Мефлохин (Mefloquine)

Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Мефлохин действует на бесполые внутриклеточные эритроцитарные формы возбудителей малярии человека Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, на циркулирующие шизонты Plasmodium malariae и Plasmodium ovale. Не активен в отношении печёночных стадий паразитов.

Спектр активности Мефлохин эффективен в отношении возбудителей малярии, устойчивых к другим противомалярийным препаратам, в частности, к хлорохину, прогуанилу, пириметамину и комбинации пириметамина с сульфонамидами.

Резистентность Для P. falciparum возможно развитие резистентности к мефлохину, в основном в Юго-Восточной Азии. В некоторых регионах отмечена перекрёстная резистентность между мефлохином и галофантрином, мефлохином и хинином. Для получения актуальной информации о резистентности в различных географических регионах необходимо проконсультироваться с национальными экспертными организациями.

Клиническая эффективность По данным клинических исследований нежелательные явления со стороны нервной системы и психической сферы возникали у 28,8% пациентов, получавших мефлохин, по сравнению с 14% пациентов, получавших атоваквон в комбинации с прогуанилом. В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что препарат не вызывает гемолиза, связанного с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Всасывание. Абсолютная биодоступность мефлохина после приёма внутрь не оценивалась ввиду отсутствия внутривенной формы выпуска. Биодоступность таблетированной формы составляет свыше 85% от таковой при приёме раствора внутрь. Приём пищи существенно ускоряет скорость и увеличивает степень всасывания на 40%. Среднее время достижения максимальной концентрации мефлохина после разового приёма — 17 часов (6–24 часа). Максимальные концентрации в плазме (в мкг/л) приблизительно равны принятой дозе в мг (разовый приём 1000 мг даёт максимальную концентрацию около 1000 мкг/л). После приёма 250 мг один раз в неделю равновесная максимальная плазменная концентрация 1000–2000 мкг/л достигается через 7–10 недель. Для достижения 95% эффективности профилактики необходима концентрация мефлохина в крови 620 нг/мл.

Распределение. Объём распределения мефлохина — 20 л/кг, что указывает на проникновение препарата во многие ткани. Накапливается в эритроцитах, содержащих малярийные паразиты, в концентрациях примерно вдвое превышающих плазменные. Проникает через плаценту и в грудное молоко; выведение с грудным молоком, по-видимому, минимальное. Связь с белками плазмы — 98%.

Биотрансформация. Метаболизм мефлохина большей частью осуществляется в печени при участии цитохрома P450. По данным исследований in vitro и in vivo, мефлохин метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4 с образованием двух метаболитов: основного метаболита — 2,8-бис-трифторметил-4-хинолиновой карбоксикислоты и спирта. Основной метаболит не активен в отношении P. falciparum, появляется в плазме через 2–4 часа после разового перорального приёма, его максимальные концентрации в плазме на 50% превышают таковые мефлохина и достигаются через 2 недели. Площадь под кривой «концентрация–время» основного метаболита в 3–5 раз превышает аналогичный показатель для исходного препарата. Другой метаболит, спирт, присутствует в очень малых количествах.

Элиминация. Средний период полувыведения мефлохина — 3 недели (от 2 до 4 недель); не меняется при проведении длительной противомалярийной профилактики. Выводится преимущественно в виде продуктов метаболизма с жёлчью и калом. Общий клиренс, большую часть которого составляет печёночный, равен 30 мл/мин. Выведение неизменённого мефлохина и его основного метаболита почками составляет около 9% и 4% соответственно. Другие метаболиты в моче не обнаруживаются.

Особые группы пациентов.

• Почечная недостаточность. Фармакокинетические исследования у пациентов с почечной недостаточностью не проводились, поскольку с почками выводится незначительное количество препарата. Мефлохин и его основной метаболит в сколько-нибудь значимых количествах с помощью гемодиализа не выводятся; коррекции дозы для пациентов на гемодиализе не требуется.
• Печёночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени выведение мефлохина может замедляться, вследствие чего концентрации препарата в плазме повышаются.
• Пожилые пациенты. Возраст не влияет на фармакокинетику мефлохина.
• Беременность. Беременность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику мефлохина.
• Расовая принадлежность. Фармакокинетические различия имеют очень небольшое клиническое значение по сравнению с иммунным статусом инфицированного пациента и чувствительностью возбудителя.
• Дети. Возраст не влияет на фармакокинетику мефлохина.

Препарат показан у детей от 3 месяцев (или с массой тела более 5 кг) и у взрослых.

• Гиперчувствительность к мефлохину или близким к нему лекарственным средствам (хинину, хинидину).
• Одновременное применение с галофантрином; приём галофантрина в течение 15 недель после отмены мефлохина.
• Одновременное применение с кетоконазолом; приём кетоконазола в течение 15 недель после отмены мефлохина.
• Применение с профилактической целью при активной депрессии и тяжёлых психических расстройствах, судорогах, в том числе в анамнезе.
• Детский возраст до 3 месяцев или масса тела менее 5 кг (опыт применения ограничен).

