Лопинавир + Ритонавир (Lopinavir + Ritonavir)

Механизм действия

Лопинавир + ритонавир - комбинация, содержащая ингибиторы протеазы ВИЧ.

Лопинавир является ингибитором протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 и обеспечивает основную противовирусную активность препарата. Ингибирование ВИЧ-протеазы препятствует синтезу белков вируса и предотвращает расщепление полипептида gag-pol, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Ритонавир является мощным ингибитором изофермента CYP3A цитохрома P450. В применяемых дозах ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает значительное увеличение его концентраций в плазме.

При применении комбинации лопинавир + ритонавир в дозе 400 мг + 100 мг два раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов в 15-20 раз превышают таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляет менее 7 % от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг два раза в день. ЕС₅₀ лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации определяется лопинавиром. [1,2,3]

Противовирусная активность in vitro

Противовирусная активность лопинавира in vitro против лабораторных штаммов ВИЧ и клинических изолятов ВИЧ изучена на остро инфицированных лимфобластных клеточных линиях и лимфоцитах периферической крови. В отсутствие сыворотки крови человека среднее значение IC₅₀ лопинавира в отношении 5 различных лабораторных штаммов ВИЧ-1 составило 19 нМ. В отсутствие и в присутствии 50 % сыворотки крови человека среднее значение IC₅₀ лопинавира в отношении ВИЧ-1 IIIB в MT4-клетках составило 17 нМ и 102 нМ соответственно. В отсутствие сыворотки крови среднее значение IC₅₀ лопинавира в отношении клинических изолятов ВИЧ-1 составило 6,5 нМ. [1]

Резистентность

Выделение резистентных штаммов in vitro

ВИЧ-1 изоляты со сниженной чувствительностью к лопинавиру выделены in vitro. ВИЧ-1 пассировался in vitro отдельно с лопинавиром или комбинацией лопинавира с ритонавиром в концентрациях, эквивалентных плазменным. Присутствие ритонавира при таком соотношении концентрации не оказывает значительного влияния на выделение резистентных к лопинавиру вирусов. Снижение чувствительности к лопинавиру тесно связано со снижением чувствительности к ритонавиру и индинавиру, но не сопряжено со снижением чувствительности к ампренавиру, саквинавиру и нелфинавиру.

Резистентность у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию

В клинических исследованиях с ограниченным числом проанализированных штаммов не отмечено селективной резистентности к лопинавиру у пациентов без выраженной исходной резистентности к ингибиторам протеазы.

Резистентность у пациентов, получавших лечение ингибиторами протеазы

В клинических исследованиях нарастающая резистентность наблюдалась у пациентов с исходными штаммами, претерпевшими несколько мутаций при лечении ингибиторами протеазы, при исходной чувствительности к лопинавиру, сниженной не более чем в 40 раз. Наиболее частые мутации: V82A, I54V, M46I. Также наблюдались мутации L33F, I50V и V32I в сочетании с I47V/A. [1,2]

Влияние на показатели электрокардиограммы

В рандомизированном перекрестном исследовании с контролем по плацебо и активному препарату (моксифлоксацин 400 мг 1 раз в сутки) у 39 здоровых взрослых добровольцев оценивалось влияние препарата на интервал QTcF. Максимальная средняя величина различия в интервале QTcF по сравнению с группой плацебо составила 3,6 мс (верхняя граница 95 % ДИ 6,3 мс) и 13,1 мс (верхняя граница 95 % ДИ 15,8 мс) для групп, получавших дозу 400 мг + 100 мг 2 раза в сутки и дозу, превышающую терапевтическую (800 мг + 200 мг 2 раза в сутки) соответственно. Удлинение интервала QRS на 6-9,5 мс при приеме высоких доз способствует удлинению интервала QT. Ни у одного из пациентов не наблюдалось увеличения интервала QTcF более чем на 60 мс от исходного значения или интервала QTcF, превышающего 500 мс. Также было отмечено умеренное удлинение интервала PR: среднее изменение относительно исходного значения составляло 11,6-24,4 мс в течение 12-часового интервала после приема дозы. Максимальный интервал PR составил 286 мс, блокады сердца второй или третьей степени не наблюдалось. [1]

Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов; существенных различий между двумя группами не выявлено.

