Неопакс (Neopax)

ЕАЭС
Евразийский экономический союз
Действующее вещество:ИматинибИматиниб
Аналогичные препараты:Раскрыть
  • Албитиниб
    капсулы внутрь
  • Генфатиниб®
    таблетки внутрь
  • Гистамель
    капсулы внутрь
  • Глемихиб®
    таблетки внутрь
  • Гливек®
    капсулы внутрь
  • Иглиб®
    капсулы внутрь
  • Имаглив®
    таблетки внутрь
  • Иматиб
    капсулы внутрь
  • Иматиниб
    таблетки внутрь
  • Иматиниб
    таблетки внутрь
  • Иматиниб
    капсулы внутрь
  • Иматиниб
    таблетки внутрь
  • Иматиниб
    капсулы внутрь
  • Иматиниб
    капсулы
  • Иматиниб
    таблетки внутрь
  • Иматиниб
    таблетки внутрь
  • Иматиниб
    капсулы внутрь
  • Иматиниб
    таблетки внутрь
  • ИМАТИНИБ ГРИНДЕКС
    капсулы внутрь
  • ИМАТИНИБ ГРИНДЕКС
    капсулы внутрь
  • Иматиниб Д-р Редди'с
    капсулы внутрь
  • Иматиниб медак
    капсулы внутрь
  • Иматиниб Форсайт
    капсулы внутрь
  • Иматиниб-Альвоген
    таблетки внутрь
  • Иматиниб-Сигардис
    капсулы внутрь
  • Иматиниб-Тева
    капсулы внутрь
  • Иматиниб-Тева
    капсулы внутрь
  • Иматиниб-Тева
    таблетки внутрь
  • Иматиниб-Тева
    капсулы внутрь
  • Иматиниб-ТЛ
    капсулы внутрь
  • Имвек
    капсулы внутрь
  • Неопакс
    капсулы внутрь
  • Неопакс®
    капсулы внутрь
  • Филахромин®
    капсулы внутрь
  • Цитониб®онко
    таблетки внутрь
  • Входит в перечень:ЖНВЛП
    Лекарственная форма:  Капсулы
    Состав:

    1 капсула 100 мг/400 мг содержит: иматиниб, субстанция-гранулы 147,5 мг/590,0 мг

    [Действующее вещество субстанции-гранул: иматиниба мезилат 119,50 мг/478,00 мг, эквивалентно иматинибу 100 мг/400 мг

    Вспомогательные вещества субстанции-гранул: маннитол, гипролоза]

    Вспомогательные вещества: тальк

    Твердые желатиновые капсулы № 3/№ 00:

    Корпус: краситель железа оксид желтый (El72), краситель железа оксид красный (El72), краситель железа оксид черный (E172) (для капсул 400 мг), титана диоксид (E171), желатин Крышечка: краситель железа оксид желтый (E172), краситель экелеза оксид красный (E172), краситель железа оксид черный (E172) (для капсул 400 мг), титана диоксид (E171), желатин1

    1Содержит в среднем 14,5 % воды.

    Описание:

    Капсулы 100 мг. Твердые желатиновые капсулы № 3 светло-оранжевого цвета (корпус и крышечка). Содержимое капсул - гранулы белого или от белого до желтого цвета.

    Капсулы 400 мг. Твердые желатиновые капсулы № 00 желтого цвета с коричневатым оттенком (корпус и крышечка). Содержимое капсул - гранулы белого или от белого до желтого цвета.

    Характеристика препарата:

    Механизм действия

    Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы, который выраженно ингибирует активность ВСR-АВL-тирозинкиназы, а также тирозинкиназы некоторых рецепторов: Kit, рецептора роста стволовых клеток, кодирующуюся Kit-протоонкогеном, рецепторов домена дискоитина (DDRl и DDR2), рецептора колониестимулирующего фактора и тромбоцитарного фактора роста альфа и бета (PDGFR-α и PDGFR-β). Иматиниб также может ингибировать клеточные реакции, запускаемые активацией этих рецепторных тирозинкиназ.

    Фармакотерапевтическая группа:Противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор
    АТХ:  

    L01EA01   Иматиниб

    Фармакодинамика:

    Иматиниб ингибитор тирозинкиназы, который выраженно ингибирует BCR-ABL-тирозинкиназу в условиях in vitro, в клеточных культурах, а также в условиях in vivo. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз BCR-ABL-положительных клеточных линий, а также незрелых лейкозных клеток пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме хроническим миелоидным лейкозом (Ph+ ХМЛ) и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). В условиях ех vivo в периферической крови и костном мозге иматиниб селективно ингибирует BCR-ABL-позитивные колонии клеток пациентов с ХМЛ. В условиях in vivo иматиниб демонстрирует противоопухолевую активность в монотерапии у животных с BCR-ABL-положительными опухолевыми клетками.

    Иматиниб ингибирует рецепторные тирозинкиназы PDGF и фактора роста стволовых клеток, а также клеточные реакции, регулируемые этими факторами. В условиях in vitro иматиниб подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО), которые экспрессируют активирующую мутацию Kit. Определенную роль в патогенезе миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, гиперэозинофильного синдрома (ГЭС)/хронического эозинофильного лейкоза (ХЭЛ), а также выбухающей дерматофибросаркомы играет конститутивная активация тирозинкиназы PDGF-рецептора или тирозинкиназы гена АВL вследствие встраивания/слияния с различными родственными белками или конститутивной выработки PDGF. Кроме того, конститутивная активация Kit или PDGFR также играет роль в патогенезе системного мастоцитоза (СМ). Иматиниб ингибирует передачу сигнала и пролиферацию клеток, являющуюся результатом нарушения регуляции киназной активности PDGFR, Kit и АВL.