• Печёночная недостаточность (возможно замедленное выведение мефлохина и повышение риска нежелательных реакций).
• Эпилепсия (препарат может увеличить риск судорог; назначать только с лечебной целью и при наличии абсолютных показаний).
• Психические заболевания.
• Заболевания сердца.
• Возраст старше 65 лет.
• Одновременное применение с хинином и хинидином (приём мефлохина — не ранее чем через 12 часов после введения последней дозы хинина или хинидина).
• Длительное профилактическое применение (более 1 года нежелательно; требуется периодический контроль функции печени и офтальмологическое обследование).

Беременность. При назначении мефлохина в дозах, в 5–20 раз превышающих терапевтические для человека, он оказывал тератогенное действие у мышей и крыс, и эмбриотоксическое — у кроликов. Опыт клинического применения мефлохина не выявил у него каких-либо эмбриотоксических или тератогенных эффектов. Тем не менее препарат следует назначать в первом триместре беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При назначении беременным женщинам следует обращаться к действующим международным руководствам (например, ВОЗ).

Лактация. Активность небольших количеств мефлохина, попадающих в грудное молоко, неизвестна. У детей на грудном вскармливании, матери которых принимали мефлохин, нежелательные реакции не отмечены. При назначении кормящим матерям следует обращаться к действующим международным руководствам (например, ВОЗ).

Женщинам репродуктивного возраста следует назначать лечение мефлохином только при условии применения надёжной контрацепции в течение всего времени приёма препарата и 3 месяцев после его последней дозы. При возникновении беременности на фоне химиопрофилактики малярии препаратом Мефлохин показаний к её прерыванию нет.

Специальных данных о влиянии мефлохина на фертильность у человека в источниках не представлено.

Таблетки 250 мг (профилактика, взрослые): Внутрь, после приёма пищи, запивая большим количеством жидкости (не менее 200 мл). Таблетки следует глотать целиком. Первый приём — не менее чем за неделю до прибытия в эндемичный регион.

• Масса тела более 45 кг: 250 мг (1 таблетка) 1 раз в неделю.
• Масса тела 30–45 кг: 3/4 таблетки 1 раз в неделю.

Профилактику продолжают ещё в течение 4 недель после выезда из эндемичного региона. Если профилактика начата менее чем за 1 неделю до отъезда, назначается ударная доза: по 1 недельной дозе ежедневно в течение 3 дней, затем переход на стандартный режим.

Таблетки 250 мг (профилактика, дети):

• Масса тела 5–10 кг: 1/8 таблетки 1 раз в неделю.
• Масса тела 10–20 кг: 1/4 таблетки 1 раз в неделю.
• Масса тела 20–30 кг: 1/2 таблетки 1 раз в неделю.
• Масса тела от 30 кг: режим дозирования как для взрослых.

Таблетки 250 мг (лечение неосложнённой малярии, взрослые и дети с массой тела от 30 кг):

Рекомендованная суммарная терапевтическая доза — 20–25 мг/кг, распределённая на 2–3 приёма с интервалом 6–8 часов.

Если в пределах 30 минут после приёма возникла рвота — повторить полную дозу. При рвоте через 30–60 минут после приёма — дополнительно назначают половину дозы.

После лечения малярии, вызванной P. vivax, для устранения печёночных форм плазмодиев показана профилактика рецидивов с помощью производных 8-аминохинолина (например, примахина).

Таблетки 250 мг (лечение, дети с массой тела менее 30 кг):

• Масса тела 5–10 кг: 1/2–1 таблетка однократно.
• Масса тела 10–20 кг: 1–2 таблетки однократно.
• Масса тела 20–30 кг: 2–3 таблетки (2+1 таблетка с интервалом 6–8 часов).

Таблетки 250 мг (самостоятельная неотложная терапия, взрослые с массой тела ≥45 кг): Начальная доза — 3 таблетки (750 мг). При сохраняющейся недоступности медицинской помощи и отсутствии тяжёлых побочных реакций через 6–8 часов — ещё 2 таблетки (500 мг). Пациентам с массой тела более 60 кг спустя 6–8 часов после повторного приёма — дополнительно 1 таблетка. После самостоятельного лечения необходимо обратиться к врачу.

Особые ситуации: При тяжёлой острой малярии препарат Мефлохин можно назначать после начального внутривенного курса терапии хинином длительностью не менее 2–3 дней; принимать Мефлохин следует не ранее чем через 12 часов после введения последней дозы хинина. Детям и лицам, не способным проглотить таблетку целиком, её можно растолочь и растворить в небольшом количестве воды, молока или другого напитка.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных). Данные отражают частоту встречаемости по частоте полученных сообщений, а не по частоте случаев в контролируемых исследованиях.

Симптомы. В случаях передозировки мефлохином симптомы, перечисленные в разделе 19, могут быть более выраженными.

Лечение. Рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия. Специфического антидота не существует.

Хинин, хинидин и хлорохин. Одновременный приём мефлохина и хинина, хинидина или хлорохина может вызвать изменения на ЭКГ и увеличить риск развития судорог. После приёма хинина или хинидина принимать мефлохин можно не ранее чем через 12 часов.