Всасывание

В фармакокинетическом исследовании у ВИЧ-положительных пациентов при приеме комбинации лопинавир + ритонавир в дозе 400 мг + 100 мг два раза в день совместно с пищей в течение 2 недель среднее значение максимальной концентрации лопинавира в плазме (Cmax) составило 12,3 ± 5,4 мкг/мл, приблизительно через четыре часа после приема. Средняя равновесная концентрация перед утренней дозой составляла 8,1 ± 5,7 мкг/мл. AUC лопинавира в течение 12 часов после приема составляла в среднем 113,2 ± 60,5 мкг·ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром не установлена.

Прием однократной дозы 400 мг + 100 мг комбинации в форме таблеток после приема пищи высокой жирности (872 ккал, 56 % жиров) не приводил к существенным изменениям Cmax и AUC по сравнению с приемом натощак. Таблетки можно принимать независимо от приема пищи. Раствор для приема внутрь принимают во время еды. [1,2,3]

При приеме в дозе 800/200 мг один раз в день во время приема пищи средняя Cmax лопинавира составила 14,8 ± 3,5 мкг/мл (достигается примерно через 6 часов). AUC за 24-часовой интервал составляла в среднем 206,5 ± 89,7 мкг·ч/мл. При режиме 1 раз в сутки происходит снижение Cmin/Ctrough на 50 % по сравнению с режимом 2 раза в сутки. [1]

Распределение

В равновесном состоянии приблизительно 98-99 % лопинавира находятся в связи с белками плазмы. Лопинавир связывается с альфа-1-кислым гликопротеином (АКГ) и альбумином, однако имеет более высокое сродство к АКГ. Связывание остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-положительных пациентов. [1]

Биотрансформация

Лопинавир преимущественно подвергается окислительному метаболизму с участием системы цитохрома P450 гепатоцитов, в основном под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир является мощным ингибитором CYP3A, что обеспечивает увеличение концентраций лопинавира. После однократного приема комбинации лопинавир + ритонавир в дозе 400 мг + 100 мг (с меченым ¹⁴C-лопинавиром) 89 % радиоактивности обусловлено исходным лекарственным препаратом. Выявлено не менее 13 окислительных метаболитов лопинавира.

Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. При длительном применении концентрации лопинавира перед приемом следующей дозы снижаются со временем, стабилизируясь примерно через 10-14 дней. [1]

Данная комбинация не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в клинически значимых концентрациях. Было показано, что комбинация активных веществ индуцирует свой собственный метаболизм in vivo и увеличивает биотрансформацию некоторых препаратов, метаболизируемых изоферментами CYP2C9 и CYP2C19 и путем глюкуронизации. [1,2]

Элиминация

После приема ¹⁴C-лопинавира + ритонавира в дозе 400 мг + 100 мг через восемь дней приблизительно 10,4 ± 2,3 % и 82,6 ± 2,5 % от принятой дозы ¹⁴C-лопинавира обнаруживаются в моче и кале соответственно. При этом 2,2 % и 19,8 % от принятой дозы неизмененного лопинавира обнаруживаются в моче и кале соответственно. После длительного применения менее 3 % дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде через почки. Эффективный период полувыведения составляет в среднем 5-6 часов. Клиренс (CL/F) при приеме внутрь - 6-7 л/ч. [1]

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, у пациентов с нарушением функции почек не ожидается повышение их плазменной концентрации. Применение раствора для приема внутрь у пациентов с почечной недостаточностью противопоказано. [3]

Нарушение функции печени. Безопасность и эффективность не установлены у пациентов со значимыми нарушениями функции печени. Препарат противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности. [1,2,3]