    У пациентов с миелопролиферативными новообразованиями с перестройкой PDGFR-β, получающих лечение иматинибом, полный гематологический ответ (ПГО) отмечался у 20/23 (87 %) пациентов, полный цитогенетический ответ (ПЦО) - у 9/23 (39,1 %) пациентов, а молекулярный ответ (МО) - у 1/23 (47,8 %) пациентов соответственно, исходя из предположения, что пациенты с отсутствием данных считались не ответившими на лечение. При подсчете показателя эффективности у пациентов как минимум с одной действительной оценкой данный показатель для групп ПГО, ПЦО и МО составил 20/22 (90,9 %), 9/9 (100 %) и 11/17 (64,7 %) соответственно.

    При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО отмечалось достоверное увеличение общей выживаемости пациентов (48,8 мес.) и выживаемости без признаков заболевания (21 мес.).

    Адъювантная терапия иматинибом у пациентов с ГИСО в течение года снижает риск развития рецидивов на 89 %, увеличивает выживаемость без признаков заболевания (38 мес. иматиниб в сравнении с 20 мес. в группе плацебо). Адъювантная терапия иматинибом у пациентов с ГИСО в течение 3 лет приводит к значительному увеличению общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования заболевания по сравнению с терапией в течение 1 года.

    Фармакокинетика:

    Фармакокинетические параметры иматиниба оценивались в диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировали в первый день, а также при достижении равновесных концентраций иматиниба в плазме крови на 7 или 28 день.

    Абсорбция

    После приема внутрь биодоступность иматиниба составляет в среднем 98 %. Коэффициент вариации для показателя площади под кривой «концентрация-время» (AUC) составляет 40-60 %. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины принятой дозы.

    При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров в сравнении с приемом натощак отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации (Сmах) иматиниба в плазме крови на 1 %, AUC - на 7,4 %) и уменьшение скорости всасывания (увеличение времени достижения Сmах в плазме крови на 1,5 часа).

    Распределение

    Около 95 % иматиниба связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени с липопротеинами).

    Метаболизм

    Иматиниб метаболизируется главным образом в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. В условиях in vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16 % от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы крови подобно таковому для иматиниба.

    Выведение

    После приема одной дозы иматиниб выводится из организма в течение 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68 % - через кишечник и 13 % - почками). В неизмененном виде выводится около 25 % дозы (20 % - через кишечник и 5 % - почками).

    Период полувыведения иматиниба составляет около 18 часов.

    При повторных приемах препарата 1 раз в сутки фармакокинетические параметры не изменяются, а равновесная концентрация иматиниба превышает исходную в 1.5-2,5 раза.

    У пациентов старше 65 лет объем распределения увеличивается незначительно (на 12 %). Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/час, а для пациентов с массой тела 100 кг - 11,8 л/ч, однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозы препарата в зависимости от массы тела. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола. Изменения показателей клиренса и объема распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют коррекции дозы.

    Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание иматиниба при приеме внутрь. AUC у пациентов данной группы в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 площади поверхности тела сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг соответственно. При сравнении значений на 1-й и 8-й дни после повторного приема препарата по 340 мг/м2 площади поверхности тела раз в сутки у детей и подростков отмечается возрастание величины этого показателя в 1,7 раза, свидетельствующее о кумуляции иматиниба.

    На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями (ХМЛ, Ph+ ОЛЛ и др.), показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела. Другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтвердил, что экспозиция иматиниба у детей при применении в диапазоне доз 260 (не выше 400 мг) и 340 мг/м2 площади поверхности тела (не выше 600 мг) раз в день сходна с таковой у взрослых пациентов, получавших иматиниб в дозах 400 мг или 600 мг раз в день. У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.

    При применении иматиниба у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени (клиренс креатинина [КК] > 30 мл/мин) отмечается увеличение экспозиции иматиниба в плазме крови в 1,5-2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы крови, связывающихся с иматинибом). Поскольку иматиниб выводится почками в незначительной степени, клиренс свободного иматиниба был одинаковым у здоровых добровольцев и пациентов с нарушением функции почек. Корреляции между экспозицией иматиниба и тяжестью нарушения функции почек не выявлено.

    Показания:

    Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз (Ph+ ХМЛ) у детей и взрослых.

    Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых.

    Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз (Ph+ ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией.

    Рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии.

    Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания (МДС/МПЗ), связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов у взрослых пациентов.

    Системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом.

    Гиперэозинофильный синдром (ГЭС) и/или хронический эозинофильный лейкоз (ХЭЛ) у взрослых пациентов с позитивной или негативной аномальной FIP1Ll-PDGFR альфа-тирозинкиназой.

    Неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) позитивные по c-Kit (СD 117) у взрослых пациентов.

    Адъювантная терапия у взрослых пациентов с ГИСО, позитивными по c-Kit (СD 117)

    Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

    Противопоказания:

    Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата.

    Беременность и период грудного вскармливания.

    Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены):

    - до 1-го года у пациентов с Ph+ ОЛЛ;

    - до 2-х лет у пациентов с Ph+ ХМЛ;

    - до 18 лет по остальным показаниям.

    С осторожностью:

    Следует с осторожностью применять препарат Неопакс:

    • у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени;
    • у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени;
    • у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности;
    • при проведении регулярной процедуры гемодиализа;
    • при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент СYР3А4, мощными индукторами изофермента СYР3А4, препаратами, являющимися субстратами изофермента СYР3А4;
    • при одновременном применении с парацетамолом, варфарином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
    Беременность и лактация:

    Контрацепция

    Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции во время терапии препаратом и в течение по меньшей мере 15 дней после ее окончания. Надежными являются такие методы контроля рождаемости, при правильном и постоянном использовании которых частота возникновения беременности не превышает 1 % в год.

