Метаболическая терапия в комплексном лечении сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета типа 2

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 2. С. 37-46.

Прогрессирующий рост распространенности сахар­ного диабета типа 2 (СД2) продолжился и во втором десятилетии XXI в. К 2015 г. численность заболевших превысила 415 млн человек.

Согласно данным государственного регистра, основной причиной смерти больных СД2 являются сердечно-сосуди­стые заболевания (ССЗ), от них умирают 72,6% больных [1]. В целом риск смерти среди пациентов с СД в 1,5-3 раза выше, чем в общей популяции [2].

Причин, по которым больные с СД2 в большей степени подвержены развитию ССЗ, несколько. Так, одной из них, несомненно, является нарушение соотношения в постав­ках энергетического субстрата (глюкозы) и его утилизации в кардиомиоцитах. Снижение гликолитической активности в сердечной мышце приводит к накоплению промежуточ­ных продуктов катаболизма глюкозы [3], которые запускают ряд патологических процессов, нарушая нормальный энер­гетический обмен, способствуя активации окислительного стресса и накоплению конечных продуктов гликирования [4, 5]. В экспериментальных условиях было показано, что одной из причин кардиопатии при СД является митохондриальная дисфункция [6].

Развитие сердечной недостаточности у пациентов с СД опосредовано нарушениями регуляции сердечных сокра­тительных белков в условиях хронической гипергликемии, снижением чувствительности к Ca²⁺ [7] и активацией окис­лительного стресса.

Накопление активных форм кислорода (АФК), в свою очередь, способствует фиброзу и гипертрофии сердечной мышцы, что приводит к кардиальной дисфункции и раз­витию фатальных сердечно-сосудистых событий. Также окислительный стресс способствует развитию острого повреждения сердца в период ишемии-реперфузии и ремоделированию желудочков, приводя к развитию застойной сердечной недостаточности - основной причины смерти пациентов с СД2.

Помимо прочего, окислительный стресс также нарушает нормальную чувствительность миокарда к Ca²⁺, увеличивает апоптоз кардиомиоцитов и инициирует порочный цикл про­изводства активных форм кислорода.

Еще одним фактором, способствующим развитию ССЗ у пациентов с СД, является неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), распространенность которой у данной категории пациентов достигает 75% [8]. В исследованиях было показано, что НАЖБП тесно и независимо от других факторов риска связана с различными маркерами субкли­нического атеросклероза, тяжестью коронарного склероза [9-12], что, по всей видимости, обусловлено как сопутствую­щими инсулинорезистентностью и метаболическим синдро­мом, так и активацией окислительного стресса и системного хронического воспаления у таких больных [13].

Очевидно, что столь сложный многофакторный пато­генез сердечно-сосудистой патологии, ассоциированной с СД2, предполагает назначение комплексной терапии, вли­яющей на различные звенья ее развития. Перспективным в свете вышеописанного выглядит использование препара­тов, содержащих аминокислоту таурин, обладающую целым рядом свойств, благотворно влияющих на течение СД2 и его осложнений.

Внутриклеточный таурин играет значительную роль в поддержании нормальной сократительной функции и жиз­неспособности кардиомиоцитов. Другими словами, таурин является аминокислотой, практически незаменимой для нормальной функции человеческого сердца. Его физиоло­гические функции включают осморегуляцию, противовос­палительное действие, стабилизацию клеточных мембран, регуляцию окислительного стресса, влияние на ионный транспорт и регуляцию синтеза митохондриальных белков, физиологическое ингибирование ангиотензина II, эндотелиотропные свойства с положительным влиянием на реак­тивность сосудов.

Впервые благотворное влияние таурина на состояние сердечно-сосудистой системы было показано на животной модели артериальной гипертензии еще в 1963 г. [14, 15]. В настоящее время эти данные подтверждены обшир­ными эпидемиологическими исследованиями [в частности Cardiovascular Diseasesand Alimentary Comparison (CARDIAC) Study] [16, 17], в которых препарат в суточной дозе 1,5-6 г демонстрировал позитивное влияние на кардиоваскулярные исходы при хорошей переносимости [18].

В эксперименте было показано, что таурин эффективен в плане профилактики артериальной гипертензии, инсульта и атеросклеротического эндартериита [19, 20]. Кроме того, есть данные, подтверждающие, что таурин эффективен для предупреждения развития НАЖБП [21]. Ниже будут рассмо­трены частные аспекты влияния таурина на патогенетиче­ские аспекты развития макроангиопатий и сердечно-сосуди­стые исходы при СД2.

