Метаболическая терапия диабетической полинейропатии ацетил-L-карнитином

Т. А. Зеленина, Н. Р. Габараева, А. Б. Земляной, Н. В. Ворохобина
ФГБОУ ВО "Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова" Минздрава России, Санкт-Петербург
Действующие вещества:
Ацетилкарнитин
Торговые названия:
МКБ-10:

V.F00-F09.F00*     Деменция при болезни Альцгеймера (G30.-+)

V.F00-F09.F01.9     Сосудистая деменция неуточненная

V.F00-F09.F01     Сосудистая деменция

V.F00-F09.F07     Расстройства личности и поведения, обусловленные болезнью, повреждением или дисфункцией головного мозга

VI.G30-G32.G30     Болезнь Альцгеймера

VI.G60-G64.G60     Наследственная и идиопатическая невропатия

VI.G60-G64.G62.1     Алкогольная полиневропатия

VI.G60-G64.G61     Воспалительная полиневропатия

VI.G60-G64.G63.2*     Диабетическая полиневропатия (Е10-Е14+ с общим четвертым знаком .4)

VI.G90-G99.G93.4     Энцефалопатия неуточненная

XXI.Z70-Z76.Z73.0     Переутомление

XXI.Z70-Z76.Z73.3     Стрессовое состояние, не классифицированное в других рубриках

В исследовании определено влияние длительного курса (24 нед) ацетил-L-карнитина (Карницетина) в дозе 1500 мг/сут на клинические проявления полинейропатии и микроциркуляторный кровоток у больных сахарным диабетом типа 2 (СД2). Обследованы 45 больных диабетом (22 пациента в основной группе, 23 -в группе сравнения). Продемонстрировано улучшение сенсомотороной чувствительности с 24-й недели терапии и восстановление микроциркуляторного кровотока с 12-й недели терапии под влиянием препарата.
сахарный диабет типа 2, диабетическая полинейропатия, ацетил-L-карнитин

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 1. С. 60-68.

Диабетическая полинейропатия - самое распро­страненное осложнение сахарного диабета (СД). Оно встречается в 80% случаев и является ведущей причиной синдрома диабетической стопы и ампутаций у этой группы больных. Распространенность авто­номной диабетической полинейропатии варьирует от 2,5 до 50% и зависит от возраста больных, длительности СД и диагностических критериев полинейропатии. Клиниче­ские проявления ее крайне скудны и зачастую фатальны: безболевой инфаркт миокарда и внезапная смерть [1-3].

Наиболее эффективно поддаются лечению доклиниче­ские стадии полинейропатии и стадии начальных функциональных изменений. В этом случае прежде всего необхо­димы компенсация метаболических параметров (строгий контроль гликемии и липидного спектра), а также отказ от вредных привычек, контроль артериального давления и массы тела. Однако это не всегда достижимо у больных СД, к тому же такой контроль недостаточен при органических изменениях, особенно у больных СД типа 2 (СД2), и полинейропатия неуклонно прогрессирует даже при компенса­ции основного заболевания [2, 4]. В связи с этим возникла необходимость в назначении таким пациентам дополни­тельной метаболической терапии.