    Беременность

    Применение препарата во время беременности противопоказано. В исследованиях на животных отмечена репродуктивная токсичность иматиниба. Данные о применении препарата во время беременности отсутствуют. В пострегистрационном периоде получены сообщения о случаях самопроизвольного прерывания беременности и врожденных пороков развития у детей пациенток, принимавших препарат во время беременности.

    Период грудного вскармливания

    Как иматиниб, так и его активный метаболит могут выделяться с молоком человека. Отношение концентрации в молоке к концентрации в плазме крови для иматиниба и его метаболита составило 0,5 и 0,9 соответственно, что свидетельствует о большей концентрации метаболита в грудном молоке. Принимая во внимание суммированное количество метаболита и неизмененного вещества, а также учитывая максимальное суточное потребление молока грудным младенцем, ожидается, что полученная с молоком доза иматиниба будет низкой (около 10 % от терапевтической дозы). Однако в связи с отсутствием данных по воздействию низкой дозировки иматиниба на грудного ребенка, пациенткам следует оказаться от грудного вскармливания во время терапии препаратом и по меньшей мере в течение 15 дней после ее окончания.

    Фертильность:

    Доклинические исследования продемонстрировали, что препарат не повлиял на фертильность крыс мужского и женского пола, однако наблюдалось воздействие на репродуктивные параметры. Исследования влияния иматиниба на фертильность и сперматогенез у мужчин не проводились. Пациентам мужского пола, получающим препарат, по данному вопросу следует обратиться за консультацией к лечащему врачу.

    Способ применения и дозы:

    Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды, чтобы снизить риск развития желудочно-кишечных расстройств.

    Дозы 400 мг и 600 мг в сутки принимают в 1 прием, суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема по 400 мг утром и вечером.

    Пациентам, не имеющим возможности проглотить капсулу целиком, например, детям, препарат можно принимать в разведенном виде; содержимое капсул разводят водой или яблочным соком.

    Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. Следует проводить рутинный контроль ответа на терапию у пациентов с Ph+ ХМЛ как во время применения препарата, так и в случае изменения терапии, с целью выявления субоптимального ответа на лечение, потери ответа, недостаточной приверженности пациента к лечению (комплаентности) или возможного лекарственного взаимодействия. Коррекцию терапии следует проводить, основываясь на результатах мониторинга.

    При ХМЛ рекомендуемая доза препарата Неопакс® зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг в сутки, в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг в сутки. Препарат следует принимать раз в сутки.

    При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы:

    • с 400 мг до 600 мг или до 800 мг в сутки у пациентов в хронической фазе заболевания;
    • с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе.

    Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.

    Расчет режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2 площади поверхности тела. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема - утром и вечером.

    При Ph+ ОЛЛ рекомендуемая доза препарата Неопакс® составляет 600 мг в сутки.

    Расчет режима дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2 площади поверхности тела. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать одномоментно.

    У взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным Ph+ ОЛЛ рекомендованная доза составляет 600 мг в сутки.

    При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза препарата Неопакс® составляет 400 мг в сутки.

    При СМ при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза препарата Неопакс® у взрослых пациентов составляет 400 мг в сутки.

    При неизвестном c-Kit мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки.

    При наличии аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназы, образующейся в результате слияния генов FIP1 like1 и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг в сутки.

    При ГЭС и/или ХЭЛ у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FlP1Ll-PDGFR альфа-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг в сутки. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

    При неоперабельных и/или метастатических злокачественных ГИСО рекомендуемая доза препарата Неопакс® составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы препарата Неопакс® с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.

    При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Неопакс® следует прекратить.

    При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с ГИСО рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. Минимальная продолжительность лечения составляет 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.

    При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза препарата Неопакс® составляет 800 мг в сутки.

    Пациенты с нарушением функции печени

    Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степеней тяжести препарат Неопакс® следует применять в минимальной суточной дозе 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени.

    Пациенты с нарушением функции почек

    Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом Неопакс® следует начинать с минимальной эффективной дозы 400 мг раз в сутки, соблюдая осторожность. При непереносимости препарата Неопакс® начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности - увеличена.

    Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

    У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата. Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата

    При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения состояния. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.

    При увеличении концентрации билирубина или активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) соответственно лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5х ВГН и активности «печеночных» трансаминаз до значения менее 2,5хВГН.

    Терапию препаратом Неопакс® возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки, у детей - с 340 мг/м2 площади поверхности тела до 260 мг/м2 площади поверхности тела в сутки.

    Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тромбоцитопения, нейтропения тяжелой степени тяжести)

    При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.

    При СМ, ГЭС и/или ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1Ll-PDGFR α-тирозинкиназой (начальная доза препарата Неопакс® составляет 100 мг), в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов < 1х109/л и/или количества тромбоцитов < 50х109/л рекомендуется:

    1. отменить препарат Неопакс® до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до > 1,5 х 109/л и тромбоцитов > 75 х 109/л;
    2. возобновить лечение препаратом Неопакс® в дозе, применяемой до прерывания терапии.

    При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых (начальная доза для взрослых - 400 мг, для детей 340 мг/м2 площади поверхности тела), злокачественных ГИСО, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых - 400 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов < 1х109/л и/или количества тромбоцитов < 50х109/л рекомендуется:

    1. отменить препарат Неопакс® до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до > 1,5х109/л и тромбоцитов > 75х109/л;
    2. возобновить лечение препаратом Неопакс® в дозе, применяемой до прерывания терапии;

    3. в случае повторного снижения количества нейтрофилов < 1х109/л и/или количества тромбоцитов < 50х109/л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Неопакс® в уменьшенной дозе 300 мг (у детей - 260 мг/м2 площади поверхности тела).

