин Cmin НО

Зидовудин Сmах ↓ 0,70 (0.49-1,04)

Невирапин: зидовудин не оказывает влияния на его фармакокинетику

Зидовудин и невирапин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы.

На фоне приема зидовудина часто развивается гранулоцитопения. поэтому у таких пациентов следует проводить тщательный контроль гематологических показателей.

ННИОТ (ненуклеозидные ингибиторе обратной транскриптазы)

Эфавиренз 600 мг ежедневно

Эфавиренз AUC ↓ 0,72 (0,66-0,86)

Эфавиренз Cmin ↓ 0,68 (0,65-0,81)

Эфавиренз Сmах ↓ 0,88 (0,77 - 1,01)

Одновременное назначение эфавиренза и невирапина не рекомендуется в связи с усилением токсических эффектов и отсутствием улучшения эффективности по сравнению с назначением только ННИОТ

Делавирдин

Взаимодействие не изучалось

Одновременное назначение невирапина и ННИОТ не рекомендуется

Этравирин

Одновременный прием этравирина и невирапина может вызывать значительное снижение в плазме концентраций этравирина и потерю его терапевтического эффекта

Одновременное назначение невирапина и ННИОТ не рекомендуется.

Рилпивирин Взаимодействие не изучалось.

Одновременное назначение невирапина и ННИОТ не рекомендуется.

ИП (ингибиторы протеаз)

Атазанавир/ритонавир 300/100 мг ежедневно 400/100 мг ежедневно

Атазанавир/р 300/100мг:

Атазанавир/р AUC ↓ 0.58 (0,48-0,71)

Атазанавир/р Cmin ↓ 0,28 (0.20-0,40)

Атазанавир/р Сmах ↓ 0,72 (0,60-0,86)

Атазанавир/р 400/100 мг:

Атазанавир/р AUC ↓ 0,81 (0,65-1,02)

Атазанавир/р Cmin ↓ 0,41 (0,27-0,60)

Атазанавир/р Сmах ↔ 1,02 (0,85-1,24) (в сравнении с 300/100 мг без невирапина)

Невирапин AUC ↑ 1,25 (1,17-1,34)

Невирапин Cmin ↑ 1,32 (1,22-1,43)

Невирапин Сmах ↑ 1,17 (1,09-1,25)

Одновременное назначение атазанавира/ритонавира и невирапина не рекомендуется.

Дарунавир/ ритонавир 400/100 мг 2р/день

Дарунавир AUC ↑ 1,24 (0,97-1,57)

Дарунавир Cmin ↔ 1.02 (0,79-1,32)

Дарунавир Сmах ↑ 1,40 (1,14-1,73)

Невирапин AUC ↑ 1,27 (1,12-1,44)

Невирапин Cmin ↑ 1,47 (1.20-1,82)

Невирапин Сmах ↑ 1,18 (1,02-1,37)

Дарунавир и Невирапин могут назначаться одновременно без коррекции дозы.

Фосампренавир 1,400мг 2р/день

Ампренавир AUC ↓ 0,67 (0,55-0,80)

Ампренавир Cmin ↓ 0,65 (0.49-0,85)

Ампренавир Сmах ↓ 0,75 (0,63-0,89)

Невирапин AUC ↑ 1,29 (1,19-1,40)

Невирапин Cmin ↑ 1,34 (1,21-1,49)

Невирапин Сmах ↑ 1,25 (1,14-1,37)

Одновременное назначение фосампренавира и невирапина не рекомендуется, если фосампренавир назначается без ритонавира

Фосампренавир/ ритонавир 700/100 мг 2р/день

Ампренавир AUC ↔ 0,89 (0,77-1,03)

Ампренавир Cmin ↓ 0,81 (0,69-0,96)

Ампренавир Сmах ↔ 0,97 (0.85-1,10)

Невирапин AUC ↑ 1,14 (1,05-1,24)

Невирапин Cmin ↑ 1,22 (1.10-1,35)

Невирапин Сmах ↑ 0.81 (1.03-1,24)

Фосампренавир/ритонавир и невирапин могут назначаться одновременно без коррекции дозы.