Перспективным препаратом для метаболической терапии является ацетил-L-карнитин, действие которого основано на поставке ацетильной группы в цикл Кребса и повышении энергообразования в клетках без увеличения потребности в кислороде. Помимо этого ацетил-L-карнитин модулирует активность фактора роста нервов, увеличивая число рецеп­торов к нему, а также различные нейротрансмиттерные си­стемы, включая холинергические и дофаминергические, ак­тивирует фермент холинацетилтрансферазу. В дополнение ацетил-L-карнитин является донатором ацетильных групп во время аэробного гликолиза и участвует в обмене белков и пептидов [5]. Ежедневное употребление с пищей ацетил-L-карнитина не только улучшает митохондриальный метабо­лизм, но и подавляет оксидативный стресс, активированный возрастом [6, 7]. В экспериментах показан нейропротективный эффект ацетил-L-карнитина в острой фазе инсульта in vivo и in vitro посредством активации системы антиоксидантной защиты [8]. В модели на кроликах с стрептозоцин-индуцированным диабетом ацетил-L-карнитин предот­вращал снижение скорости проведения нервного импульса, а также выпадение чувствительности, улучшал ретроградный аксональный транспорт и подавлял клеточный апоптоз [5]. Именно способность ацетил-L-карнитина предупреждать клеточный апоптоз частично объясняет его нейропротективный эффект [9]. В моделях на животных также показан антиноцицептивный эффект ацетил-L-карнитина во время как острой, таки хронической боли после повреждения пе­риферических нервов [5]. Холинергический механизм лежит в основе аналгетического эффекта ацетил-L-карнитина [9]. Терапевтический эффект ацетил-L-карнитина был проде­монстрирован в нескольких больших клинических плацебо-контролируемых исследованиях. Выявлено улучшение скорости проведения нервного импульса по чувствительным нервам, а также восстановление порога вибрационной чув­ствительности в результате длительного курса терапии, что сопровождалось регенерацией нервных волокон и их ремиелинизацией по данным биопсии у больных с диабетической полинейропатией. Эффект препарата оказался дозозависим, а различия в полученных результатах объясняются отличия­ми в назначаемых дозировках препарата [5, 10, 11]. В другом клиническом исследовании у больных с ишемической бо­лезнью сердца (ИБС) ацетил-L-карнитин улучшал функцию эндотелия и способствовал нормализации артериального давления [12]. В клинических исследованиях у пожилых больных с синдромом хронической усталости применение ацетил-L-карнитина улучшало течение заболевания и общее самочувствие [13].

Цель настоящего исследования - определение влияния длительного курса (24 нед) терапии ацетил-L-карнитином в дозировке 1500 мг/сут на клинические проявления полинейропатии, а также на микроциркуляторный кровоток и его периферическую иннервацию у больных СД2.

Материал и методы

Выполнено проспективное пилотное рандомизирован­ное исследование без плацебо-контроля. Были включены больные СД2, страдающие сенсомоторной и автономной нейропатиями. Для диагностики осложнений СД использо­вали клинические методы обследования: оценка симпто­мов заболевания (выраженность жалоб пациентов, вегета­тивных расстройств с применением шкалы Total Symptoms Score - TSS), клинико-неврологического дефицита соглас­но шкале NDS (Neuropathic Disability Scores). Для оценки автономной сердечно-сосудистой нейропатии всем боль­ным выполнены стандартные кардиоваскулярные тесты по методике D.J. Ewing и B.F. Clark [14]. Оценку микроциркуляторного кровотока, а также его периферической вегета­тивной иннервации проводили с помощью высокочастотной ультразвуковой допплерографии прибором "Минимакс-Допплер-К" (ООО СП "Минимакс", Санкт-Петербург). Ис­следовали микроциркуляторный кровоток кожи у ногтевого валика пальцев рук в покое, а также в ходе функциональных проб: окклюзионной (манжеточной) и холодовой [15, 16].

Окклюзионную (манжеточную) пробу проводили для комплексной оценки сосудистой реактивности. Во время пробы на плечо накладывали манжету манометра, в которую нагнетали давление на 20-30 мм рт.ст. выше систолического артериального давления пациента. Компрессию проводили в течение 3 мин, затем следовала быстрая декомпрессия пле­чевой артерии. В норме после кратковременной окклюзии регистрировалось ускорение кровотока сосудистого русла в 1,5-3 раза относительно исходного значения. В этом слу­чае пробу расценивали как отрицательную. Недостаточный прирост кровотока или его отсутствие расценивали как по­ложительную пробу [15-17].