Антиоксидантные свойства таурина

Механизм антиоксидантной активности таурина до сих пор остается предметом активного изучения. Таурин является естественным поглотителем хлорноватистого аниона (OCl^-), в результате чего образуется хлорамин таурина. Как таурин, так и хлорамин таурина обладают целым рядом физиологических защитных эффектов [22], вклю­чающих подавление генерации активных форм кислорода в митохондриальной цепи транспорта электронов и сни­жение интенсивности хронического неспецифического воспаления.

Хлорамин таурина модифицирует холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) таким образом, что они становятся в большей степени подвержены фагоцитозу соб­ственными макрофагами. Кроме того, в животной модели введение таурина в течение 4 нед было ассоциировано с повышением концентрации гомоцистеина [23, 24].

В нескольких исследованиях показано, что таурин пре­дотвращает образование малонового диальдегида, про­дукта перекисного окисления липидов [25]. Также таурин предотвращает аутоокисление адреналина в адренохром, вещество, способствующее прогрессии сердечной недоста­точности [26].

Хлорамин таурина также является мощным противовос­палительным средством [27], ингибирующим образование простагландина Е2, фактора некроза опухоли альфа, интер-лейкина-6 и синтазы оксида азота в макрофагах [28].

Сосудистые эффекты таурина

В настоящее время известно, что таурин функционирует как регулятор внутриклеточного гомеостаза кальция, высту­пая в качестве естественного антагониста кальция в кардиомиоците [29], тем самым оказывая протективное действие на сердечную мышцу у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

Это приобретает особое значение, если принять во вни­мание, что кальцийзависимые сигнальные белки (такие как кальциневрин и кальмодулин-зависимая киназа) играют важную роль в развитии гипертрофии миокарда и прогрес­сии сердечной недостаточности [30].

В настоящее время также подтверждено, что таурин предотвращает норадреналин-индуцированную активацию НАДФ-оксидазы [31]. Также было показано, что введение таурина предотвращает некроз клеток и накопление каль­ция, индуцированные изопреналином [32].

В эксперименте с использованием животной модели артериальной гипертензии таурин продемонстрировал антигипертензивное действие, которое, по всей видимости, опос­редуется целым рядом механизмов, включающих влияние на центральную нервную систему (в том числе активность гипоталамуса и секрецию вазопрессина), модуляцию барорецепторного рефлекса и снижение симпатической актив­ности (см. рисунок).

Влияние таурина на липотоксичность

В экспериментальных исследованиях на животных моде­лях также было показано, что добавление в пищу таурина подавляет развитие гиперхолестеринемии и способствует уменьшению жировых отложений в брыжеечных арте­риях [34].

По всей видимости, данное свойство препарата обуслов­лено повышением образования желчных кислот и актива­цией 7а-гидроксилазы [35]. Кроме того, таурин влияет на экспрессию рецепторов липооксигеназы-1 [36]. Таурин включен в Национальные рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов "Кардиоваскулярная про­филактика", раздел "Гиполипидемическая терапия у паци­ентов с сахарным диабетом" [37].

В исследованиях с участием здоровых добровольцев гиполипидемический эффект таурина проявлялся уже через 3 нед приема препарата в дозе 6 мг/сут [38].

Таурин и метаболизм глюкозы

Существует несколько возможных механизмов, благо­даря которым таурин может оказывать благотворное вли­яние на показатели гликемии: протекция по отношению к β-клеткам поджелудочной железы, повышение чувстви­тельности к инсулину, инсулиноподобное действие, умень­шение всасывания глюкозы в желудочно-кишечном тракте и улучшение ее утилизации в периферических тканях [39, 40].

В животной модели таурин улучшал передачу сигналов инсулина, способствуя лучшему захвату глюкозы сердечной мышцей [41].

В клинических исследованиях у пациентов на фоне компенсации углеводного обмена при добавлении таурина также отмечалось снижение потребности в инсулине на 2-17 ЕД/сут [42]. Улучшение показателей гликемии на фоне приема таурина сочеталось с уменьшением инсулинорезистентности по индексу НОМА (Homeostasis Mode lAssessment of Insulin Resistance) на 20-35%, причем чем выше были исходные нарушения, тем отчетливее прослежи­валась положительная динамика [42].

Влияние таурина на церебральные сосуды

Одним из вероятных механизмом развития инсульта является хроническое неспецифическое воспаление, про­текающее в сосудистой стенке [43]. Таурина хлорамин оказывает нейтрализующее действие на радикалы, проду­цируемые воспалительными клетками [44], способствует выживанию сосудистых клеток и регенерации сосудистой стенки [36].