Лопинавир/ ритонавир (капсулы) 400/100 мг 2р/день

Взрослые:

Лопинавир AUC ↓ 0.73 (0.53-0,98)

Лопинавир Cmin ↓ 0,54 (0,28-0,74)

Лопинавир Сmах ↓ 0,81 (0,62-0,95)

При одновременном назначении с невирапином рекомендуется увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 533/133 мг (4 капсулы) или 500/125 мг (5 таблеток по 100/25 мг каждая) два раза в день во время еды. При одновременном назначении с лопинавиром коррекции дозы невирапина не требуется.

Лопинавир/ ритонавир (раствор для перорального приема)
300/75 мг/м2 2р/день

Дети:

Лопинавир AUC ↓ 0,78 (0,56-1,09)

Лопинавир Cmin ↓ 0,45 (0,25-0,82)

Лопинавир Сmах ↓ 0,86 (0,64-1,16)

При одновременном применении с невирапином у детей следует решить вопрос об увеличении дозы логшнавира/ритонавира до 300/75 мг/м2 два раза в день, особенно если есть подозрения на снижение чувствительности к лопинавиру/ ритонавиру.

Ритонавир 600 мг 2р/день

Ритонавир AUC ↔ 0,92 (0,79-1,07)

Ритонавир Cmin ↔ 0,93 (0,76-1,14)

Ритонавир Сmах ↔ 0,93 (0,78-1,07)

Невирапин: одновременное назначение ритонавира не ведет к какимлибо клинически значимым изменениям уровней невирапина в плазме.

Ритонавир и невирапин можно назначать одновременно без коррекции дозы.

Саквинавир/ритонавир

Имеющиеся ограниченные данные о применении мягких гелевых капсул саквинавира, усиленных ритонавиром. не свидетельствуют о каком-либо клинически значимом взаимодействии саквинавира, усиленного ритонавиром, и невирапина

Саквинавир/ритонавир и невирапин могут назначаться одновременно без коррекции дозы.

Типранавир/ритонавир 500/200 мг 2 раза в день

Никаких специальных исследований лекарственного взаимодействия не проводилось. Ограниченные данные, полученные в исследовании фазы IIа у пациентов, инфицированных ВИЧ. показали клинически не значимое 20 % снижение Cmin типранавира

Тимпранавир и невирапин могут назначаться одновременно без коррекции дозы.

Ингибиторы слияния/проникновения

Энфувиртид

В связи с особенностями пути метаболизма никаких клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между энфувиртидом и невирапином не ожидается. Энфувиртид и невирапин могут назначаться одновременно без коррекции дозы.

Маравирок 300 мг ежедневно

Маравирок AUC ↔ 1,01 (0,6-1,55)

Маравирок Cmin НО

Маравирок Сmах ↔ 1.54 (0,94-2,52) по сравнению с ранее известными данными контроля.

Концентрации невирапина не измерялись, никакого воздействия не ожидается.

Маравирок и невирапин могут назначаться одновременно без коррекции дозы.

Ингибиторы интегразы

Элвитегравир/кобицистат

Взаимодействие не изучалось. Кобицистат, ингибитор цитохрома Р450 3А, выраженно угнетает печеночные ферменты, а также другие пути метаболизма. Поэтому при одновременном назначении вероятно изменение уровней в плазме кобицистата и невирапина.

Одновременное назначение невирапина и комбинации элвитегравира и кобицистата не рекомендуется.

Ралтегравир 400 мг 2р/день

Нет доступных клинических данных. В связи с особенностями пути метаболизма ралтегравира никаких взаимодействий не ожидается.

Ралтегравир и невирапин могут назначаться одновременно без коррекции дозы.

Антибиотики

Кларитромицин 500 мг 2р/день

Кларитромицин AUC ↓ 0,69 (0,62-0,76)

Кларитромицин Cmin ↓ 0.44 (0,30-0,64)

Кларитромицин Сmах ↓ 0,77 (0,69-0,86)

Метаболит кларитромицина 14-ОН AUC ↑ 1,42 (1,16-1,73) метаболит кларитромицина 14-ОН Cmin ↔ 0 (0,68-1,49)

Метаболит кларитромицина 14-ОН Сmах ↑ 1,47 (1,21-1,80)

Невирапин AUC ↑ 1,26

Невирапин Cmin ↑ 1,28

Невирапин Сmах ↑ 1,24

По сравнению с имеющимися данными исторического контроля.