Холодовую пробу выполняли для оценки иннервации сосудов кожи конечностей. Кисть погружали на 1 мин в хо­лодную воду (со льдом) температурой 2-4 °С и регистриро­вали кровоток в контралатеральной конечности. В норме кровоток во время охлаждения снижался на 30-50%, а по­сле отмены холода возрастал на 20-30% выше исходного [15, 18, 19].

Все больные получали комплексное лечение по единым стандартам. Базисная терапия заключалась в компенсации метаболических параметров: углеводного обмена таблетированными сахароснижающими препаратами или инсули­ном, липидного - статинами, а также в нормализации арте­риального давления гипотензивными препаратами. После включения в исследование пациенты методом фиксирован­ной блоковой рандомизации были поделены на 2 группы: основную и группу сравнения (контрольную). В основной группе дополнительно к стандартному лечению добавляли метаболическую терапию Карницетином (производитель ООО "ПИК-ФАРМА"). Препарат назначали по следующей схеме: по 2 капсулы 3 раза в день во время еды на протяжении 24 нед (в 1 капсуле 250 мг карнитина, т.е. 1500 мг карнитина в сутки per os). Клинико-инструментальное обследование проводилось исходно, а также после 24 нед лечения.

Из исследования исключены больные с плохо кон­тролируемым СД (HbA1c>10%), острыми осложнениями СД (кетоз, кетоацидоз, гипер- или гипогликемическая кома, лактоацидоз), хроническими заболеваниями в стадии де­компенсации. Пациенты могли принимать обычную для них медикаментозную терапию, если она была постоянной на протяжении не менее 8 нед до начала исследования. За сутки до всех проводимых инструментальных манипу­ляций из рациона больных исключали алкоголь, кофеин и употребление сигарет.

Все данные представлены как средняя величина + ошиб­ка средней величины. Для сравнения количественных вели­чин с ненормальным распределением использовались непа­раметрические методы статистики (критерий Манна-Уитни для независимых переменных, критерий Вилкоксона для связанных пар наблюдений). Критерий Фишера применяли для оценки качественных величин. Значение р≤0,05 расце­нивали как статистически значимое.

Результаты

Всего в исследование были включены 45 больных СД2 и сенсомоторной и автономной нейропатиями. Исходные кли­нические характеристики пациентов представлены в табл. 1.

Пациенты основной группы (n=22) в дополнение к стан­дартному лечению получали метаболическую терапию пре­паратом Карницетин.

Средний возраст пациентов в основной и контрольной группах был 56,1±1,64 и 59,1±1,57 года соответственно. Про­должительность СД2 составила 9,6±1,38 и 11,0±1,42 года со­ответственно.

Симптоматическая сенсомоторная нейропатия диагно­стирована у всех больных, выраженность клинических жа­лоб по шкале TSS составила 4,5 балла в основной группе и 3,6 балла в контрольной. В ходе клинико-неврологического осмотра у всех больных выявлена умеренно вы­раженная нейропатия (11 баллов в основной и 10 баллов в контрольной группе). Автономная сердечно-сосудистая нейропатия выявлена у всех пациентов, доля органиче­ской (выраженной) нейропатии в обеих группах составила 36 и 35% соответственно. Все различия между группами были статистически незначимы ( р>0,05).

При оценке микроциркуляторного кровотока определе­но снижение его исходных параметров у всех пациентов как в основной, так и в контрольной группе (табл. 2).

На рис. 1 представлены исходные показатели микроциркуляторного кровотока кисти, микроциркуляторный крово­ток снижен.

В ходе проведения окклюзионной (манжеточной) пробы адекватный прирост кровотока (проба отрицательная) за­регистрирован у 13 больных в основной и у 15 пациентов в контрольной группе. У остальных больных (9 и 8 человек соответственно) прирост кровотока был недостаточен или отсутствовал (табл. 3).

На рис. 2 показано, что у пациентки В. во время пробы с реактивной гиперемией отсутствовал прирост кровотока после его кратковременной окклюзии.

