Луразидон (Lurasidone)

Механизм действия. Луразидон — селективный антагонист дофаминовых и моноаминовых рецепторов, обладающий высоким сродством к D2-дофаминовым и 5-HT2A-, 5-HT7-серотониновым рецепторам (степень сродства 0,994, 0,47 и 0,495 нМ соответственно). Луразидон также блокирует α2C- и α2A-адренорецепторы (степень сродства 10,8 и 40,7 нМ соответственно) и обладает частичным агонизмом к 5-HT1A-серотониновым рецепторам со степенью сродства 6,38 нМ. Луразидон не связывается с гистаминовыми и мускариновыми рецепторами. Механизм действия второстепенного активного метаболита луразидона ID-14283 такой же, как и у луразидона.

По данным позитронно-эмиссионной томографии, применение луразидона в диапазоне доз от 9 до 74 мг (от 10 до 80 мг луразидона гидрохлорида) у здоровых добровольцев приводило к дозозависимому уменьшению связывания 11С-раклоприда, лиганда D2/D3-рецепторов, в хвостатом ядре, скорлупе и вентральном стриатуме. Клиническая эффективность и безопасность. В основных клинических исследованиях (КИ) эффективности луразидон назначали в дозах от 20 до 160 мг. Шизофрения. Эффективность луразидона в лечении шизофрении была продемонстрирована в ходе 5 многоцентровых плацебо-контролируемых двойных слепых 6-недельных КИ у пациентов, отвечающих критериям DSM-IV. Дозы луразидона составляли от 40 до 160 мг один раз в день. Основной показатель эффективности — среднее изменение суммы баллов к 6-й неделе терапии относительно исходного значения по Шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS). Луразидон продемонстрировал большую эффективность по сравнению с плацебо, статистически значимые отличия зарегистрированы уже на 4-й день терапии; луразидон также превосходил плацебо по вторичному показателю — Шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S). Стойкой зависимости эффекта от дозы в краткосрочных исследованиях не выявлено. Долгосрочная эффективность луразидона в дозах от 40 до 160 мг в сутки продемонстрирована в 12-месячном исследовании не меньшей эффективности в сравнении с кветиапином с замедленным высвобождением (XR) по показателю времени до рецидива шизофрении. Через 12 месяцев применения луразидона отмечено незначительное увеличение массы тела и индекса массы тела; в целом луразидон оказывал незначительное влияние на вес и другие метаболические параметры, включая концентрацию общего холестерина, триглицеридов и глюкозы. В долгосрочном исследовании безопасности процент рецидивов в течение 12 месяцев составил 20 % при применении луразидона и 16 % — рисперидона (разница приблизилась к статистически значимой, но не достигла таковой). В исследовании длительности эффекта отмечена достоверно большая продолжительность безрецидивного периода у пациентов, получавших луразидон, по сравнению с плацебо (p = 0,039); вероятность рецидива на 28-й неделе по методу Каплана — Мейера составила 42,2 % в группе луразидона и 51,2 % — в группе плацебо. Биполярная депрессия (монотерапия). Эффективность луразидона изучена в 6-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у взрослых пациентов (n = 485) с большим депрессивным эпизодом в рамках биполярного аффективного расстройства I типа. Основной инструмент оценки — шкала MADRS, вторичный — CGI-BP-S. Для обоих диапазонов доз (20–60 мг и 80–120 мг в день) луразидон превосходил плацебо по степени уменьшения баллов MADRS и CGI-BP-S к 6-й неделе; более высокие дозы не обеспечивали дополнительной эффективности по сравнению с более низкими. Биполярная депрессия (дополнительная терапия с препаратами лития или вальпроевой кислоты). Эффективность установлена в 6-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у взрослых пациентов (n = 340) с сохранявшейся симптоматикой после лечения препаратами лития или вальпроевой кислоты. Луразидон в дозах от 20 до 120 мг в день превосходил плацебо по степени снижения баллов MADRS и CGI-BP-S к 6-й неделе лечения. Дети и подростки. Эффективность луразидона при шизофрении продемонстрирована в 6-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании среди подростков (от 13 до 18 лет, n = 326), получавших фиксированную дозу 40 или 80 мг в день; луразидон превосходил плацебо по показателям PANSS и CGI-S. В расширенном 104-недельном исследовании долгосрочной безопасности и эффективности участвовал 271 пациент с шизофренией. При биполярной депрессии (монотерапия) эффективность луразидона (20–80 мг в день) у детей и подростков от 10 до 18 лет (n = 343) установлена по шкале CDRS-R и вторичной шкале CGI-BP-S; луразидон превзошёл плацебо в снижении общего балла CDRS-R и показателя депрессии CGI-BP-S на 6-й неделе. В расширенном 104-недельном исследовании участвовало 306 пациентов с биполярной депрессией.