Концентрации кларитромицина значительно снижались, концентрации метаболита 14-ОН значительно повышались. Поскольку действие активного метаболита кларитромицина на Mycobacterium aviumintracellulare complex было снижено, общая активность в отношении патогенов может изменяться. Следует рассмотреть применение альтернативных препаратов, таких как азитромицин.

Рекомендуется проводить тщательный контроль изменений со стороны печени.

Рифабутин 150 или 300 мг ежедневно

Рифабутин AUC ↑ 1,17 (0,98-1,40)

Рифабутин Cmin ↔ 1.07 (0,84-1,37)

Рифабутин Сmах ↑ 1.28 (1.09-1,51)

Метаболит 25-О-дезацетилрифа-бутин AUC ↑ 1,24 (0,84-1,84)

Метаболит 25-О-дезацетилрифа-бутин Cmin ↑ 1,22 (0,86-1,74)

Метаболит 25-О-дезацетилрифа-бутин Сmах ↑ 1,29 (0,98-1,68)

Сообщалось о клинически незначимом увеличении кажущегося клиренса невирапина (на 9 %) по сравнению с известными ранее данными.

Никакого значимого влияния на фармакокинетические параметры не наблюдалось. Рифабутин и невирапин могут назначаться одновременно без коррекции дозы. Однако в связи с высокой межиндивидуальной вариабельностью, у некоторых пациентов может иметь место усиление действия рифабутина, что может привести к повышению риска развития токсических эффектов рифабутина. Поэтому при одновременном назначении следует проявлять осторожность.

Рифампицин

Рифампицин AUC ↔ 1,11 (0,96-1,28)

Рифампицин Cmin НО

Рифампицин Сmах ↔ 1.06 (0,91-1,22)

Невирапин AUC ↓ 0,42

Невирапин Cmin ↓ 0,32

Невирапин Сmах ↓ 0,50

По сравнению с известными ранее данными контроля.

Одновременное назначение рифампицина и невирапина не рекомендуется. Для лечения пациентов с туберкулезной инфекцией следует рассмотреть применение рифабутина вместо рифампицина.

Противогрибковые препараты

Флуконазол 200 мг ежедневно

Флуконазол AUC ↔ 0.94 (0,88-1,01)

Флуконазол Cmin ↔ 0,93 (0,86-1,01)

Флуконазол Сmах ↔ 0,92 (0,85-0,99)

Невирапин: воздействие: 1100 % по сравнению с ранее известными данными, когда назначался только один невирапин.

Риск усиления действия невирапина.

Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Итраконазол 200 мг ежедневно

Итраконазол AUC ↓ 0,39

Итраконазол Cmin ↓ 0.13

Итраконазол Сmах ↓ 0,62

Невирапин: существенного отличия от параметров фармакокинетики невирапина не было.

При одновременном назначении этих двух препаратов следует рассматривать возможность увеличения дозы итраконазола.

Кетоконазол 400 мг ежеденевно

Кетоконазол AUC ↓ 0,28 (0,20-0,40)

Кетоконазол Cmin НО

Кетоконазол Сmах ↓ 0,56 (0,42-0,73)

Невирапин: уровни в плазме: ↑ 1,15-1,28 по сравнению с известными ранее данными контроля.

Одновременное назначение кетоконазола и невирапина не рекомендуется.

Противовирусные препараты для лечения хронических гепатитов В и С

Адефовир

Результаты in vitro исследований показали слабый антагонизм невирапина и адефовира. Это не было подтверждено клиническими исследованиями, и снижения эффективности не ожидается. Адефовир не влияет на обычные изоформы фермента CYP, которые, как известно, участвуют в метаболизме лекарств у человека, и выводится почками. Клинически значимого лекарственного взаимодействия не ожидается.

Адефовир и невирапин могут назначаться одновременно без коррекции дозы.

Боцепревир

Боцепревир частично метаболизируется ферментом CYP3A4/5. Одновременное назначение с препаратами, которые активируют или угнетают CYP3A4/5 может увеличивать или уменьшать воздействие. Остаточные концентрации в плазме боцепревира снижались при введении ННИОТ с аналогичным путем метаболизма, как у невирапина. Клинический исход такого снижения остаточной концентрации боцепревира напрямую не изучался.