Также прием таурина способствует уменьшению кон­центрации высокочувствительного С-реактивного белка, надежного маркера ишемического инсульта и ишемической болезни сердца (ИБС) [45]. Уменьшение интенсивности локального воспаления под влиянием приема таурина спо­собствует нормализации функции церебральных сосудов и также может быть значимым для профилактики инсульта [46].

У животной модели употребление в пищу таурина было ассоциировано со снижением риска инсульта с 80 до 10% [19]. Употребление таурина в сочетании с бессолевой дие­той в тех же условиях снижало риск развития инсульта до 0% [47].

Таурин и патология коронарных сосудов

Мультицентровое эпидемиологическое исследование CARDIAC включило около 100 мужчин и 100 женщин в воз­расте от 48 до 56 лет, выбранных случайным образом из каж­дой группы населения и приглашенных к участию в диспан­серизации. Целью данного исследования являлась оценка влияния содержания микронутриентов на артериальное давление и сердечно-сосудистую смертность.

Согласно полученным данным, была показана значимая отрицательная корреляция между смертностью от инсульта с поправкой на возраст и содержанием таурина в пище [49]. Поскольку японцы ежедневно употребляют в пищу рыбу и морепродукты, уровни суточной экскреции таурина у пред­ставителей данной популяции оказались крайне высокими и впоследствии эти данные были исключены из последующего анализа.

Однако даже после этого высокие уровни таурина в моче были тесно ассоциированы со значительным снижением сердечно-сосудистых рисков независимо от этнической при­надлежности и наследственности. Результаты, полученные в исследовании CARDIAC, показывают, что потребление таурина приводит к снижению риска развития ССЗ [48].

В отечественном исследовании у больных с постин­фарктным кардиосклерозом прием таурина в дозе 750 мг/сут в течение 3 мес приводил к снижению частоты нарушений сердечного ритма (уменьшению количества желудочковых экстрасистол на 45%, снижению частоты наджелудочковых нарушений ритма сердца на 56,9%). Более того, указанные изменения сохранялись в течение 3 мес после окончания приема препарата [49].

Роль таурина в механизмах ишемии-реперфузии

Стоит упомянуть, что таурин обладает антиапоптозной активностью [50], однако этот эффект имеет ограниченное значение в контексте ишемии-реперфузии в сердце, так как апоптозом в данных условиях обусловлено лишь около 4% общей гибели кардиомиоцитов. По всей видимости, основ­ной точкой приложения таурина в данном случае также является окислительный стресс.

В этом плане представляет интерес исследование Hanna и соавт. [51], в котором было показано, что добавление таурина в питьевую воду в течение 6 мес защищало сердце от образования АФК в период ишемии-реперфузии [52].

Сравнительно недавно Jong и соавт. [53] показали, что истощение запасов внутриклеточного таурина приво­дит к увеличению митохондриального производства АФК. Таким образом, логично предположить, что поддержание нормального уровня таурина в митохондриях обеспечи­вает более эффективный ток электронов в митохондриальной дыхательной цепи, блокируя образование АФК, основного повреждающего фактора в условиях ишемии-реперфузии [54]. Кроме того, терапия таурином активирует протеинкиназу В посредством модуляции процесса фосфорилирования [55].

В числе прочего в 2007 г. Ueno и соавт. показали, что лечение таурином во время реперфузии защищает ишемическое сердце от реперфузионного повреждения, улучшая сократительную функцию, снижая высвобождение креатинкиназы и перекисное окисление липидов [56].

Применение таурина при хронической сердечной недостаточности

Первые данные о том, что таурин способствует улуч­шению сократительной функции миокарда, были опубли­кованы более 20 лет назад. В 1985 г. Azuma и соавт. [57] показали, что лечение таурином способствует значитель­ному уменьшению симптомов застойной сердечной недо­статочности.

Более того, в другом исследовании тех же авторов, дати­рованном 1992 г. [29], ежедневный прием таурина в дозе 3 г на протяжении 6 нед способствовал значительному улучше­нию сердечного выброса у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, вторичной по отношению к ишемической или дилатационной идиопатической кардиопатии.

Ito и соавт. продемонстрировали значение таурина в фи­зиологической функции кардиомиоцитов: у мышей с нару­шенным транспортом таурина отмечалось уменьшение тол­щины стенки желудочков, снижался сердечный выброс и возрастало число генетических маркеров сердечной недо­статочности [30]. В эксперименте таурин показал свою способность уменьшать апоптоз кардиомиоцитов и повышать выживаемость миоцитов при взаимодействии с норэпинефрином [31].

Применение таурина приводило к умеренному снижению АД и ЧСС, улучшению процессов реполяризации миокарда и диастолической функции левого желудочка с достоверным позитивным влиянием на показатели качества жизни паци­ентов при хорошей переносимости препарата [58].