Пожилые пациенты. Фармакокинетика лопинавира у пожилых не изучалась; следует соблюдать осторожность с учетом повышенной частоты снижения функции печени, почек, сердца и сопутствующей терапии. [3]

Беременность. В открытом фармакокинетическом исследовании у 12 ВИЧ-инфицированных беременных увеличение дозы комбинации лопинавир + ритонавир с 400 мг + 100 мг до 500 мг + 125 мг два раза в день с 30-й недели гестации не привело к значительному увеличению экспозиции. Данные поддерживают применение стандартной дозы с возможностью увеличения дозы в третьем триместре при клинической необходимости. [1,2]

Дети. У детей с ВИЧ-инфекцией, получавших многократные дозы комбинации лопинавир + ритонавир в виде раствора, фармакокинетические параметры сопоставимы с таковыми у взрослых при пересчете на площадь поверхности тела. [3]

• ВИЧ-инфекция у взрослых и детей в возрасте от 3 лет в составе комбинированной антиретровирусной терапии (таблетки 200 мг + 50 мг [1,2], таблетки 100 мг + 25 мг [2]).
• ВИЧ-инфекция у взрослых и детей от 14 дней жизни в составе комбинированной антиретровирусной терапии (раствор для приема внутрь [3]).

• Гиперчувствительность к лопинавиру, ритонавиру [1,2,3]
• Тяжелая печеночная недостаточность [1,2,3]
• Почечная недостаточность (только для раствора для приема внутрь) [3]
• Период грудного вскармливания [1,2]
• Беременность (только для раствора для приема внутрь) [3]
• Постнатальный возраст до 14 дней (для раствора для приема внутрь) [3]
• Гестационный возраст (первый день последней менструации матери до родов + время, прошедшее с момента родов) менее 42 недель (для раствора для приема внутрь) [3]
• Одновременное применение препаратов, клиренс которых в значительной мере зависит от CYP3A, и повышение концентрации которых в плазме крови может привести к серьезным и/или угрожающим жизни реакциям: алфузозин, ранолазин, амиодарон, дронедарон, фузидовая кислота (при инфекциях кожи и мягких тканей), венетоклакс, нератиниб, апалутамид, колхицин (у пациентов с нарушением функции почек и/или печени), астемизол, терфенадин, луразидон, пимозид, кветиапин, дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин, цизаприд, элбасвир+гразопревир, омбитасвир+паритапревир+ритонавир (в комбинации с дасабувиром или без него), ловастатин, симвастатин, ломитапид, аванафил, силденафил (только для лечения легочной артериальной гипертензии), варденафил, мидазолам для приема внутрь, триазолам [1,2,3]
• Одновременное применение с препаратами зверобоя (Hypericum perforatum) [1,2,3]
• Одновременный прием дисульфирама или метронидазола (для раствора для приема внутрь, содержащего этанол и пропиленгликоль) [3]
• Применение в режиме дозирования 1 раз в день у пациентов с тремя и более мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру [3]
• Применение в режиме дозирования 1 раз в день у детей (до 18 лет) [1,2,3]