Одновременное назначение боцепревира и невирапина не рекомендуется.

Энтекавир

Энтекавир не является субстратом, индуктором или ингибитором цитохрома Р450 (CYP450). В связи с особенностями пути метаболизма энтекавира никаких клинически значимых лекарственных взаимодействий не ожидается.

Энтекавир и невирапин могут назначаться одновременно без коррекции дозы.

Интерфероны (пегилированные интерфероны альфа 2а и альфа 2b)

Интерфероны не оказывают известных эффектов на CYP3A4 и 2В6. Никаких клинически значимых лекарственных взаимодействий не ожидается.

Интерфероны и невирапин могут назначаться одновременно без коррекции дозы.

Рибавирин

Рибаварин не угнетает цитохром Р450. В исследованиях токсичности рибавирин не вызывал индукцию печеночных ферментов. Никаких клинически значимых лекарственных взаимодействий не ожидается.

Рибавирин и невирапин могут назначаться одновременно без коррекции дозы.

Телапревир

Телапревир метаболизируется в печени ферментом CYP3A и является субстратом Р-гликопротеина. В данном метаболизме могут участвовать и другие ферменты. Одновременное назначение телапревира и лекарственных препаратов, которые индуцируют CYP3A и/или Р-гликопротеин может снижать концентрации в плазме телапревира. Никаких исследований взаимодействия телапревира и невирапина не проводилось, однако, исследования взаимодействия ННИОТ с аналогичным невирапину путем метаболизма показали снижение уровня обоих препаратов.

При одновременном назначении телапревира и невирапина следует проявлять осторожность и иметь в виду возможность коррекции дозы телапревира.

Телбивудин

Телбивудин не является субстратом, индуктором или ингибитором цитохрома Р450 (CYP450). В связи с особенностями пути метаболизма телбивудина никаких клинически значимых лекарственных взаимодействий не ожидается.

Телбивудин и невирапин могут назначаться одновременно без коррекции дозы.

Антациды

Циметидин

Циметидин: никакого значимого влияния на параметры фармакокинетики циметидина не наблюдалось Невирапин Cmin ↑ 1,07

Циметидин и невирапин могут назначаться одновременно без коррекции дозы.

Антикоагулянты

Варфарин

Взаимодействие между антикоагулянтом варфарином и невирапином является комплексным; при этом существует вероятность, как увеличения, так и снижения времени свертывания при их одновременном применении.

Требуется тщательный мониторинг уровней свертываемости.

Контрацептивные средства

Депомедроксипрогестерона ацетат (ДМПА) 150 мг каждые 3 месяца

ДМПА AUC ↔

ДМПА Cmin ↔

ДМПА Сmах ↔

Невирапин AUC ↑ 1,20

Невирапин Стах ↑ 1,20

При одновременном назначении невирапин не влияет на подавление овуляции, вызываемое ДМПА. ДМПА и невирапин могут назначаться одновременно без коррекции дозы.

Этинилэстраднол (ЭЭ) 0,035 мг

ЭЭ AUC ↓ 0,80 (0,67-0,97)

ЭЭ Cmin НО

ЭЭ Стах ↔ 0,94 (0,79-1,12)

Оральные гормональные контрацептивы не должны использоваться как единственный метод контрацепции у женщин, принимающих невирапин. Безопасность и эффективность допустимых доз гормональных контрацептивов (оральных или других форм применения), помимо ДМПА, установлены не были

Норэтиндрон (НЭТ) 1,0 мг в сутки

НЭТ AUC ↓ 0,81 (0,70-0,93)

НЭТ Cmin НО

НЭТ Сmах ↓ 0,84 (0,73-0,97)

Анальгетики / опиоиды

Метадон, индивидуальное дозирование

Метадон AUC ↓ 0,40 (0,31-0,51)

Метадон Cmin НО

Метадон Сmах ↓ 0,58 (0,50-0,67)

Пациенты, принимающие метадон, перед терапией невирапином должны находиться под контролем для выявления симптомов отмены, а доза метадона должна корректироваться соответствующим образом.

Растительные препараты

Зверобой обыкновенный

При одновременном применении растительного препарата зверобоя (Hypericum perforatum) уровни в сыворотке невирапина могут снижаться.