Всасывание. Время достижения максимальной концентрации (Cmax) в крови составляет от 1 до 3 часов. После приёма луразидона с пищей средние Cmax и AUC увеличивались в 2–3 и 1,5–2 раза соответственно по сравнению со значениями после приёма натощак.

Распределение. После приёма внутрь 40 мг луразидона средний кажущийся объём распределения составлял приблизительно 6000 л. Луразидон значительно (на 99 %) связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация. Луразидон метаболизируется в основном при участии изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450. Основные пути метаболизма — окислительное N-дезалкилирование, гидроксилирование норборнанового кольца, S-окисление. Луразидон метаболизируется с образованием двух активных метаболитов (ID-14283 и ID-14326) и двух неактивных метаболитов (ID-20219 и ID-20220); активный метаболит ID-14283 метаболизируется, в основном, при участии изофермента CYP3A4. Фармакодинамический эффект обусловлен действием луразидона и его активного метаболита ID-14283 на дофаминовые и серотониновые рецепторы.

По данным исследований in vitro луразидон не является субстратом изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1 и не оказывает прямого или зависимого от времени ингибирующего эффекта в отношении изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 (IC50 > 5,9 мкмоль). Луразидон является субстратом эффлюксных транспортёров P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), но не является субстратом транспортных полипептидов органических анионов OATP1B1 и OATP1B3. Луразидон in vitro является ингибитором P-гликопротеина, BCRP и транспортёров органических катионов первого типа (OCT1), но не оказывает клинически значимого ингибирующего эффекта на OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, почечные транспортёры MATE1 и MATE2K или экспортирующую помпу желчных кислот (BSEP).

Элиминация. Период полувыведения составляет около 20–40 часов. После приёма внутрь луразидона, меченного радиоактивным изотопом, около 67 % препарата выводится кишечником и около 19 % — почками; моча содержит главным образом метаболиты вследствие минимальной почечной экскреции исходного соединения.

Линейность. Фармакокинетические параметры луразидона пропорциональны дозе в диапазоне общей суточной дозы от 20 до 160 мг. Равновесная концентрация достигается в течение 7 дней с момента начала терапии.

Особые группы. У пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой почечной недостаточностью концентрация луразидона в сыворотке крови увеличивается в 1,5, 1,9 и 2,0 раза соответственно; клинические данные о применении у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК < 15 мл/мин) отсутствуют. У пациентов с лёгкой (класс A по Чайлд-Пью), средней (класс B) и тяжёлой (класс C) печёночной недостаточностью концентрация луразидона в сыворотке увеличивается в 1,5, 1,7 и 3 раза соответственно. Данные о фармакокинетике у здоровых добровольцев пожилого возраста (≥ 65 лет) ограничены; концентрация луразидона в плазме пожилых здоровых добровольцев идентична концентрации в плазме более молодых добровольцев, однако можно ожидать повышения концентрации при нарушении функции почек или печени. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния пола на фармакокинетику луразидона; расовая принадлежность также клинически значимо не влияла, за исключением того, что у здоровых добровольцев монголоидной расы выведение луразидона удлинялось в 1,5 раза по сравнению с добровольцами европеоидной расы. Поскольку луразидон не является субстратом изофермента CYP1A2, курение не должно влиять на его фармакокинетику. Фармакокинетические параметры луразидона у детей в возрасте от 6 до 18 лет в целом сопоставимы с таковыми у взрослых; чёткой корреляции между концентрацией луразидона в сыворотке и возрастом или массой тела не выявлено.