Во время проведения холодовой пробы адекватное сни­жение кровотока в 2-3 раза было зарегистрировано только у 6 больных СД из основной группы и у 3 из контрольной. После отмены стимула адекватный прирост на 2-3-й минуте наблюдался у 11 и 8 пациентов соответственно (табл. 4).

На рис. 3 представлены результаты холодовой пробы у пациентки В. Выявлено отсутствие снижения кровотока в ответ на холод и его прироста на отмену холода, т.е. ареактивность кровотока.

Влияние метаболической терапии на сенсомоторную нейропатию

Результативность метаболической терапии препаратом Карницетин оценивали спустя 24 нед лечения. Прежде всего у пациентов основной группы отмечено достоверное умень­шение клинических проявлений сенсомоторной нейропатии (табл. 5).

Зарегистрировано как уменьшение жалоб, обуслов­ленных полинейропатией (шкала TSS), так и восстанов­ление чувствительности при проведении клинико-неврологического осмотра (шкала NDS) (см. табл. 5). Между тем в контрольной группе отмечено прогрессирование сенсомоторной нейропатии на протяжении всего иссле­дования.

Положительный результат можно было бы отнести за счет улучшения метаболических параметров, однако досто­верных изменений в уровне гликированного гемоглобина не зарегистрировано, а показатели липидограммы имели тен­денцию к улучшению в обеих группах больных.

Влияние метаболической терапии на микроциркуляторный кровоток больных сахарным диабетом

В основной группе отмечено улучшение показателей микроциркуляторного кровотока уже на 12-й неделе лече­ния, эффект сохранялся и на 24-й неделе терапии, тогда как в контрольной группе отмечено его достоверное снижение (табл. 6).

Таким образом, метаболическая терапия Карницетином оказала положительное влияние на параметры микроциркуляторного кровотока больных СД в покое.

Динамика результатов манжеточной (окклюзионной) пробы

Достоверных изменений в основной группе через 12 нед терапии не зарегистрировано, однако спустя 24 нед терапии наблюдалась четкая тенденция к восстановлению нормальной реакции микроциркуляторного кровотока во время проведения манжеточной пробы (рис. 4). В конт­рольной группе отмечено достоверное увеличение числа положительных проб, т.е. ухудшение ответа на проводимый тест (табл. 7).

Результаты манжеточной пробы отражают не только функцию эндотелия, но и микроциркуляторную реактивность в целом, поскольку в постокклюзионном ответе микроциркуляторного кровотока оксид азота вовлечен только частично, наряду с аксональным рефлексом, кальций-активированны­ми калиевыми каналами и другими медиаторами [20, 21]. Следовательно, увеличение микроциркуляторного кровотока указывает не только на восстановление функции эндотелия под влиянием проводимой метаболической терапии, но и на улучшение всей микроциркуляторной реактивности. Можно говорить о замедлении прогрессирования атеросклероза под влиянием препарата [18, 21, 22].

Динамика микроциркуляторного кровотока в ответ на холодовую пробу

Изменений реактивности микроциркуляторного крово­тока в ответ на холодовой стимул не зарегистрировано ни в основной, ни в контрольной группе за весь период наблю­дения. Реакция кровотока не изменилась ни на воздействие холода, ни на его отмену (табл. 8).

Результаты холодовой пробы определяются состояни­ем периферической симпатической иннервации микроциркуляторного русла. Таким образом, препарат не оказал достоверного влияния на периферическую симпатическую иннервацию.

Обсуждение

Предупреждение развития и прогрессирования поздних осложнений СД и до сегодняшнего дня остается острой, не­разрешенной проблемой. Только компенсации углеводно­го обмена для таких пациентов недостаточно, возлагаются надежды на терапевтический эффект строгой коррекции липидного спектра, артериального давления, контроль мас­сы тела. Однако такая идеальная компенсация всех состав­ляющих метаболического синдрома зачастую недостижима у больных СД2. Нельзя сбрасывать со счетов и феномен "метаболической памяти", когда патологическое воздей­ствие первичной гипергликемии сохраняется даже вопре­ки ее дальнейшей строгой коррекции [1-4]. Компенсация всех метаболических параметров оказалась недостижимой и в данной исследуемой группе пациентов на протяжении 24 нед наблюдения.