Нельзя одновременно назначать растительные препараты зверобоя и невирапин. Если пациент уже принимает эти препараты, следует проверить концентрацию невирапина и, если возможно, уровень вирусной нагрузки, и прекратить применение препаратов, содержащих экстракт травы зверобоя. После их отмены концентрация невирапина может повышаться. Может потребоваться изменение дозы препарата Невирапин. После прекращения приема препаратов, содержащих экстракт травы зверобоя, индуцирующий эффект может сохраняться в течение, как минимум. 2 недель.

Особые указания:

Первые 18 недель терапии препаратом Невивир®200 являются критическими и требуют тщательного наблюдения за пациентами для выявления возможных тяжелых и угрожающих жизни кожных реакций (включая синдром Стивенса-Джонсона и токсической эпидермальной некролиз) и серьезной печеночной/почечной недостаточности. Наибольший риск развития реакций со стороны печени и кожи приходится на первые 6 недель терапии.

Также следует помнить, что Невивир®200 не предотвращает передачу ВИЧ-1. Клинические биохимические тесты, включая функциональные печеночные пробы, следует проводить до начала терапии препаратом Невивир®200 и через определенные промежутки времени во время терапии - каждые две недели в течение первых 2 месяцев терапии, на третий месяц терапии и затем регулярно. Контроль печеночных проб следует проводить, если у пациента имеются симптомы или признаки гепатита и/или гиперчувствительности.

Если уровень ACT или АЛТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 2,5 раза до или во время лечения, печеночные пробы следует контролировать чаще при регулярных визитах. Невивир®200 нельзя назначать пациентам с повышением ACT или АЛТ более чем в 5 раз от верхней границы нормы до стабилизации исходных значений ACT или АЛТ на уровне ниже пятикратного превышения верхней границы нормы.

Заболевания печени

Невивир®200 не должен применяться у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью).

Все пациенты, а особенно с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести должны находиться под тщательным контролем для своевременного выявления токсических реакций, т.к. риск появления каких-либо реакций со стороны печени сохраняется и при прошествии первых 18 недель терапии, поэтому мониторинг следует продолжать с частыми интервалами. Пациенты с хроническим гепатитом В и С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска тяжелых и жизнеугрожающих нежелательных явлений со стороны гепатобилиарной системы. В случае одновременного применения противовирусных препаратов для лечения вирусного гепатита В и С, следует руководствоваться информацией инструкций по применению этих препаратов. У пациентов с изначально имеющимся нарушением функции печени, включая активную форму хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени при комбинированной антиретровирусной терапии. Таким пациентам необходимо наблюдение в соответствии со стандартной клинической практикой. Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения в случае появлений ухудшения заболевания печени у таких больных.

Принадлежность к женскому полу и/или повышение количества CD4 клеток (> 250/мм3 у взрослых женщин и 400/мм3 у взрослых мужчин) в начале терапии препаратом Невивир®200 ассоциированы с более высоким риском нежелательных реакций со стороны печени, если в плазме пациента определяется РНК ВИЧ, т.е. концентрация > 50 копий/мл в начале терапии препаратом Невивир®200.

Вследствие возможного развития тяжелых и жизнеугрожающих гепатотоксических реакций, терапию препаратом Невивир®200 не следует начинать у взрослых женщин с количеством клеток CD4 более 250 в 1 мм3 или взрослых мужчин с количеством клеток CD4 более 400 в 1 мм3, у которых в плазме определяется РНК ВИЧ-1, если польза не превышает риск.

Рабдомиолиз

В редких случаях у пациентов с реакциями со стороны кожи и печени, связанными с использованием препарата Невивир®200, наблюдался рабдомиолиз.

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с установленными факторами риска, прогрессированием ВИЧ-инфекции или длительно получающих комбинированную антиретровирусную терапию (КАРТ). Частота развития неизвестна. Пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью при появлении ломоты и боли в суставах или затруднениях при движении.

Реакции со стороны кожи

Невивир®200 должен отменяться у любого пациента в случае развития выраженной сыпи или сыпи, сопровождающейся общими симптомами (лихорадка, образование пузырей, изменения слизистой оболочки полости рта, конъюнктивит, отек лица, боли в суставах и мышцах, общее недомогание), при синдроме Стивенса-Джонсона или токсическом эпидермальном некролизе. Невивир®200 должен быть отменен и не должен назначаться вновь у любого пациента в случае развития реакций гиперчувствительности, характеризующихся сыпью и общими симптомами поражения внутренних органов, такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и нарушение функции почек, а также в случае других изменений внутренних органов.