• Хронический гепатит В или С (повышенный риск тяжелых нежелательных реакций со стороны печени на фоне КАРТ) [1,2,3]
• Имеющиеся нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит [1,2,3]
• Гемофилия типа А и В (риск усиления кровотечений, в т. ч. спонтанных кожных гематом и гемартроза) [1,2]
• Гипертриглицеридемия (фактор риска панкреатита) [1,2,3]
• Структурные заболевания сердца или существующие ранее отклонения со стороны проводящей системы сердца (умеренное удлинение интервала PR) [1,2]
• Пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (например, верапамил, атазанавир) [1,2]
• Пациенты, принимающие препараты, вызывающие удлинение интервала QT (хлорфенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин) [1,2]
• Одновременное применение с кларитромицином у пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) - снижение дозы кларитромицина [1,2]
• Одновременное применение с фентанилом (тщательный мониторинг угнетения дыхания и седации) [1,2]
• Одновременное применение с бедаквилином (риск побочных реакций, связанных с бедаквилином; требуется мониторинг ЭКГ и трансаминаз) [1,2]
• Одновременное применение с деламанидом (риск удлинения интервала QTc; требуется частый мониторинг ЭКГ) [1,2]
• Одновременное применение с дигоксином (риск повышения концентрации дигоксина; необходим мониторинг) [1,2]
• Применение силденафила или тадалафила для лечения эректильной дисфункции (возможно существенное повышение концентрации) [1,2]
• Пожилые пациенты (повышенная частота снижения функции печени, почек, сердца; сопутствующие заболевания и терапия) [3]
• Применение раствора у детей от 14 дней жизни [3]
• Одновременное применение с флутиказоном или другими глюкокортикостероидами, метаболизируемыми CYP3A4 (будесонид, триамцинолон): риск системных эффектов глюкокортикостероидов (синдром Иценко-Кушинга, подавление функции надпочечников) [1,2]
• Одновременное применение с рифампицином (значительное снижение концентрации лопинавира; применение не рекомендуется, за исключением крайней необходимости) [1,2]
• Одновременное применение с колхицином у пациентов без нарушения функции почек и печени [1,2]

Беременность

Комбинация лопинавир + ритонавир изучена с участием более 3000 беременных женщин, в том числе более 1000 в течение первого триместра. Повышенного риска врожденных дефектов по данным Регистра применения антиретровирусных препаратов во время беременности не зарегистрировано. Распространенность врожденных дефектов после применения лопинавира в течение любого триместра сопоставима с популяционной. В ходе исследований токсичности на животных установлено токсическое воздействие на репродуктивную функцию; такой риск маловероятен у людей на основании имеющихся данных.

Применение комбинации лопинавир + ритонавир при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. Не следует назначать в режиме 1 раз в день у беременных женщин в связи с недостаточностью фармакокинетических и клинических данных. Применение раствора для приема внутрь при беременности противопоказано. [1,2,3]

Лактация

В исследованиях на крысах лопинавир проникает в грудное молоко. Данные о выведении препарата с женским молоком отсутствуют. Период грудного вскармливания является противопоказанием для применения таблеток (во избежание передачи ВИЧ-инфекции). [1,2]

Исследования на животных не показали влияния комбинации лопинавир + ритонавир на фертильность. Данных о влиянии комбинации лопинавира и ритонавира на фертильность у человека нет. [1,2,3]

Таблетки

Взрослые

Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не разламывая и не измельчая.

Рекомендуемая доза: 400 мг + 100 мг (2 таблетки 200 мг + 50 мг или 4 таблетки 100 мг + 25 мг) 2 раза в день.

Альтернативная схема: 800 мг + 200 мг (4 таблетки 200 мг + 50 мг или 8 таблеток 100 мг + 25 мг) 1 раз в день - только для пациентов с менее чем 3 мутациями, связанными с резистентностью к лопинавиру. Режим 1 раз в день не следует применять при одновременном приеме карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, эфавиренза, невирапина, ампренавира или нелфинавира, а также у беременных.

Коррекция дозы при сопутствующей терапии: при одновременном приеме с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром у пациентов с подозрением на снижение чувствительности к лопинавиру - дозу увеличивают до 500 мг + 125 мг (2 таблетки 200 мг + 50 мг + 1 таблетка 100 мг + 25 мг) 2 раза в день. [1,2]

Дети от 3 лет, ≥ 35 кг или ППТ ≥ 1,4 м²

Доза взрослых (400 мг + 100 мг 2 раза в день) без одновременного применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира.

Таблетки 200 мг + 50 мг не назначаются детям с массой тела < 35 кг и ППТ < 1,4 м².

Детям с ППТ от 0,6 до 1,4 м² рекомендуются таблетки 100 мг + 25 мг.