    В фазу акселерации и бластного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых - 600 мг, для детей - 340 мг/м2 площади поверхности тела) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов < 0,5х109/л и/или количества тромбоцитов < 10х109/л после одного и более месяцев лечения рекомендуется:

    1. удостовериться, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);
    2. если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу препарата Неопакс® до 400 мг (у детей - 260 мг/м2 площади поверхности тела);

    З. если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей - 200 мг/м2 площади поверхности тела);

    4. если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить препарат Неопакс® до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до > 1х109/л и тромбоцитов > 20х109/л, затем возобновить лечение препаратом Неопакс® в дозе 300 мг (у детей - 200 мг/м2 площади поверхности тела).

    При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза препарата Неопакс® 800 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов < 1х109/л и/или количества тромбоцитов < 50х109/л рекомендуется:

    1. отменить препарат Неопакс® до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до > 1,5х109/л и тромбоцитов > 75х109/л;
    2. возобновить лечение препаратом Неопакс® в дозе 600 мг.

    В случае повторного снижения количества нейтрофилов < 1х109 и/или количества тромбоцитов < 50х109/л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Неопакс® в уменьшенной дозе 400 мг.

    Побочные эффекты:

    Профиль безопасности иматиниба хорошо изучен. Большинство пациентов при применении иматиниба в клинических исследованиях испытывали те или иные нежелательные явления (НЯ). Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) (> 10 %), связанными с приемом иматиниба, были: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгия, мышечные судороги, скелетно-мышечная боль, диарея, кожная сыпь, повышенная утомляемость, боль в животе. Часто отмечались периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и отеки нижних конечностей. В основном эти НЯ были легкими или умеренно выраженными. Отмена терапии в связи с явлениями, связанными с препаратом, потребовалась 2-5 % пациентов. Профиль безопасности при применении иматиниба у взрослых и детей с лейкозами был схожим.

    Отличие профиля безопасности иматиниба при применении при ХМЛ и солидных опухолях заключалось в более частой и более выраженной миелосупрессии у пациентов с ХМЛ и в развитии желудочно-кишечных и внутриопухолевых кровотечений у пациентов с солидными опухолями, что возможно обусловлено особенностями заболевания. Миелосупрессия, явления со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), отеки и сыпь возникают при применении иматиниба как по показанию ХМЛ, так и по поводу злокачественных стромальных опухолей ЖКТ.

    Другие НЛР со стороны ЖКТ, такие как обструкция ЖКТ, перфорация и изъязвление, более специфичны относительно показания к применению. Другими серьезными ГИ, отмеченными при применении иматиниба, которые возможно имеют причинно-следственную связь с приемом препарата, являются гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей.

    В зависимости от степени выраженности НЯ возможно возникновение необходимости в коррекции дозы препарата, вплоть до отмены препарата в крайне редких случаях.

    В ходе клинических исследований у пациентов с ХМЛ и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ отмечались НЛР, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения в порядке ее уменьшения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ l/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), редко (≥ 1/10000 - < 1/1000), очень редко (< 1/10000), в том числе отдельные сообщения.

    Инфекционные и паразитарные заболевания:

    нечасто - герпес простой, опоясывающий герпес, назофарингит, пневмония1, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис;

    редко - микоз.

    Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

    очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия;

    часто - панцитопения, фебрильная нейтропения;

    нечасто - тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия;

    редко - гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатия (ТМА).

    Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

    часто - анорексия;

    нечасто - гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия;

    редко - гиперкалиемия, гипомагниемия.

    Нарушения психики:

    часто - бессонница;

    нечасто - депрессия, тревога, снижение либидо;

    редко - спутанность сознания.

    Нарушения со стороны нервной системы:

    очень часто - головная боль2,

    часто - головокружение, парестезия, нарушение вкуса, гипестезия;

    нечасто - мигрень, сомноленция, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, геморрагический инсульт;

    редко - повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

    Нарушения со стороны органа зрения:

    Часто - отек век, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, синдром «сухого глаза», нечеткость (затуманенность) зрения;

    нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальное кровоизлияние, блефарит, макулярный отек;

    редко - катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома.

    Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

    нечасто - вертиго, шум в ушах, снижение слуха.

    Нарушения со стороны сердца:

    нечасто - ощущение сердцебиения, хроническая сердечная недостаточность3, отек легких, тахикардия;

    редко - аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот.

    Нарушения со стороны сосудов:

    часто - «приливы»4, кровоизлияние4,

    нечасто - артериальная гипертензия, гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей, артериальная гипотензия, синдром Рейно.

    Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной метки и средостения:

    часто - носовое кровотечение, одышка, кашель;

    нечасто - плевральный выпот5, боль в глотке или гортани, фарингит;

    редко - плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровотечение.

    Нарушения со стороны пищеварительной системы:

    очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе6.

    часто - вздутие живота, метеоризм, запор, гастро-эзофагеальный рефлюкс, сухость слизистой оболочки полости рта, гастрит;

    нечасто - стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечное кровотечение7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит;

    редко - колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление толстой кишки.

    Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

    часто - повышение активности «печеночных» ферментов в плазме крови; нечасто - желтуха, гепатит, гипербилирубинемия;

    редко - печеночная недостаточность8, некроз печени.

    Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

    очень часто - периорбитальный отек, дерматит/экзема/кожная сыпь;

    часто - отечность лица, кожный зуд, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации;

    нечасто - пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, предрасположенность образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь;

    редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема.

    Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

    очень часто - мышечные спазмы и судороги, скелетно-мышечная боль, включая миалгию9, артралгию, боль в костях10;

    часто - припухание суставов;

    нечасто - скованность мышц и суставов;

    редко - мышечная слабость, артрит.

    Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

    Нечасто - боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

    Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

    нечасто - гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.

    Общие расстройства и нарушения в месте введения:

    очень часто - задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость;

    часто - слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь;

    нечасто - боль в груди, общее недомогание.