Большие надежды продолжают возлагать на метабо­лическую терапию препаратами, в той или иной мере вли­яющими на патологические звенья развития и прогрессирования поздних осложнений СД. Однако убедительные клинические данные об эффективности таких метаболиче­ских препаратов до сих пор не собраны или отсутствуют, что прежде всего объясняется некорректным выбором па­раметров, оцениваемых в исследованиях. Так, чаще всего определяют влияние метаболического препарата на клини­ческие проявления нейропатии, а зачастую это оказывается недостоверным [3, 4]. В нашем исследовании мы взяли за один из оцениваемых параметров жалобы больных и ре­зультаты клинико-неврологического осмотра с примене­нием соответствующих шкал (TSS и NDS). Ацетил-L-карнитин наглядно повлиял на клинические проявления сенсомоторной нейропатии, достоверно улучшил у больных сенсомоторную чувствительность с 24-й недели терапии, в отличие от группы сравнения, в которой проявления сенсомоторной полинейропатии нарастали в течение всего периода ис­следования. Также был определен микроциркуляторный кровоток у больных диабетической полинейропатией, по­скольку его поражение, так называемая микроангиопатия, лежит в основе всех осложнений диабета. Метод высоко­частотной ультразвуковой допплерографии, ныне широко доступный в клинической практике, позволил не только оценить количественные характеристики микроциркуляторного кровотока, но и получить его качественные параметры [15, 16]. Изменения микроциркуляторного кровотока во время функциональных проб свидетельствуют о функции эндотелия и о независимых от эндотелия факторах, а так­же о периферической иннервации микроциркуляторного русла [15-18].

Микроциркуляторный кровоток был исходно снижен у всех больных диабетической полинейропатией. Лечение ацетил-L-карнитином привело к увеличению параметров микроциркуляторного кровотока, а в ряде случаев к восста­новлению его до нормальной величины.

Исходно положительный ответ на манжеточную (окклюзионную) пробу, т.е. отсутствие прироста кровотока или его недостаточный прирост в ответ на отмену кратковременной окклюзии, зарегистрирован у больных и в основной группе, и в группе сравнения. Реакция кровотока на манжеточную пробу дает комплексное представление о функции эндоте­лия, эндотелий-независимых факторах и иннервации микроциркуляторного кровотока [20, 21]. Применение ацетил-L-карнитина привело к восстановлению нормальной реакции кровотока уже через 12 нед терапии, однако достоверные различия были достигнуты к 24-й неделе лечения. Такая ди­намика результатов пробы еще раз свидетельствует об ангиопротективном эффекте ацетил-L-карнитина.

Холодовую пробу выполняли для оценки перифериче­ской иннервации микроциркуляторного кровотока. Реакция на холодовой стимул была изменена у большинства пациен­тов с полинейропатией (у 73% больных в основной и у 87% пациентов в контрольной группе), что свидетельствует о по­ражении симпатической сосудистой иннервации, поскольку для ответной реакции сегментарной вегетативной нервной системы на температурный фактор характерно отсутствие парасимпатической иннерции микроциркуляторного сосуди­стого русла дистальных отделов конечностей. По этой при­чине вазоконстрикторные и вазодилататорные сосудистые реакции осуществляются симпатическими адренергическими эфферентами [19, 20, 22]. Изменения холодовой пробы в обеих группах не достигли статистической достоверно­сти по причине небольшой выборки пациентов. При этом в группе ацетил-L-карнитина через 24 нед терапии отмеча­лось улучшение холодовой пробы.