• Шизофрения у взрослых и подростков в возрасте от 13 лет (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)
• Депрессивные эпизоды при биполярном расстройстве I типа (биполярная депрессия) у взрослых и детей в возрасте от 10 лет в качестве монотерапии (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)
• Депрессивные эпизоды при биполярном расстройстве I типа (биполярная депрессия) у взрослых в возрасте от 18 лет в качестве дополнительной терапии с препаратами лития или вальпроевой кислоты (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)

• Гиперчувствительность к луразидону
• Одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, боцепревиром, кларитромицином, кобицистатом, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, позаконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телапревиром, телитромицином, вориконазолом)
• Одновременное применение с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифампицином, зверобоем продырявленным)
• Дети в возрасте до 13 лет — при шизофрении (безопасность и эффективность не установлены)
• Дети в возрасте до 10 лет — при депрессивных эпизодах, обусловленных биполярным расстройством I типа (безопасность и эффективность не установлены)

• Болезнь Паркинсона
• Диагностированные сердечно-сосудистые заболевания
• Удлинённый интервал QT у ближайших родственников
• Гипокалиемия
• Одновременное применение с другими лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT
• Судороги в анамнезе или состояния, снижающие порог судорожной активности
• Заболевания, состояния или сопутствующая лекарственная терапия, повышающие риск падений
• Пациенты пожилого возраста с деменцией, имеющие факторы риска инсульта
• Почечная недостаточность средней, тяжёлой степени и терминальная почечная недостаточность
• Печёночная недостаточность средней (класс B по Чайлд-Пью) и тяжёлой (класс C по Чайлд-Пью) степени
• Сахарный диабет и факторы риска его развития
• Риск снижения артериального давления (ортостатическая гипотензия)
• Одновременное применение с другими серотонинергическими средствами

Беременность. Данные о применении луразидона у беременных женщин ограничены (оценено менее 300 исходов беременности). Исследований на животных недостаточно для оценки влияния на беременность, развитие эмбриона и плода, роды и постнатальное развитие. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат не следует применять при беременности, за исключением случаев явной необходимости. В случае приёма женщиной антипсихотических препаратов, включая луразидон, в третьем триместре беременности у новорождённых существует риск нежелательных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены различной степени тяжести (ажитация, гипертония, гипотония, тремор, сонливость, респираторные нарушения или нарушения процесса кормления); в подобных случаях необходимо тщательное наблюдение за новорождёнными.

Лактация. В исследованиях на животных выявлено, что луразидон экскретируется в молоко крыс. Сведения о способности луразидона или его метаболитов проникать в грудное молоко человека отсутствуют. Кормление грудью женщинами, принимающими луразидон, возможно только в тех случаях, когда потенциальная польза лечения для матери превышает потенциальный риск осложнений для ребёнка.

Исследования на животных показали влияние препарата на фертильность, в основном связанное с повышением концентрации пролактина, что не является значимым для репродуктивной функции человека.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (общие правила приёма): внутрь, один раз в день во время еды (не менее 350 ккал) или сразу после неё; ожидаемая экспозиция луразидона при приёме натощак значительно ниже. Таблетки рекомендуется проглатывать целиком (для маскировки горького вкуса) каждый день в одно и то же время.

Взрослые, шизофрения: рекомендуемая начальная доза — 40 мг один раз в день; титрование начальной дозы не требуется. Эффект достигается в диапазоне доз от 40 до 160 мг в сутки; максимальная суточная доза — 160 мг. Пациенты, получающие суточную дозу выше 120 мг и прервавшие лечение более чем на 3 дня, должны возобновить приём с 120 мг с последующим повышением дозы; пациенты, получающие другие дозы, могут возобновить приём с предшествующей дозы без её повышения.

Взрослые, биполярная депрессия (монотерапия или дополнительная терапия с препаратами лития/вальпроевой кислоты): рекомендуемая начальная доза — 20 мг один раз в день; титрование не требуется. Эффективность показана в диапазоне доз от 20 до 120 мг в день; рекомендуемая максимальная доза — 120 мг в день (более высокий диапазон доз 80–120 мг не приводил к дополнительной эффективности по сравнению с 20–60 мг).

Подростки от 13 до 18 лет, шизофрения: рекомендуемая начальная доза — 40 мг один раз в день; титрование не требуется. Эффективность достигается в диапазоне доз от 40 до 80 мг в день; максимальная суточная доза — 80 мг. Луразидон должен назначаться специалистом в области детской психиатрии.