Пациентов необходимо информировать, что основным проявлением токсичности препарата Невивир®200 является сыпь. Должен использоваться вводный начальный период лечения, так как установлено, что это уменьшает частоту сыпи. В большинстве случаев сыпь, связанная с приемом препарата, возникает в первые шесть недель терапии, поэтому именно в течение этого периода необходимо тщательное наблюдение пациентов в отношении дерматологических реакций. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае развития какой-либо сыпи во время начального вводного периода лечения, дозу препарата не следует повышать до двух раз в день до тех пор, пока сыпь не исчезнет. Режим дозирования с применением 200 мг препарата один раз в день не должен продолжаться более 28 дней, к этому моменту времени следует разработать другой режим. В редких случаях у пациентов с реакциями со стороны кожи и печени, связанными с использованием препарата Невивир®200, наблюдался рабдомиолиз.

Показано, что одновременное применение преднизона (40 мг/день, в течение первых 14 дней приема препарата Невивир®200) не уменьшает частоту возникновения сыпи, а, напротив, может увеличивать частоту дерматологических реакций в течение первых 6 недель терапии.

К числу факторов риска развития серьезных кожных реакций относится нарушение рекомендации о применении препарата в дозе 200 мг в день в течение вводного начального периода лечения. Риск развития более серьезных исходов дерматологических реакций возрастает в случае промедления с обращением за медицинской консультацией после начала симптомов. Риск развития сыпи у женщин выше, чем у мужчин, как в случае применения препарата Невивир®200, так и в случае терапии, не содержащей невирапин.

Гранулоцитопения

Пациенты, получающие Невивир®200 в комбинации с Зидовудином, особенно в педиатрии, пациенты, получающие высокие дозы Зидовудина и пациенты с низким резервом костного мозга, в частности, ВИЧ-инфицированные имеют повышенный риск развития гранулоцитопении. У таких пациентов следует периодически осуществлять мониторинг показателей крови.

Реакции со стороны печени

Необходимо проинформировать пациента о том, что реакции со стороны печени являются основным видом токсичности препарата Невивир®200. Пациентам, у которых отмечаются признаки и симптомы гепатита, следует прекратить прием препарата и немедленно обратиться в медицинское учреждение для обследования, которое должно включать оценку показателей функции печени. При использовании многократных доз препарата Невивир®200 с целью постконтактной профилактики лиц, которые не были инфицированы ВИЧ, сообщалось о тяжелых проявлениях гепатотоксичности, в т.ч. о развитии печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени. Постконтактная профилактика лиц, которые не были инфицированы ВИЧ, не относится к числу одобренных показаний для применения препарата и поэтому категорически не рекомендуется.

Высокий риск нежелательных реакций со стороны печени во время проведения любой антиретровирусной терапии (в том числе и во время терапии, включающей невирапин) отмечается при исходном увеличении активности ферментов ACT или АЛТ более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, и/или при наличии гепатита В и/или С.

Контроль состояния печени

Бессимптомное повышение активности ферментов печени и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) описывается часто и не является безусловным противопоказанием для применения препарата Невивир®200.

Рекомендуется строгий контроль показателей функции печени через короткие интервалы времени, в зависимости от клинического состояния пациентов, особенно в течение первых 18 недель лечения. Клинический и лабораторный контроль должен продолжаться на протяжении всего периода лечения. Врачи и пациенты должны настороженно относиться к таким продромальным признакам и симптомам гепатита, как анорексия, тошнота, желтуха, билирубинемия, обесцвечивание кала, гепатомегалия или болезненность печени. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращения за медицинской консультацией в таких случаях.

В случае повышения активности ферментов ACT и АЛТ более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы до начала или в процессе лечения, показатели функции печени должны контролироваться чаще во время регулярных обследований. Невивир®200 не должен назначаться пациентам, у которых исходная активность ACT или АЛТ более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы (до тех пор, пока она стабильно не снизится до уровня менее чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы).