    Лабораторные и инструментальные данные:

    очень часто - увеличение массы тела;

    часто - снижение массы тела;

    нечасто - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, повышение активности креатинфосфокиназы в плазме крови, повышение активности щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы в плазме крови; редко - повышение активности амилазы в плазме крови.

    1 Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

    2 Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

    3 НЯ со стороны сердца, включая хроническую сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения год).

    4 «Приливы» наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, кровотечение (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечалось у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

    5 Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения год).

    6,7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

    8 Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени с летальным исходом.

    9 В пострегистрационном периоде у пациентов отмечались скелетно-мышечные боли во время лечения иматинибом или после его прекращения.

    10 Скелетно-мышечные боли, включая миалгию, артралгию, боль в костях, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

    При применении иматиниба в клинической практике, а также в ходе дополнительных клинических исследований отмечались следующие НЛР, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), редко (≥ 1/10000 - < 1/1000), очень редко (< 1/10000), в том числе отдельные сообщения. Поскольку в пострегистрационном периоде сообщения о НЛР наступают в добровольном порядке из популяции неопределенного размера, достоверно оценить частоту их возникновения не представляется возможным (частота неизвестна).

    Инфекционные и паразитарные заболевания:

    частота неизвестна - реактивация вируса гепатита В.

    Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

    редко - синдром лизиса опухоли.

    Нарушения со стороны нервной системы:

    нечасто - отек мозга.

    Нарушения со стороны органа зрения:

    редко — кровоизлияние в стекловидное тело.

    Нарушения со стороны сердца:

    редко — перикардит, тампонада сердца.

    Нарушения со стороны сосудов:

    нечасто - тромбоз/эмболия; очень редко - анафилактический шок.

    Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной метки и средостения:

    нечасто - острая дыхательная недостаточность1 , интерстициальная болезнь легких.

    Нарушения со стороны пищеварительной системы:

    нечасто - паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, кровотечение из опухоли ЖТ, некроз опухоли, перфорация ЖКT2;

    редко - дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVЕ-синдром).

    Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

    нечасто - ладонно-подошвенная эритродизестезия;

    редко - лихеноидный кератоз, красный плоский лишай;

    очень редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);

    частота неизвестна - лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), псевдопорфирия.

    Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

    редко - аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия;

    частота неизвестна - замедление роста у детей.

    Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

    очень редко - кровотечение из кисты желтого тела/яичника.

    Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.

    2 Сообщалось об отдельных случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом.

    Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций

    У пациентов с ХМЛ, получавших терапию препаратом в течение длительного времени, очень часто могут отмечаться скелетно-мышечные боли (в т. ч. миалгия, боль в конечностях, артралгия, костная боль, боль в позвоночнике) после прекращения терапии.

    Угнетение костномозгового кроветворения

    Частота угнетения костномозгового кроветворения и степень его выраженности были максимальными в случае применения иматиниба в высоких дозах и, по-видимому, зависели от стадии ХМЛ. В целом, угнетение костномозгового кроветворения на фоне применения иматиниба у пациентов с ХМЛ было обратимым и в большинстве случаев не требовало отмены препарата или уменьшения его дозы. Отмена препарата потребовалась в небольшом числе случаев. Также отмечались такие явления, как панцитопения, лимфопения и угнетение костномозгового кроветворения.

    Кровоизлияние/кровотечение

    Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из ЖКТ. Чаще всего они возникали у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖТ, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, обусловленное ее некрозом). В пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVЕ-синдром). У пациентов с ХМЛ, у которых кроветворение было угнетено уже до начала лечения, в ходе лечения нередко также отмечаются кровоизлияния в центральную нервную систему или ЖКТ. Установлено, что у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией.

    Отеки и задержка жидкости

    Отеки являются частым побочным эффектом иматиниба. Частота возникновения отеков у пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50 %. Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы и, по-видимому, коррелирует с концентрацией иматиниба в плазме крови. Чаще всего возникают периорбитальный отек, с несколько меньшей частотой - отек нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется. Сочетанные побочные эффекты, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них могут быть классифицированы как задержка жидкости и в некоторых случаях достигать степени серьезных (в том числе жизнеугрожающих).

    У пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко. У пациентов с поздними стадиями ХМЛ частота развития сердечной недостаточности была выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Та же тенденция наблюдалась в отношении почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости. Большинство пациентов с отеками и задержкой жидкости являлись лицами пожилого возраста (> 65 лет).

    Сыпь и тяжелые кожные НЛР

    У ряда пациентов, получавших иматиниб, отмечалась генерализованная эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая могла самостоятельно проходить, несмотря на продолжение лечения препаратом. У некоторых пациентов возникал зуд, не сопровождающийся сыпью, в ряде случаев присутствовала эритродермия.

    Сыпь отмечалась примерно у трети всех пациентов, получавших иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных, пятнисто-папулезных или эксфолиативных поражений на предплечье, туловище или лице, или в виде генерализованной сыпи с системными проявлениями. В большинстве случаев при возникновении кожной сыпи выраженность ее была незначительной, лечения не требовалось. Однако в более редких тяжелых случаях, например, при синдроме Стивенса-Джонсона, мультиформной эритеме или лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) может потребоваться временная или полная отмена препарата. Как правило, выраженность кожной сыпи уменьшается после назначения антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов для местного применения. В некоторых случаях может возникнуть необходимость системной терапии глюкокортикостероидными препаратами.

    Гепатотоксичность

    Препарат Неопакс® может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени, как правило, заключаются в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в сыворотке крови. Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно проявлялось и спустя 6-12 месяцев после начала лечения. Как правило, после отмены препарата биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1-4 недель.

    Отмечались случаи развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях сопровождающиеся летальным исходом.