Дети и подростки от 10 до 18 лет, биполярная депрессия (монотерапия): рекомендуемая начальная доза — 20 мг один раз в день; титрование не требуется. Эффективность достигается в диапазоне доз от 20 до 80 мг в день; максимальная суточная доза — 80 мг.

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется при сохранённой функции почек (КК ≥ 80 мл/мин); при снижении функции почек — см. подраздел «Пациенты с нарушением функции почек». Данные о лечении высокими дозами (160 мг) у пациентов пожилого возраста отсутствуют — при высоких дозах необходима осторожность.

Пациенты с нарушением функции почек: при лёгкой степени почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. При почечной недостаточности средней степени (КК ≥ 30 и < 50 мл/мин), тяжёлой степени (КК > 15 и < 30 мл/мин) и терминальной почечной недостаточности (КК < 15 мл/мин) рекомендуемая начальная доза — 20 мг; максимальная доза — не более 80 мг один раз в сутки. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью — только при преобладании пользы над риском и при надлежащем клиническом контроле.

Пациенты с нарушением функции печени: при лёгкой степени печёночной недостаточности коррекция дозы не требуется. При печёночной недостаточности средней (класс B по Чайлд-Пью) или тяжёлой (класс C по Чайлд-Пью) степени рекомендуемая начальная доза — 20 мг; максимальная суточная доза — не более 80 мг (средняя степень) или не более 40 мг один раз в день (тяжёлая степень).

Коррекция дозы при взаимодействии: при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 рекомендуемая начальная доза — 20 мг, максимальная суточная доза — не более 80 мг; может потребоваться коррекция дозы при применении со слабыми и умеренными индукторами изофермента CYP3A4. Одновременное применение с сильными ингибиторами и индукторами изофермента CYP3A4 противопоказано (см. разд. 14).

Инфекции и инвазии

Назофарингит — нечасто

Ринит, инфекции верхних дыхательных путей (дети и подростки) — нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — нечасто

Эозинофилия, лейкопения — редко

Нейтропения — частота неизвестна (взрослые); нечасто (дети и подростки)

Эндокринные нарушения (дети и подростки от 10 до 18 лет)

Гиперпролактинемия — часто

Аутоиммунный тиреоидит, гиперандрогения, гипотиреоз — нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — часто (взрослые); нечасто (дети и подростки)

Нарушения метаболизма и питания

Увеличение массы тела, снижение аппетита — часто

Повышенный аппетит (дети и подростки) — часто

Повышение глюкозы в крови, гипонатриемия — нечасто

Гиперинсулинемия (дети и подростки) — нечасто

Психические нарушения

Бессонница — очень часто

Ажитация, беспокойство, тревожность — часто

Необычные сновидения, бессонница, депрессия, психотическое расстройство, шизофрения, напряжение (дети и подростки) — часто

Кошмарные сновидения, кататония, паническая атака — нечасто

Агрессия, апатия, спутанность сознания, подавленное настроение, расщепление сознания, слуховые галлюцинации, зрительные галлюцинации, гомицидальные идеи, импульсивное поведение, расстройство засыпания, снижение либидо, повышение либидо, упадок сил, изменения психического статуса, навязчивые мысли, панические атаки, психомоторное возбуждение, неусидчивость, расстройство сна, суицидальные мысли, терминальная инсомния (раннее пробуждение), нарушение мышления (дети и подростки) — нечасто

Суицидальное поведение — редко

Нарушение сна — частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Акатизия — очень часто

Головная боль, сонливость (дети и подростки) — очень часто

Сонливость, паркинсонизм, головокружение, дистония, дискинезия — часто

Нарушение внимания (дети и подростки) — часто

Летаргия, дизартрия, поздняя дискинезия, обморок, судороги — нечасто

Постуральное головокружение, дисгевзия, гиперкинезия, нарушение памяти, мигрень, парестезии, психомоторная гиперактивность, синдром беспокойных ног, головная боль напряжения (дети и подростки) — нечасто

Злокачественный нейролептический синдром, нарушение мозгового кровообращения — редко

Нарушения со стороны органа зрения

Нечёткость зрения — нечасто

Нарушение аккомодации (дети и подростки) — нечасто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — нечасто