Галофантрин. Применение галофантрина одновременно с мефлохином, а также в течение 15 недель после последней принятой дозы мефлохина, приводит к существенному удлинению интервала QTc. Комбинация противопоказана.

Кетоконазол (мощные ингибиторы CYP3A4). Одновременный приём мефлохина и кетоконазола (сильного ингибитора CYP3A4) увеличивает концентрации мефлохина в плазме и период его полувыведения. Назначение кетоконазола одновременно с мефлохином, а также в течение 15 недель после последней его дозы, может привести к удлинению интервала QTc. При терапии только мефлохином клинически значимого удлинения QTc не наблюдается. Данная комбинация противопоказана.

Ингибиторы CYP3A4. Ингибиторы изофермента CYP3A4 могут изменять фармакокинетику и метаболизм мефлохина, приводя к увеличению его концентраций в плазме и возможному развитию нежелательных реакций. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении.

Индукторы CYP3A4. Индукторы изофермента CYP3A4 (например, рифампицин) могут снижать концентрации мефлохина в плазме и уменьшать период его полувыведения, снижая тем самым терапевтическую эффективность.

Препараты, влияющие на сердечную проводимость. Одновременный приём других препаратов, влияющих на сердечную проводимость (антиаритмических средств, бета-адреноблокаторов, блокаторов «медленных» кальциевых каналов, антигистаминных средств — блокаторов H₁-гистаминовых рецепторов, трициклических антидепрессантов и фенотиазинов), теоретически может играть роль в удлинении интервала QTc. Влияние одновременного применения мефлохина и вышеперечисленных препаратов на сердечную функцию окончательно не установлено.

Противосудорожные средства. Мефлохин снижает эффективность противосудорожных препаратов (вальпроевой кислоты, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина), уменьшая их концентрации в плазме. Необходим контроль концентрации препаратов в плазме; в некоторых случаях может потребоваться коррекция доз противосудорожных средств.

ЛС влияющие на функцию P-гликопротеина (индукторы и ингибиторы). Мефлохин является ингибитором Р-гликопротеина по данным исследований in vitro. Нельзя исключить возможность лекарственного взаимодействия с препаратами, являющимися субстратами Р-гликопротеина или способными изменять экспрессию этого транспортёра. Клиническая значимость данного взаимодействия на настоящий момент неизвестна. В клинических исследованиях ритонавир (мощный ингибитор Р-гликопротеина и CYP3A4) не оказывал влияния на фармакокинетику мефлохина.

Вакцины живые и ослабленные бактериальные. Мефлохин может снижать иммуногенность пероральных живых брюшнотифозных вакцин при одновременном приёме. Вакцинацию живыми ослабленными вакцинами необходимо завершать не менее чем за 3 дня до первого приёма мефлохина.

Антикоагулянты. Лица, получающие антикоагулянты, перед отъездом в эндемичный регион должны пройти медицинский контроль. Следует контролировать показатели коагуляции.

Гипогликемические средства. Лица, получающие гипогликемические средства, перед отъездом в эндемичный регион должны пройти медицинский контроль. Характер взаимодействия не установлен.

Нейропсихические нарушения. Профиль безопасности мефлохина при профилактическом применении характеризуется преобладанием нейропсихических реакций: тревога, депрессия, беспокойство, спутанность сознания. В случае их возникновения терапию препаратом следует отменить и назначить другой препарат. Сообщалось о случаях суицида, суицидальных мыслей и поведения с риском нанесения себе ущерба.

Длительный период полувыведения. Из-за большого периода полувыведения (3 недели) нежелательные реакции могут развиваться или сохраняться в течение нескольких недель после последнего приёма препарата. Описаны случаи психоневротических нарушений, наблюдавшихся в течение нескольких месяцев после прекращения приёма.

Нарушения зрения. При применении мефлохина сообщалось о случаях нейропатии зрительного нерва и поражения сетчатки (включая макулопатию). При возникновении нарушений зрения следует рассмотреть вопрос о возможности продолжения лечения.

Полинейропатия. В случае развития симптомов полинейропатии (боль, жжение, покалывание, онемение и/или слабость) лечение препаратом должно быть прекращено.

Гематологические нарушения. При применении мефлохина сообщалось о случаях агранулоцитоза и апластической анемии.

Длительная профилактика. При профилактическом применении более 1 года необходим периодический анализ показателей функции печени и офтальмологическое обследование.

Печёночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени возможно замедленное выведение мефлохина и повышение его плазменных концентраций.

Выбор препарата для профилактики. Зависит от резистентности к нему P. falciparum в конкретном регионе. Рекомендуется соблюдать указания национальных и международных руководств.

Регионы с полирезистентными возбудителями. В подобных регионах может быть целесообразным начальное лечение артемисинином или его производными с последующей терапией мефлохином.

Во время лечения препаратом Мефлохин необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Учитывая длительный период полувыведения препарата, данное ограничение распространяется и на период после его отмены до полного исчезновения нейропсихических симптомов.