Если активность ферментов ACT или АЛТ повышается более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы в ходе лечения, Невивир®200 должен быть немедленно отменен. Если активность ферментов ACT и АЛТ возвращается к исходным значениям и, если у пациента не возникают какие-либо клинические признаки или симптомы гепатита или общие симптомы или другие явления, указывающие на нарушения функции внутренних органов, применение препарата Невивир®200 может быть возобновлено (если существует клиническая необходимость). Решение об этом должно приниматься в каждом отдельном случае, исходя из клинической необходимости. Повторное назначение препарата Невивир®200 должно осуществляться в условиях повышенной клинической и лабораторной настороженности, в начальной дозе 200 мг/день (в течение 14 дней), с последующим ее повышением до 400 мг/день. Если нарушения функции печени возобновляются, Невивир®200 должен быть окончательно отменен.

В случае развития гепатита, сопровождающегося такими клиническими проявлениями, как анорексия, тошнота, рвота, желтуха, и изменением лабораторных показателей (умеренные или значительные изменения показателей функции печени, без учета активности гамма-глутамилтрансферазы), невирапин должен отменяться окончательно. Невивир®200 не должен назначаться повторно тем пациентам, у которых потребовалось его отмена вследствие развития клинически выраженного гепатита, вызванного невирапином.

Вес и метаболические параметры

На фоне проводимой антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и повышение концентрации глюкозы и липидов в крови. Данные изменения частично могут быть связаны с самим заболеванием и образом жизни. В некоторых случаях доказано влияние проводимой терапии на повышении концентрации липидов, но нет убедительных данных, свидетельствующих о влиянии терапии на увеличение массы тела. Мониторинг концентрации глюкозы и липидов в крови следует проводить, руководствуясь информацией рекомендаций по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в случае клинической необходимости.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) могут возникнуть воспалительные реакции на не вызывающие симптомов или резидуальные условно-патогенные микроорганизмы, что может приводить к развитию серьезных клинических состояний или ухудшать симптомы заболевания. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Типичными примерами являются цитомегаловирусные ретиниты, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы должны выявляться, и при необходимости должно быть начато лечение. Также сообщалось о развитии аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса), которые появлялись на фоне иммунной реактивации; однако описываемое время до их начала очень вариабельно и эти явления могут появиться через много месяцев после начала терапии.

Невивир®200 не рекомендуется применять с эфавирензом, рифампицином, кетоконазолом, делавирдином. этравирином. рилпивирином, элвитегравиром (совместно с кобицистатом), боцепревиром, а также фосампренавиром, саквинавиром, атазанавиром (в случае, когда они не применяются совместно с низкой дозой ритонавира).

Невивир®200 не следует использовать в качестве единственного препарата (монотерапия) для лечения ВИЧ-1 инфекции в связи с возможностью развития резистентности.

Следует помнить, что Невивир®200 не предотвращает передачу ВИЧ-1 здоровым людям через кровь и при незащищённом половом контакте.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:В период лечения ввиду возможных побочных реакций, таких, как головная боль, утомляемость, слабость и периферическая нейропатия, которая проявляется нарушением чувствительности кистей и стоп, необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска/дозировка:

Таблетки 200 мг.

Упаковка:

При производстве на Хетеро Лаос Лимитед, Индия

30, 60 или 1000 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности, укупоренный защитной пленкой алюминий/ПВХ и пластиковой крышкой. Во флакон в качестве уплотнителя помещена вата.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

При производстве на ООО «МАКИЗ-ФАРМА», Россия

По 60 таблеток в банке из полиэтилена низкого давления, укупоренной крышкой с контролем первого вскрытия, или в банке из полиэтилена высокой плотности, укупоренной крышкой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство в банках при необходимости заполняют ватой медицинской гигроскопической или ватным жгутом импортным.

По 1 банке вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек:По рецепту
Устаревшее наименование торгового препарата:  Невирапин
Дата переименования:  2019-10-11
Регистрационный номер:ЛСР-003039/10
Дата регистрации:2010-04-09
Дата переоформления:2022-08-12
Владелец Регистрационного удостоверения:
Производитель:  
Дата обновления информации:  2022-09-27
Иллюстрированные инструкции
    Инструкции
    Вверх