Гиперакузия (дети и подростки) — нечасто

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — часто

Стенокардия, атриовентрикулярная блокада 1 степени, брадикардия — нечасто

Сердцебиение, наджелудочковые экстрасистолы (дети и подростки) — нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Гипертензия — часто

Гипотензия, ортостатическая гипотензия, приливы, повышенное кровяное давление — нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (дети и подростки от 10 до 18 лет)

Боль в ротоглотке, одышка — нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — очень часто

Диарея, рвота, диспепсия, гиперсаливация, сухость во рту, боль в верхней части живота, ощущение дискомфорта в желудке — часто

Запоры, сухость во рту, гиперсаливация, рвота (дети и подростки) — часто

Метеоризм, дисфагия, гастрит — нечасто

Дискомфорт в животе, боли в верхней части живота, диарея, диспепсия, сухость губ, зубная боль (дети и подростки) — нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) — нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь, зуд — часто

Гипергидроз (дети и подростки) — часто

Гипергидроз — нечасто

Алопеция, аномальный рост волос, сыпь, крапивница (дети и подростки) — нечасто

Ангионевротический отек — редко

Синдром Стивенса-Джонсона — частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине, скелетно-мышечная ригидность — часто

Мышечная ригидность (дети и подростки) — часто

Скованность в суставах, миалгия, боль в шее — нечасто

Артралгия, напряженность мышц, скелетно-мышечная скованность, миалгия, боль в конечностях, боль в челюстных суставах (дети и подростки) — нечасто

Рабдомиолиз — редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Повышение креатинина в сыворотке крови — часто

Дизурия — нечасто

Билирубинурия, нарушение мочеиспускания, полиурия, протеинурия, нарушение функции почек (дети и подростки) — нечасто

Почечная недостаточность — редко

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния

Синдром отмены у новорождённых — частота неизвестна

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Эректильная дисфункция (дети и подростки) — часто

Увеличение пролактина в крови, эректильная дисфункция, аменорея, дисменорея — нечасто

Аменорея, боль в груди, нарушение эякуляции, галакторея, гинекомастия, нерегулярные менструации, олигоменорея, сексуальная дисфункция (дети и подростки) — нечасто

Боль в молочной железе, галакторея — редко

Увеличение молочной железы — частота неизвестна

Врождённые, семейные и генетические нарушения (дети и подростки от 10 до 18 лет)

Синдром Туретта — нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Усталость — часто

Астения, усталость, раздражительность (дети и подростки) — часто

Нарушение походки — нечасто

Озноб, нарушение походки, недомогание, боль в груди некардиологического генеза, гипертермия (дети и подростки) — нечасто

Внезапная смерть — редко

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение креатинфосфокиназы в крови — часто

Повышение креатинфосфокиназы крови, повышение С-реактивного белка, снижение веса, повышение веса (дети и подростки) — часто

Повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ, снижение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня щелочной фосфокиназы, повышение холестерина, повышение глюкозы, повышение инсулина, снижение тестостерона, повышение ТТГ, повышение триглицеридов, позитивный тест на антитиреоидные антитела, сокращение интервала PR на электрокардиограмме, снижение гемоглобина, снижение ЛПВП, снижение ЛПНП (дети и подростки) — нечасто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур (дети и подростки от 10 до 18 лет)

Преднамеренная передозировка — нечасто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить частоту невозможно).

Симптомы. Применение препарата в дозах, превышающих рекомендованные, может вести к усилению побочных эффектов.

Лечение. Специфического антидота для луразидона не существует, следовательно, при передозировке необходимо проводить соответствующую симптоматическую терапию. Наблюдение за состоянием пациента и основными физиологическими функциями необходимо продолжать до их восстановления. Необходимо немедленно начать мониторирование сердечно-сосудистой деятельности, включая непрерывную регистрацию ЭКГ с целью выявления возможных аритмий. При необходимости применения антиаритмической терапии следует учитывать, что дизопирамид, прокаинамид и хинидин потенциально могут увеличивать интервал QT у пациентов с острой передозировкой луразидона. Альфа-блокирующее действие бретилия может суммироваться с аналогичным действием луразидона и приводить к гипотензии; гипотензию и сосудистый коллапс купируют соответствующей терапией. Препараты, стимулирующие бета-адренорецепторы, могут усугублять гипотонию в условиях индуцированной луразидоном блокады альфа-адренорецепторов, поэтому не следует применять адреналин, допамин и другие бета-адреномиметические симпатомиметики. При тяжёлых экстрапирамидных симптомах следует вводить антихолинергические препараты. В определённых ситуациях показано промывание желудка (после интубации, если пациент находится в бессознательном состоянии), введение активированного угля и слабительных средств. Возможное снижение болевой чувствительности, судороги или дистония мышц головы и шеи вследствие передозировки могут создать риск аспирации при возникновении рвоты.