В группе сравнения на протяжении всего исследования выявлено как снижение самого микроциркуляторного кро­вотока, так и дальнейшее нарушение его реактивности в от­вет на функциональные пробы, что свидетельствует о даль­нейшем прогрессировании микроангиопатии при отсутствии компенсации метаболических параметров и метаболической терапии.

Таким образом, ацетил-L-карнитин продемонстрировал эффективность в лечении диабетической дистальной, сенсомоторной полинейропатии, а также диабетической микроангиопатии.

Сведения об авторах

Татьяна Александровна Зеленина

Cтепень/зв.: кандидат медицинских наук

Должность: доцент кафедры эндокринологии им. В.Г. Баранова

Место работы: ФГБОУ ВО "Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова" Минздрава России, Санкт-Петербург

e-mail: TZelenina@mail.ru

Наталья Руслановна Габараева

Должность: врач-эндокринолог, старший лаборант кафедры эндокринологии им. В.Г. Баранова

Место работы: ФГБОУ ВО "Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова" Минздрава России, Санкт-Петербург

e-mail: nata-261983@mail.ru

Александр Борисович Земляной

Cтепень/зв.: доктор медицинских наук

Должность: профессор кафедры хирургических инфекций

Место работы: ФГБУ "Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова", Москва

e-mail: ales9@bk.ru

Наталья Владимировна Ворохобина

Cтепень/зв.: доктор медицинских наук, профессор

Должность: заведующая кафедрой эндокринологии им. В.Г. Баранова

Место работы: ФГБОУ ВО "Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова" Минздрава России, Санкт-Петербург

e-mail: endocrinology@inbox.ru

МНН:  
Ацетилкарнитин
ТН:  

V.F00-F09.F00*     Деменция при болезни Альцгеймера (G30.-+)

V.F00-F09.F01.9     Сосудистая деменция неуточненная

V.F00-F09.F01     Сосудистая деменция

V.F00-F09.F07     Расстройства личности и поведения, обусловленные болезнью, повреждением или дисфункцией головного мозга

VI.G30-G32.G30     Болезнь Альцгеймера

VI.G60-G64.G60     Наследственная и идиопатическая невропатия

VI.G60-G64.G62.1     Алкогольная полиневропатия

VI.G60-G64.G61     Воспалительная полиневропатия

VI.G60-G64.G63.2*     Диабетическая полиневропатия (Е10-Е14+ с общим четвертым знаком .4)

VI.G90-G99.G93.4     Энцефалопатия неуточненная

XXI.Z70-Z76.Z73.0     Переутомление

XXI.Z70-Z76.Z73.3     Стрессовое состояние, не классифицированное в других рубриках

ЛИТЕРАТУРА

1. Котов С.В., Калинина А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия. М. : Медицина, 2000. 232 c.

2. Маслова О.В., Сунцов Ю.И. Эпидемиология сахарного диабета и микрососудистых осложнений // Сахарный диабет. 2011. № 3. С. 6-11.

3. Сунцов Ю.И., Болотская Л.Л., Маслова О.В., Казаков И.В. Эпидемиология сахарного диабета и прогноз его распространенности в Российской Федерации // Сахарный диабет. 2011. № 1. С. 15-18.

4. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность са­харного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION) // Сахарный диабет. 2016. № 2. С. 104-112.

5. Cheichio S., Copani A., Nicoletti F. et al. L-Acytelcarnitine: a proposed therapeutic agent for painful peripheral neuropathies // Curr. Neuropharmacol. 2006. Vol. 4. P. 233-237.

6. Ames B.N., Liu J. Delaying the mitochondrial decay of aging with acetylcarnitine // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004. Vol. 1033. P. 108-116. doi: 10.1196/annals.1320.010.

7. Hagen T.M., Liu J., Lykkesfeldt J. et al. Feeding acetyle-L-carnitine and lipoic acid to old rats significantly improves metabolic function while decreasing oxidative stress // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2002. Vol. 99, N 4. P. 1870-1875. doi:10.1073/pnas.261708898.