    Гипофосфатемия

    При применении препарата по всем показаниям отмечено сравнительно частое уменьшение содержания фосфатов в сыворотке крови и развитие гипофосфатемии (вплоть до 3-й и 4-й степени), однако причины и клиническая значимость данных явлений не установлены. Отмечено, что иматиниб у человека ингибирует дифференцировку моноцитов в остеокласты, что сопровождается уменьшением резорбтивной способности данных клеток. В остеокластах в присутствии иматиниба отмечено дозозависимое уменьшение количества лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа В (receptor activator for nuclear factor Карра В, RANK-L). Продолжительное ингибирование остеокластической активности по принципу отрицательной обратной связи может привести к увеличению концентрации паратгормона. Клиническая значимость указанных результатов, выявленных в доклинических исследованиях, остается неясной, связь с возникновением НЯ со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани, таких как переломы костей, не выявлена. В программе всех клинических исследований иматиниба рутинное определение содержания фосфатов в сыворотке крови не проводилось.

    Несмотря на то, что предполагалось, что гипофосфатемия имеет дозозависимый характер, в клиническом исследовании у пациентов с впервые выявленным ХМЛ, целью которого являлось определение зависимости конечных точек безопасности применения иматиниба от дозы, уменьшение содержания фосфатов в сыворотке крови 3-й или 4-й степени выявлено у 19,1 % и 15,5 %, уменьшение содержания кальция в сыворотке крови 3-й или 4-й степени - у 5,1 % и 0,9 % пациентов, получавших иматиниб в дозе 400 мг и 800 мг соответственно.

    Непроходимость, перфорация или язва желудка или кишечника

    У небольшой части пациентов, получавших иматиниб, отмечалось изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба. Геморрагический некроз опухоли, а также непроходимость и перфорация ЖКТ наиболее часто наблюдались у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ. В случае метастазирующих злокачественных стромальных опухолей ЖКТ некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого ответа, что в редких случаях ведет к перфорации. Непроходимость ЖКТ чаще всего развивалась у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых ее причиной могли служить метастазы или спаечный процесс в брюшной полости, возникшие в результате ранее проведенной операции на ЖКТ (в случае применения препарата Неопакс® в качестве средства адъювантной терапии).

    Синдром лизиса опухоли

    Причинно-следственная связь развития синдрома лизиса опухоли и применения иматиниба не может быть исключена, однако в некоторых случаях результаты исследований были искажены при применении медикаментозной терапии вместе с другими независимыми факторами риска.

    Задержка роста у детей

    Отмечено влияние иматиниба на рост при применении иматиниба у детей, особенно в препубертатном периоде. В наблюдательном исследовании у детей с ХМЛ в двух небольших субпопуляциях отмечалось статистически значимое снижение (клиническая значимость неизвестна) медианы показателей стандартного отклонения через 12 и 24 месяца лечения независимо от пубертатного статуса и пола. Рекомендуется регулярно контролировать рост у детей, получающих лечение иматинибом.

    Тяжелые НЛР со стороны дыхательной системы

    Тяжелые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) явления отмечались на фоне применения иматиниба, а именно: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, интерстициальная болезнь легких и фиброз легких. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть данных явлений.

    Реактивация вирусного гепатита В

    Реактивация вирусного гепатита В отмечалась на фоне применения ингибиторов BCR-ABL-тирозинкиназы. В некоторых случаях имело место развитие острой печеночной недостаточности или молниеносного гепатита, требующих трансплантации печени или заканчивающихся летальным исходом (см. раздел «Особые указания»).

    Данные лабораторных тестов

    Гематологические явления

    У пациентов с ХМЛ в клинических исследованиях отмечено развитие цитопении, в особенности, нейтропении и тромбоцитопении с немного более высокой частотой развития при применении препарата в дозах > 750 мг. Возникновение цитопении имело четкую зависимость от стадии заболевания: частота случаев нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов <1,0х109/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов < 50х109/л) 3-й или 4-й степени была в 4-6 раз выше в фазе бластного криза и фазе акселерации (59 % к 64 % и 44 % к 63 % для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с таковой у пациентов с ХМЛ в хронической фазе (16,7 % для нейтропении и 8,9 % для тромбоцитопении). У пациентов с вновь диагностированным ХМЛ в хронической фазе нейтропения 4-й степени (абсолютное количество нейтрофилов < 0,50х109 и тромбоцитопения 4-й степени (количество тромбоцитов < 10х109/л) отмечены у 3,6 % и < 1 % пациентов соответственно. Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении составляла от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Как правило, данные явления успешно корректировались уменьшением дозы или временной отменой иматиниба, в редких случаях приводя к полной отмене терапии препаратом. Наиболее часто встречающимися проявлениями гематологической токсичности 3-й и 4-й степени у детей с ХМЛ была цитотоксичность, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию, которые наиболее часто развивались в первые несколько месяцев терапии иматинибом.

    У пациентов с неоперабельными или метастатическими злокачественными ГИСО анемия 3-й и 4-й степени отмечены у 5,4 % и 0,7 % пациентов соответственно, что могло быть связано с желудочно-кишечным или внутриопухолевым кровотечением у некоторых пациентов. Нейтропения 3-й и 4-й степени отмечена у 7,5 % и 2,7 % пациентов соответственно, тромбоцитопения 3-й степени - у 0,7 % пациентов. Тромбоцитопения 4-й степени у пациентов данной категории не зарегистрирована. Снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов отмечалось, как правило, в первые 6 недель терапии, в последующем данные показатели оставались стабильными.

    Биохимические показатели

    Отмечены случаи увеличения активности трансаминаз (< 5 %) и концентрации билирубина (< 1 %) в плазме крови тяжелой степени, которые успешно корректировались уменьшением дозы или временной отменой терапии (средняя продолжительность данных эпизодов составляла неделю). Отмена лечения иматинибом в связи с патологическими изменениями лабораторных показателей функции печени потребовалась менее чем 1 % пациентов с ХМЛ. Повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови 3-й и 4-й степени у пациентов с ГИСО отмечено в 6,8 % и 4,8 % случаев соответственно.