Средства, угнетающие ЦНС, и алкоголь

Так как луразидон действует преимущественно на центральную нервную систему (ЦНС), необходимо соблюдать осторожность при применении препарата в комбинации с другими препаратами центрального действия и с алкоголем.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении луразидона с препаратами, удлиняющими интервал QT, такими как антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид) и класса III (например, амиодарон, соталол), некоторыми антигистаминными препаратами, некоторыми другими антипсихотическими препаратами и некоторыми противомалярийными препаратами (например, мефлохином).

Серотонинергические лекарственные средства

Луразидон следует применять с осторожностью при одновременном применении с другими серотонинергическими средствами, такими как бупренорфин/опиоиды, ингибиторы МАО, СИОЗС, СИОЗСН или трициклические антидепрессанты, поскольку повышается риск развития серотонинового синдрома, потенциально опасного для жизни состояния.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Противопоказано применение луразидона с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, боцепревиром, кларитромицином, кобицистатом, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, позаконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телапревиром, телитромицином, вориконазолом). Одновременное применение луразидона с кетоконазолом (сильный ингибитор CYP3A4) приводит к 9- и 6-кратному увеличению воздействия луразидона и его активного метаболита ID-14283 соответственно. Одновременное применение с позаконазолом (сильный ингибитор CYP3A4) приводило к увеличению экспозиции луразидона примерно в 4–5 раз; устойчивый эффект наблюдался в течение 2–3 недель после прекращения приёма позаконазола.

Одновременное применение с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, дилтиаземом, эритромицином, флуконазолом, верапамилом) может увеличивать экспозицию луразидона в 2–5 раз. Одновременное применение с дилтиаземом замедленного высвобождения приводит к увеличению экспозиции луразидона и ID-14283 в 2,2 и 2,4 раза соответственно; дилтиазем быстрого высвобождения может привести к более выраженному повышению экспозиции.

Индукторы изофермента CYP3A4

Противопоказано одновременное применение с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифампицином, зверобоем продырявленным). Одновременное применение с рифампицином приводит к 6-кратному снижению экспозиции луразидона.

Применение в комбинации со слабыми (например, армодафинилом, ампренавиром, апрепитантом, преднизолоном, руфинамидом) или умеренными (например, бозентаном, эфавирензом, этравирином, модафинилом, нафциллином) индукторами изофермента CYP3A4 предположительно может привести менее чем к 2-кратному уменьшению экспозиции луразидона во время применения и в течение до двух недель после прекращения приёма индукторов. При совместном применении со слабыми и умеренными индукторами необходимо тщательно контролировать эффективность луразидона и корректировать дозу при необходимости.

Литий

При совместном применении с препаратами лития необходимости в коррекции дозы луразидона нет.

Вальпроевая кислота

При совместном применении с препаратами вальпроевой кислоты необходимости в коррекции дозы луразидона нет. На основании фармакокинетических данных, полученных в исследованиях биполярной депрессии, концентрация вальпроевой кислоты не влияла на концентрацию луразидона и наоборот.

Транспортёры (P-гликопротеин и BCRP)

Луразидон является субстратом P-гликопротеина и BCRP in vitro, но значимость данного свойства in vivo не установлена. Одновременное применение луразидона с ингибиторами P-гликопротеина и BCRP может увеличивать экспозицию луразидона.

Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном и мидазолам

Одновременный приём луразидона с мидазоламом, чувствительным субстратом CYP3A4, приводит к повышению экспозиции мидазолама менее чем в 1,5 раза. Рекомендуется надлежащее наблюдение при совместном применении луразидона и субстратов изофермента CYP3A4 с известным узким терапевтическим диапазоном (например, астемизола, терфенадина, цизаприда, пимозида, хинидина, бепридила или алкалоидов спорыньи [эрготамина, дигидроэрготамина]).