8. Zhang R., Zhang H., Zhang Zh. et al. Neuroprotective effects of pre-treatment with L-carnitine and Acetyl-L-carnitine on Ischemic Injury in vivo and in vitro // Int. J. Mol. Sci. 2012. Vol. 13. P. 2078-2090. doi:10.3390/ijms13022078.

9. Mannelli L., Ghelardini C., Calvani M. Neuroprotective effects of acetyl-L-carnitine on neuropathic pain and apoptosis: a role for the nicotinic receptor // J. Neurosci. Res. 2009. Vol. 87. Р. 200-207. doi: 10.1002/jnr.21815.

10. De Grandis D., Minardi C. Acetyl-L-carnitine (levace-carnine) in the treatment of diabetic neuropathy. A long-term, randomised, double-blind, placebo-controlled study // Drugs R D. 2002. Vol. 3. Р. 223-231.

11. Sima A., Calvani M., Mehra M., Amato A. Acietyl-L-carnitine improves pain, nerve regeneration, and vibration perception in patients with chronic diabetic neuropathy // Diabetes Care. 2005. Vol. 28. Р. 96-101.

12. McMackin C., Widlansky M., Hamburg N. et al. Effect of combined treatment with alpha lipoic acid and acetyl-L-carnitine on vascular function and blood pressure in coronary artery disease patients // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2007. Vol. 9, N 4. Р. 249-255.

13. Malaguarnera M., Gargante M. P., Cristaldi E. et al. Acetyl L-carnitine (ALC) treatment in elderly patients with fatigue // Arch. Gerontol. Geriatr. 2008. Vol. 46, N 2. P. 181-190. doi:10.1016/j.archger.2007.03.012.

14. Ewing D.J., Clark B.F. Diagnosis and management of diabetic autonomic neuropathy // BMJ. 1982. Vol. 285. Р. 916-918.

15. Гирина М. Б., Извекова А. В., Папп М. О. Перспективы изучения тканевого кровотока методом ультразвуковой высокочастотной допплерографии // Методы исследования регионарного кровотока и микро­циркуляции в клинике : материалы Третьей научно-практической кон­ференции. СПб., 2003. С. 8-14.

16. Зеленина Т.А., Ворохобина Н.В., Волкова Е.А. Оценка состояния автономной нервной системы у больных сахарным диабетом методом высокочастотной ультразвуковой допплерографии // Методические ре­комендации. СПб., 2013.

17. Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. Физиология и патофизиология эн­дотелия // Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологи­ческая коррекция / под ред. Н.Н. Петрищева. СПб., 2003. С. 4-38.

18. Петрищев Н.Н., Меншутина М.А. и др. Комплекс диагностики дисфункции эндотелия сосудов. Пат. на полезную модель № 47202. Приоритет полезной модели 12.04.2005.

19. Крупаткин А.И. Клиническая нейроангиофизиология конечно­стей (периваскулярная иннервация и нервная трофика). М. : Научный мир, 2003. 328 с.

20. Roustit M., Cracowski J.L. Assessment of endothelial and neurovascular function in human skin microcirculation // Trends Pharmacol. Sci. 2013. Vol. 34, N 7. Р. 373-384. doi: 10.1016/j.tips.2013.05.007.

21. Roustit M., Cracowski J.L. Non-invasive assessment of skin microvascular function in humans: an insight in to methods // Microcirculation. 2011. Vol. 19. P. 47-64. doi: 10.1111/j.1549-8719.2011.00129.

22. De Boer M.P., Meijer R.I., Wijnstok N.J. et al. Microvascular dysfunction: a potential mechanism in the pathogenesis of obesity associated insulin resistance and hypertension // Microcirculation. 2011. Vol. 19. P. 5-18. doi: 10.1111/j.1549-8719.2011.00130.