Миглустат (Miglustat)

Механизм действия. В исследованиях in vitro миглустат ингибирует глюкозилцерамидсинтазу (IC₅₀ 20–37 мкмоль/л), а также нелизосомальную глюкозилцерамидазу.

Болезнь Гоше 1 типа. При этом заболевании нарушена деградация глюкозилцерамида, что ведёт к его накоплению и патологическим изменениям. Миглустат ингибирует фермент глюкозилцерамидсинтазу — это основа субстратснижающей терапии.

Болезнь Ниманна–Пика типа С. Редкое заболевание с нарушением внутриклеточного транспорта липидов, нейродегенерацией, прогрессирующим течением и высокой летальностью. Неврологические изменения связаны с накоплением гликосфинголипидов в нейронах и глии.

Нарушения со стороны ЖКТ. Возможный механизм нежелательных реакций — ингибирование дисахаридаз (например, изомальтазы сахарозы), снижающее всасывание дисахаридов в тонком кишечнике.

Фармакологический эффекты:

Ингибирование глюкозилцерамидсинтаз; Ингибирование нелизосомальной глюкозилцерамидаз; Ингибирование кишечных дисахаридаз

Всасывание. Фармакокинетика миглустата пропорциональна дозе. Быстро всасывается, Cmax достигается через ~2 ч. Абсолютная биодоступность не установлена. Пища снижает Cmax на 36%, увеличивает tmax на 2 ч, но незначительно уменьшает AUC (на 14%).

Распределение. Объём распределения — 83 л. С белками плазмы не связывается. Проникает через ГЭБ: концентрация в ликворе у пациентов с болезнью Гоше 3 типа составляет 31–67% от плазменной.

Биотрансформация. Основной метаболит (5% дозы) — глюкуронид. t½ радиоактивного вещества — 150 ч (предположительно из-за неизвестного метаболита с долгим t½).

Выведение. 70–80% дозы выводится почками в неизменённом виде. CL/F — 230 мл/мин, t½ — 6–7 ч. После приёма ¹⁴C-миглустата: 83% — почками, 12% — кишечником.

Особые группы. Фармакокинетика у взрослых с болезнью Гоше 1 типа и Ниманна–Пика типа С не отличается от здоровых. Пол, возраст, раса, ИМТ клинически значимого влияния не оказывают.

• Почечная недостаточность: клиренс снижается на 40% (лёгкая), 60% (среднетяжёлая), ≥70% (тяжёлая).

• Печёночная недостаточность: не изучалась (миглустат не метаболизируется печенью).

• Пожилые (>70 лет): не изучались.

• Дети (3–15/5–16 лет): доза 200 мг с коррекцией по площади поверхности тела даёт двукратное повышение Cmax и AUC по сравнению с 100 мг у взрослых.

• Лечение взрослых в возрасте от 18 до 70 лет с болезнью Гоше 1 типа лёгкой и средней степени тяжести, которым не подходит заместительная ферментная терапия (МКБ-10: E75.2
• Лечение прогрессирующих неврологических симптомов у взрослых и детей в возрасте от 0 до 70 лет с болезнью Ниманна-Пика типа С (МКБ-10: E75.2)

• Почечная недостаточность тяжёлой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин/1,73 м²).
• Детский возраст до 18 лет у пациентов с болезнью Гоше 1 типа (клинический опыт отсутствует).
• Возраст старше 70 лет (клинический опыт отсутствует).
• Беременность.
• Период лактации.

• Печёночная недостаточность.
• Почечная недостаточность лёгкой степени (клиренс креатинина 50–70 мл/мин/1,73 м²).
• Почечная недостаточность умеренной степени (клиренс креатинина 30–50 мл/мин/1,73 м²) — требуется коррекция дозы.
• Дети с болезнью Ниманна-Пика типа С до 4 лет (опыт применения ограничен).
• Хроническая диарея или другие рецидивирующие заболевания ЖКТ — вопрос о назначении следует решать на основании соотношения польза–риск.
• Тяжёлое поражение ЖКТ, включая воспалительные заболевания кишечника (препарат не изучался).
• Периферическая нейропатия — рекомендуется проведение неврологического обследования перед началом лечения и регулярный мониторинг.
• Необходимость контроля количества тромбоцитов в крови (в том числе у пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа С, у 40–50% которых исходно имеется тромбоцитопения).
• Дефицит витамина B₁₂ (при болезни Гоше 1 типа рекомендуется регулярный контроль концентрации цианокобаламина в плазме крови).
• Дети и подростки с болезнью Ниманна-Пика типа С — необходим мониторинг показателей физического развития (возможна задержка роста).

Рекомендации по FDA - категория С.

Противопоказан при беременности и в период лактации.

В доклинических исследованиях миглустат негативно влияет на сперматогенез, качество сперматозоидов и фертильность.
Мужчинам во время лечения и 3 месяца после него, а также при планировании зачатия (с отменой препарата и контрацепцией на 3 месяца) следует использовать надёжные методы контрацепции.
Женщинам детородного возраста — использовать надёжную контрацепцию на весь период терапии.