Дигоксин и другие субстраты Р-гликопротеина

Луразидон можно применять в комбинации с дигоксином (субстратом Р-гликопротеина): при одновременном применении экспозиция дигоксина не увеличивалась, и лишь незначительно (в 1,3 раза) увеличивалась Cmax. Луразидон in vitro является ингибитором эффлюксного транспортёра Р-гликопротеина, поэтому нельзя исключить клиническую значимость ингибирования Р-гликопротеина в кишечнике; одновременное применение субстрата Р-гликопротеина дабигатрана этексилата может привести к повышению концентрации дабигатрана в крови. Луразидон in vitro является ингибитором эффлюксного транспортёра BCRP, поэтому нельзя исключить клиническую значимость ингибирования BCRP в кишечнике; одновременное применение луразидона с субстратами BCRP может привести к увеличению концентрации этих субстратов в крови.

Комбинированные пероральные контрацептивы

По данным исследований лекарственного взаимодействия, совместное применение луразидона и комбинированных пероральных контрацептивов, включая норгестим и этинилэстрадиол, не привело к клинически и статистически значимому влиянию луразидона на фармакокинетику контрацептивов или на концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны. Следовательно, луразидон можно применять в комбинации с пероральными контрацептивами.

При лечении антипсихотическими препаратами улучшение клинического состояния пациента следует ожидать в сроки от нескольких дней до нескольких недель; в течение этого периода необходим контроль за состоянием пациента.

Суицидальные намерения. Склонность к суицидальным мыслям и попыткам характерна для пациентов с психозом; имеются сообщения о подобных случаях в начале терапии или при замене антипсихотического препарата, поэтому лекарственная антипсихотическая терапия должна проводиться под тщательным медицинским наблюдением.

Болезнь Паркинсона. У пациентов с болезнью Паркинсона повышена чувствительность к антипсихотическим препаратам и повышен риск обострения симптомов паркинсонизма; луразидон можно применять у таких пациентов только в тех случаях, когда потенциальная польза превышает возможный риск.

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС). Препараты со свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов могут вызывать нежелательные экстрапирамидные расстройства, включая ригидность, тремор, маскоподобное лицо, дистонию, слюнотечение, нарушение осанки и походки. По данным плацебо-контролируемых КИ у взрослых пациентов с шизофренией приём луразидона сопровождался увеличением частоты развития ЭПС по сравнению с плацебо (частота развития НР, связанных с ЭПС, исключая акатизию и беспокойство: 13,5 % на луразидоне против 5,8 % на плацебо; акатизия — 12,9 % против 3,0 %; аналогичные закономерности отмечены у подростков и при биполярной депрессии).

Поздняя дискинезия. Препараты со свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов могут вызывать позднюю дискинезию, характеризующуюся ритмичными непроизвольными движениями, особенно языка и/или лица. При появлении симптомов поздней дискинезии следует принять решение о целесообразности отмены всех антипсихотических препаратов, включая луразидон.

Сердечно-сосудистые заболевания/удлинение интервала QT. Следует соблюдать осторожность при назначении луразидона пациентам с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями, удлинённым интервалом QT у ближайших родственников, гипокалиемией, а также при одновременном применении с другими лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT.

Падения. Луразидон может вызывать сонливость, ортостатическую гипотензию, двигательную и сенсорную нестабильность, которые могут привести к падению и, как следствие, переломам или другим травмам. У пациентов с заболеваниями, состояниями или лекарственной терапией, способными усугубить эти реакции, перед началом терапии следует провести оценку риска падения и повторять её у пациентов, длительно получающих нейролептики.

Судороги. Следует соблюдать осторожность при назначении луразидона пациентам с судорогами в анамнезе или при других состояниях, потенциально снижающих порог судорожной активности.

Злокачественный нейролептический синдром. Сообщалось о случаях развития злокачественного нейролептического синдрома (гипертермия, мышечная ригидность, нестабильность автономных функций, нарушение сознания, повышение активности креатинфосфокиназы в крови), в том числе при применении луразидона; возможно развитие миоглобинурии (рабдомиолиза) и острой почечной недостаточности. В таких случаях необходимо отменить все антипсихотические препараты, включая луразидон.