Применение таурина в составе комплексной терапии больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) стало предметом целого ряда отечественных исследований. Так, в одном из них на фоне приема таурина в дозе 250 мг 2 раза в день в течение 3 мес у пациентов, перенесших про­тезирование клапанов сердца и коронарное шунтирова­ние, достоверно увеличивалась фракция выброса левого желудочка (ЛЖ), уменьшились индекс массы миокарда ЛЖ и сывороточные уровни триглицеридов. Во всех группах пациентов, принимавших таурин, достоверно улучшалось качество жизни [59].

В другом исследовании, включившем пациентов, пере­несших инфаркт миокарда с фракцией выброса ЛЖ <45% и ХСН II-III функционального класса (ФК) по классифи­кации NYHA, на фоне 3-месячной терапии таурином в дозе 750 мг/сут отмечалось снижение ФК ХСН на 45%, а также достоверное улучшение глобальной сократимости миокарда ЛЖ, уменьшение показателя dQT на 20,5%, зафиксирована тенденция к уменьшению количества наджелудочковых нарушений ритма сердца, в отличие от увеличения данного показателя в группе базисной терапии [60].

Кроме того, были получены сведения, что таурин уве­личивает толерантность к физической нагрузке у больных с ХСН по данным велоэргометрии: по объему выполненной работы - на 25-29,4% (р<0,05), по пороговой мощности -на 22,8-24,1% (р<0,05) [42].

В недавнем исследовании М.Е. Стаценко и соавт. пока­зали, что включение таурина в базисную терапию ХСН и СД2 в течение 16 нед не доказывает позитивного влияния на выра­женность диастолической дисфункции. Частота выявления диастолической дисфункции II степени у больных с ХСН и СД2 в группе принимающих таурин снижалась на 32,2% vs 27% в группе контроля (р>0,05). Кроме того, у пациентов, прини­мавших таурин в составе комбинированной терапии, отме­чалось уменьшение содержания маркера синтеза коллагена 1-го типа, специфичного для фиброза сердца, что может сви­детельствовать об уменьшении прогрессирования образова­ния фиброза в сердце под влиянием таурина [61].

В другом исследовании, проведенном той же группой ученых, было показано, что таурин в дозе 500 мг 2 раза в сутки обладает эндотелиопротекторными свойствами при его использовании в составе комбинированной терапии ХСН у больных СД2. Положительные изменения при этом отмеча­лись как на уровне микроциркуляторного русла (достоверно при спастическом типе нарушений), так и в артериальных сосудах эластического типа. На фоне приема таурина отмеча­лось статистически значимое увеличение уровня NO в крови и одновременное снижение секреции эндотелина-1 [62].

В исследовании, включившем 117 больных ИБС, ослож­ненной ХСН II-III ФК по классификации NYHA, у 64% пациентов, получавших таурин, отмечалось улучшение клинического состояния, проявляющееся в уменьшении одышки, утомляемости и сердцебиения при физической нагрузке [63]. Кроме того, прием препарата в течение 12 мес сопровождался достоверным снижением уровня галектина-3 (биомаркера, который, по мнению большин­ства исследователей, позволяет оценивать прогноз у боль­ных ХСН), в среднем по группе на 18%. Авторы отмечают, что подобная положительная динамика концентрации галектина-3 в крови не привела к уменьшению летальности пациентов в течение года наблюдения, но сопровождалась снижением частоты госпитализаций по сравнению с кон­трольной группой [64].

Следует подчеркнуть, что таурин отличается хорошей переносимостью и отсутствием побочных явлений. В клини­ческих исследованиях был показан высокий профиль без­опасности таурина при введении в дозах 3-6 г/сут, при этом так и не было обнаружено уровня, оказывающего токсиче­ское действие [64].

Таким образом, применение таурина в составе комплекс­ной терапии нарушений углеводного обмена и диабетиче­ских макроангиопатий, согласно данным многочисленных исследований, способствует нормализации углеводного, жирового обмена, состояния сердечной мышцы и сосудистой стенки, что в совокупности значительно улучшает течение сосудистой патологии, сопутствующей СД2.

Сведения об авторах

Александр Сергеевич Аметов

Cтепень/зв.: заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Должность: заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии, член Правления Российской ассоциации эндокринологов

Место работы: ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва

e-mail: alexander.ametov@gmail.com

Марина Александровна Прудникова

Должность: врач-эндокринолог, младший научный сотрудник, кафедры эндокринологии

Место работы: ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва

e-mail: diabetes-mellitus@yandex.ru