Лечение назначает врач с опытом терапии болезней накопления.

Болезнь Гоше 1 типа (взрослые 18–70 лет)

Стартовая доза: 100 мг 3 раза/сут. При диарее или треморе возможно временное снижение до 100 мг 1–2 раза/сут.

Болезнь Ниманна–Пика типа С (взрослые и дети 12–18 лет)

Стартовая доза: 200 мг 3 раза/сут. При диарее — временное снижение.

Болезнь Ниманна–Пика типа С (дети до 12 лет)

Доза по площади поверхности тела (ППТ):

• 1,25 м² — 200 мг 3 раза/сут

• 0,88–1,25 м² — 200 мг 2 раза/сут

• 0,73–0,88 м² — 100 мг 3 раза/сут

• 0,47–0,73 м² — 100 мг 2 раза/сут

• ≤0,47 м² — 100 мг 1 раз/сут

Особые группы

• Почечная недостаточность (лёгкая, КК 50–70): Гоше 1 — не более 100 мг 2 раза/сут; Ниманна–Пик С — не более 200 мг 2 раза/сут.

• Почечная недостаточность (умеренная, КК 30–50): Гоше 1 — 100 мг 1 раз/сут; Ниманна–Пик С — 100 мг 2 раза/сут.

Способ применения

Внутрь, независимо от еды.

Мониторинг

Регулярная оценка пользы. При болезни Ниманна–Пика С — оценка эффективности каждые 6 месяцев, пересмотр необходимости лечения ежегодно.

Миглустат изучали в 11 клинических исследованиях у 247 пациентов в дозах от 50 до 200 мг 3 раза в сутки в среднем в течение 2,1 лет. Нежелательные реакции в целом были лёгкой или средней степени тяжести и наблюдались с одинаковой частотой при приёме миглустата в различных дозах у пациентов при обоих заболеваниях.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Снижение массы тела: наблюдается у 55% пациентов, максимально — на 6–12 месяце терапии.

Тремор: у 37% (Гоше 1) и 58% (Ниманна–Пика С). Обычно в первый месяц, проходит через 1–3 месяца без отмены.

Периферическая нейропатия: наиболее частая серьёзная реакция. Чаще при Гоше 1, чем в популяции. Развивается независимо от дефицита B₁₂ или моноклональной гаммапатии.

ЖКТ (преимущественно диарея): >80% пациентов.

Тромбоциты: небольшое снижение (без кровотечений) при Гоше 1 (после отмены ЗФТ) и у части пациентов с Ниманна–Пиком С.

Когнитивные нарушения: отмечены у отдельных пациентов с Гоше 1, связь с миглустатом не установлена.

Задержка роста: у некоторых детей с Ниманна–Пиком С, связана с исходной потерей массы тела.

Случаи передозировки не описаны.

Лечение симптоматическое.

Имиглюцераза (препараты для заместительной ферментной терапии)

Ограниченные данные указывают, что при одновременном назначении пациентам с болезнью Гоше 1 типа препаратов для ЗФТ, содержащих имиглюцеразу (инъекционная лекарственная форма), изменяются фармакокинетические параметры миглустата: максимальная концентрация (Cmax) уменьшается примерно на 22%, а площадь под кривой «плазменная концентрация — время» (AUC) — примерно на 14%. Напротив, влияние миглустата на фармакокинетику имиглюцеразы отсутствует или выражено минимально.

Рекомендация: при одновременном применении данной комбинации следует учитывать возможное снижение системной экспозиции миглустата; при необходимости — мониторинг клинической эффективности.

Тремор: у 37% (Гоше 1) и 58% (Ниманна–Пик С) — обычно в первый месяц, проходит через 1–3 месяца. При Гоше 1 — усиление физиологического тремора рук. Снижение дозы часто помогает за несколько дней; редкая отмена.

ЖКТ (диарея >80%): купируется диетой (меньше сахарозы, лактозы, углеводов), раздельным приёмом пищи и препарата, лоперамидом, иногда снижением дозы. При хронической диарее — индивидуальная оценка пользы/риска.

Влияние на сперматогенез: мужчинам — надёжная контрацепция во время лечения и 3 месяца после; перед зачатием отмена препарата за 3 месяца.

Периферическая нейропатия: обязательное неврологическое обследование до и регулярно во время лечения. Чаще при Гоше 1, чем в популяции.

Витамин B₁₂: при Гоше 1 — регулярный контроль (дефицит частотен).

Тромбоциты: контроль обязателен. Небольшое снижение (без кровотечений) после начала терапии; особенно тщательно при Ниманна–Пике С (исходная тромбоцитопения у 40–50%).

Почечная/печёночная недостаточность: осторожность из-за ограниченного опыта. Коррекция дозы при почечной недостаточности (см. раздел 18).

Ниманна–Пик С: оценка неврологической эффективности каждые 6 месяцев, пересмотр необходимости лечения ежегодно.

Дети: возможна задержка роста; мониторинг физического развития, индивидуальная оценка продолжения терапии.

Исследований по изучению влияния миглустата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Пациентам, у которых на фоне приёма препарата возникло головокружение, необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.