    Увеличение концентрации билирубина в плазме крови отмечено менее чем в 3 % случаев. Зарегистрированы также случаи цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом.

    Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

    Передозировка:

    Опыт применения иматиниба в дозах, превышающих терапевтические, ограничен. В клинической практике отмечались случаи передозировки иматинибом. В целом исход случаев передозировки иматинибом был благоприятным (отмечалось улучшение состояния пациентов).

    Антидот к иматинибу неизвестен. При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия.

    Передозировка у взрослых

    При приеме иматиниба в дозе 1200-1600 мг в течение 1-10 дней наблюдались тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отеки, припухлость (в основном лица), повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

    При приеме иматиниба в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6 дней) отмечались слабость, миалгия, повышение в сыворотке крови активности креатинфосфокиназы, концентрации билирубина, желудочно-кишечная боль. При применении иматиниба в дозе 6400 мг однократно (информация из опубликованного источника) у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, гипертермия, отек лица, снижение количества нейтрофилов и повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови.

    При приеме иматиниба в дозе 8-10 г однократно отмечались рвота и боль в животе.

    Передозировка у детей и подростков

    При приеме иматиниба в дозе 400 мг однократно у 3-х летнего ребенка отмечались рвота, диарея и анорексия. В другом случае при приеме иматиниба в дозе 980 мг однократно у ребенка в возрасте 3-х лет наблюдались снижение количества лейкоцитов и диарея.

    Взаимодействие:

    При одновременном применении препарата Неопакс® с препаратами, ингибирующими изофермент СYР3А4, например, ингибиторами протеазы (индинавир, лопинавир,

    ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), противогрибковыми препаратами группы азолов (в т. ч. кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), некоторыми антибиотиками-макролидами (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходима осторожность при одновременном применении препарата Неопакс® с ингибиторами изофермента СYР3А4.

    Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами изофермента СYР3А4 (например, рифампицина, дексаметазона, препаратов Зверобоя продырявленного, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фенобарбитала, фосфенитоина, примидона) может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, уменьшению его концентрации в плазме крови и неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения иматиниба и мощных индукторов изофермента СYР3А4.

    При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Сmах и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования изофермента СYР3А4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Неопакс® и препаратов, являющихся субстратами изофермента СYР3А4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин).

    Препарат Неопакс® может увеличивать концентрации в сыворотке крови других препаратов, метаболизирующихся изоферментом СYР3А4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т. ч. статины).

    Иматиниб также ингибирует изофермент СYР2С9 и изофермент CYP2C19 в условиях in vitro.

    При одновременном применении препарата Неопакс® с варфарином наблюдалось удлинение протромбинового времени. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии препаратом, а также при изменении режима дозирования препарата Неопакс®. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос о применении низкомолекулярных гепаринов.

    Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным увеличением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и др.

    При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде увеличения активности «печеночных» трансаминаз и гипербилирубинемии в плазме крови. При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени.

    In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент СYР3А4. При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки одновременно с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечается умеренное снижение метаболизма метопролола, сопровождающееся увеличением Сmах и AUC приблизительно на 21 %. Учитывая умеренное усиление эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их одновременном применении с препаратом Неопакс®, изменения режима дозирования не требуется.

    In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию ацетаминофена/парацетамола (константа ингибирования-Ki 58,5 мкм). Однако применение иматиниба (в дозе 400 мг в сутки в течение 8 дней) с ацетаминофеном/парацетамолом (однократный прием 1000 мг на 8 день) у пациентов с ХМЛ не приводило к изменению фармакокинетики ацетаминофена/парацетамола. Фармакокинетика иматиниба не изменялась при однократном приеме ацетаминофена/парацетамола. Сведения о фармакокинетике или безопасности одновременного применения иматиниба в дозах > 400 мг в сутки с ацетаминофеном/парацетамолом или длительного одновременного применения ацетаминофена/парацетамола и иматиниба отсутствуют.

    У пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его концентрации в плазме крови при одновременном применении с иматинибом.

    Отмечены сообщения о развитии поражения печени при одновременном применении иматиниба и аспарагиназы.

    Особые указания:

    Лечение препаратом Неопакс® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

    При обращении с препаратом Неопакс® следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата. После растворения содержимого капсулы следует немедленно вымыть руки.

    Дети и подростки

    Опыт лечения иматинибом детей с ХМЛ младше 2-х лет ограничен, опыт применения иматиниба по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет, опыт применения иматиниба у детей с ОЛЛ младше года ограничен. Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей неизвестны, но так как имеются

    сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих препарат Неопакс®

    Задержка жидкости

    В связи с тем, что при применении иматиниба в 1-2 % случаев отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела, следует провести обследование пациента и при необходимости временно прекратить терапию препаратом Неопакс® и/или начать применение диуретиков. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пациентов пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

    В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом. При применении иматиниба отмечалась смерть пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом, застойной сердечной и почечной недостаточностью.

    Контроль лабораторных показателей

    При применении иматиниба отмечалось развитие нейтропении или тромбоцитопении, однако эти явления имели четкую связь со стадией заболевания, частота их возникновения была выше у пациентов с ХМЛ в фазе бластного криза или фазе акселерации по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Возможно возникновение необходимости во временном приостановлении терапии или уменьшении дозы препарата.

    Функция печени

    При применении препарата Неопакс® рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль функции печени (определение активности трансаминаз, концентрации билирубина, активности щелочной фосфатазы в плазме крови).

    При применении препарата у пациентов с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять активность «печеночных» ферментов в плазме крови.