Обострение мании/гипомании. Лечение антидепрессантами может увеличивать риск развития маниакального или гипоманиакального эпизода, особенно у пациентов с биполярным расстройством; следует наблюдать за возможным развитием у пациентов таких эпизодов. В исследованиях монотерапии и дополнительной терапии биполярной депрессии маниакальное/гипоманиакальное состояние развилось менее чем у 1 % участников в группах луразидона и плацебо.

Пациенты пожилого возраста с деменцией. У пациентов пожилого возраста с деменцией применение луразидона не изучалось. По данным мета-анализа 17 контролируемых КИ у пациентов пожилого возраста с деменцией при лечении другими атипичными антипсихотическими препаратами (рисперидон, арипипразол, оланзапин, кветиапин) отмечалось повышение показателя общей смертности по сравнению с плацебо. По данным рандомизированных плацебо-контролируемых КИ у пациентов с деменцией при лечении атипичными антипсихотическими препаратами (рисперидон, арипипразол, оланзапин) наблюдалось приблизительно 3-кратное увеличение риска цереброваскулярных нежелательных реакций; нельзя исключить повышение риска для других антипсихотических препаратов или других групп пациентов. Луразидон следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста с деменцией, имеющих факторы риска инсульта.

Венозная тромбоэмболия. При применении антипсихотических препаратов отмечены случаи венозной тромбоэмболии. Поскольку пациенты, принимающие антипсихотические препараты, часто имеют риск развития венозной тромбоэмболии, следует выявить все возможные факторы риска до и во время лечения луразидоном и предпринять профилактические меры.

Гиперпролактинемия. Луразидон увеличивает концентрацию пролактина, так как является антагонистом D2-дофаминовых рецепторов. Необходимо проконсультировать пациентов о признаках и симптомах повышения уровня пролактина (гинекомастия, галакторея, аменорея, эректильная дисфункция) и рекомендовать обратиться за медицинской помощью при их появлении.

Увеличение массы тела. При приёме атипичных антипсихотических препаратов наблюдалось увеличение массы тела; рекомендуется контролировать массу тела.

Гипергликемия. По данным КИ применение луразидона в редких случаях сопровождалось развитием нежелательных реакций, связанных с изменением концентрации глюкозы (например, гипергликемией). Рекомендуется надлежащий клинический контроль при лечении луразидоном пациентов с сахарным диабетом и факторами риска его развития.

Ортостатическая гипотензия/обморок. Возможно развитие ортостатической гипотензии из-за наличия у луразидона свойств антагониста α1-адренорецепторов. Рекомендуется надлежащее наблюдение за симптомами ортостатической гипотензии у пациентов с риском снижения артериального давления.

Нарушение функции почек. Рекомендуется коррекция дозы луразидона у пациентов со средней, тяжёлой и терминальной почечной недостаточностью. Данных по применению у пациентов с терминальной почечной недостаточностью нет, поэтому луразидон можно применять только в тех случаях, когда потенциальная польза превышает возможный риск, под контролем состояния пациента.

Нарушение функции печени. Рекомендуется коррекция дозы луразидона у пациентов с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени (класс B и C по Чайлд-Пью). Обязателен надлежащий контроль за состоянием пациента при применении луразидона у пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени.

Взаимодействие с грейпфрутовым соком. Следует избегать употребления грейпфрутового сока при лечении луразидоном.

Серотониновый синдром. Одновременное применение луразидона и других серотонинергических средств (бупренорфин/опиоиды, ингибиторы МАО, СИОЗС, СИОЗСН или трициклические антидепрессанты) может привести к серотониновому синдрому — потенциально опасному для жизни состоянию. Если сопутствующее лечение другими серотонинергическими препаратами клинически оправдано, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно во время начала лечения и увеличения дозы. Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического статуса, вегетативную нестабильность, нервно-мышечные нарушения и/или желудочно-кишечные симптомы. При подозрении на серотониновый синдром следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении терапии в зависимости от тяжести симптомов.

Луразидон оказывает слабое влияние на способность управлять транспортом и работать с механизмами. Пациентов необходимо предупредить об опасности работы с механизмами и управления транспортными средствами, включая велосипед, в тех случаях, когда нет убедительных доказательств отсутствия побочных реакций у каждого конкретного пациента.