    Нарушение функции почек

    Иматиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительной степени. КК снижается с возрастом, при этом возраст не имеет значимого влияния на фармакокинетические показатели иматиниба. У пациентов с нарушением функции почек экспозиция иматиниба в плазме крови выше по сравнению с пациентами без таковых нарушений, что возможно связано с увеличением концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы крови, связывающихся с иматинибом). Не отмечено корреляции экспозиции иматиниба и степени нарушения функции почек у пациентов с нарушением функции почек от легкой (КК 40-59 мл/мин) до тяжелой (КК < 20 мл/мин) степени тяжести. Тем не менее, при непереносимости у пациентов данной категории начальную дозу препарата следует снизить.

    Гипотиреоз

    Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона в плазме крови у данной категории пациентов.

    Пациенты заболеваниями сердечно-сосудистой системы и почечной недостаточностью

    Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, факторами риска развития сердечной недостаточности, а также за пациентами с почечной недостаточностью в анамнезе. При выявлении признаков или симптомов, указывающих на данные состояния, следует провести оценку состояния пациента и начать соответствующее лечение. У пациентов с ГЭС и эозинофильной инфильтрацией миокарда в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности (связанные с дегрануляцией эозинофилов). Эти НЯ купируются после добавления к терапии системных глюкокортикостероидов, принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены препарата Неопакс®

    У пациентов с МДС/МПЗ и высоким количеством эозинофилов следует проводить электрокардиографическое исследование и определять концентрацию кардиоспецифичного тропонина в сыворотке крови. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.

    Кровотечение из органов ЖКТ

    У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО в клинических исследованиях З фазы кровотечения различной локализации отмечались в 12,9 % случаев, в исследованиях 2 фазы желудочно-кишечные кровотечения отмечались у 8 пациентов (5,4 %), кровотечения из опухолевых очагов у 4 пациентов (2,7 %). Кровотечения наблюдались как из органов брюшной полости, так и печени, в зависимости от локализации опухолевых очагов. Кроме того, в пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром), редкой причине желудочно-кишечного кровотечения, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями.

    Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными ГИСО (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор и др.) в начале и на всем протяжении терапии иматинибом. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии препаратом Неопакс®

    Синдром лизиса опухоли

    Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед применением препарата Неопакс® следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови.

    Реактивация вируса гепатита В

    У пациентов, являющихся носителями вируса гепатита В, возможна реактивация данного вируса после терапии препаратами ингибиторами BCR-ABL-тирозинкиназы, такими как иматиниб. В некоторых случаях при применении препаратов данного класса отмечено развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к трансплантации печени или летальному исходу.

    Перед началом терапии препаратом Неопакс® всех пациентов следует обследовать на наличие вируса гепатита В. Следует также провести обследование пациентов, получающих терапию препаратом Неопакс® в настоящее время, на наличие инфицирования вирусом гепатита В с целью выявления носителей данного возбудителя. При получении положительного результата серологического тестирования (в т. ч. при активном инфекционном процессе) следует провести консультацию у гепатолога и специалиста по лечению вирусного гепатита В, как пациентов до начала терапии Неопакс®, так и пациентов, получающих терапию препаратом в настоящее время. Состояние пациента, являющегося носителем вируса гепатита В, при необходимости лечения препаратом Неопакс® следует тщательно контролировать на предмет развития признаков и симптомов активного инфекционного процесса как во время терапии препаратом, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания.

    Фототоксичность

    Следует избегать или минимизировать воздействие прямого солнечного света из-за риска развития фототоксических реакций, связанных с применением иматиниба. Пациентов следует проинформировать о необходимости использования таких мер, как защитная одежда и солнцезащитный крем с высокой степенью защиты от солнца (SPF).

    ТМА

    Применение ингибиторов BCR-ABL-тирозинкиназы было ассоциировано с развитием ТМА, включая отдельные сообщения о случаях, связанных с терапией иматинибом. При появлении у пациента, получающего иматиниб, лабораторных или клинических признаков ТМА необходимо прекратить терапию и провести тщательную оценку ТМА, включая определение активности металлопротеиназы - ADAMTS13 и уровня анти-АDАМТМ3 антител (иммуноглобулинов) в плазме крови. В случае повышения уровня антиADAMTS13 антител одновременно с низкой активностью ADAMTS13 в плазме крови терапию иматинибом возобновлять не следует.

    Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

    Некоторые побочные эффекты препарата, такие как головокружение и нечеткость (затуманивание) зрения, могут отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами, механизмами и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим, пациентам, получающим препарат Неопакс® следует проявлять повышенное внимание и осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и выполнении потенциально опасных видов деятельности. При появлении описанных НЯ следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

    Форма выпуска/дозировка:Капсулы, 100 мг, 400 мг
    Упаковка:

    Капсулы 100 мг. По 60 или 120 капсул в контейнер из полипропилена, укупоренный крышкой из полиэтилена низкой плотности (ЛДПЕ) с контролем первого вскрытия.

    Капсулы 400 мг. По 30 или 90 капсул в контейнер из полипропилена, укупоренный крышкой из полиэтилена низкой плотности (ЛДПЕ) с контролем первого вскрытия.

    Каждый контейнер помещают в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.

    Условия хранения:

    При температуре не выше 25 0С, в оригинальном контейнере.

    Хранить в недоступном для детей месте.

    Срок годности:3 года.
    Не применять препарат по истечении срока годности.
    Условия отпуска из аптек:По рецепту
    Регистрационный номер:ЛП-002019
    Дата регистрации:2013-03-01
    Дата окончания действия:2025-12-31
    Дата переоформления:2021-07-28
    Владелец Регистрационного удостоверения:
    Производитель:  
    Представительство:  
    Дата обновления информации:  2022-02-08
    Иллюстрированные инструкции
      Инструкции
      Вверх