ППТ (м²) = √(Рост (см) × Масса тела (кг) / 3600). [1,2]

Раствор для приема внутрь

Взрослые

Внутрь, во время еды. 400 + 100 мг (5 мл раствора) 2 раза в день или 800 + 200 мг (10 мл) 1 раз в день (только при < 3 мутаций резистентности к лопинавиру). [3]

Дети от 14 дней жизни

Внутрь, во время еды.

• Дети от 14 дней до 6 месяцев: 16 + 4 мг/кг или 300 + 75 мг/м² 2 раза в сутки. Дозу подбирают на основании ППТ.
• Дети от 6 месяцев до 18 лет без одновременного применения эфавиренза или невирапина: 300 + 75 мг/м² 2 раза в сутки (максимум 400 + 100 мг 2 раза в сутки); при дозировании по массе тела: < 15 кг - 12 + 3 мг/кг 2 раза в сутки; ≥ 15 до 40 кг - 10 + 2,5 мг/кг 2 раза в сутки.
• Дети от 6 месяцев до 18 лет с одновременным применением эфавиренза или невирапина: 300 + 75 мг/м² × (1,3) = ~390/97 мг/м² 2 раза в сутки (по рекомендациям инструкции).

Применение в режиме 1 раз в день у детей до 18 лет противопоказано. [3]

Классификация частот: очень часто - ≥ 1/10; часто - ≥ 1/100 до < 1/10; нечасто - ≥ 1/1000 до < 1/100; редко - ≥ 1/10 000 до < 1/1000; очень редко - < 1/10 000; частота неизвестна - на основании имеющихся данных оценить невозможно.

Инфекции и инвазии

Инфекции верхних дыхательных путей - Очень часто [1,2].

Инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи (флегмона, фолликулит, фурункулы) - Часто [1,2].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия, лейкопения, нейтропения, увеличение лимфатических узлов - Часто [1,2].

Нарушения со стороны иммунной системы

Повышенная чувствительность, в том числе крапивница и ангионевротический отек - Часто [1,2].

Воспалительный синдром восстановления иммунитета - Нечасто [1,2].

Эндокринные нарушения

Гипогонадизм - Нечасто [1,2].

Нарушения метаболизма и питания

Изменение концентрации глюкозы в плазме крови, включая сахарный диабет; гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, снижение массы тела, снижение аппетита - Часто [1,2].

Увеличение массы тела, повышение аппетита - Нечасто [1,2].

Психические нарушения

Тревожность - Часто [1,2].

Необычные сновидения, снижение либидо - Нечасто [1,2].

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль (включая мигрень), нейропатия (в том числе периферическая), головокружение, бессонница - Часто [1,2].

Цереброваскулярные нарушения, судороги, дисгевзия, агевзия, тремор - Нечасто [1,2].

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушения зрения - Нечасто [1,2].

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Шум в ушах, вертиго - Нечасто [1,2].

Нарушения со стороны сердца

Атеросклероз (в т. ч. осложняемый инфарктом миокарда), атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана - Нечасто [1,2].

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия - Часто [1,2].

Тромбоз глубоких вен - Нечасто [1,2].

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, диарея - Очень часто [1,2].

Панкреатит, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастроэнтерит и колит, боль в животе (в верхней и нижней частях), вздутие живота, диспепсия, геморрой, метеоризм - Часто [1,2].

Желудочно-кишечные кровотечения (включая язву желудка и двенадцатиперстной кишки), дуоденит, гастрит и ректальные кровотечения, стоматит и язвы в полости рта, недержание кала, запоры, сухость во рту - Нечасто [1,2].

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатит (включая повышение активности АСТ, АЛТ, ГГТ) - Часто [1,2].

Желтуха, стеатоз печени, гепатомегалия, холангит, гипербилирубинемия - Нечасто [1,2].

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь (включая макуло-папулезную), дерматит (включая экземы и себорейный дерматит), обильное потоотделение по ночам, зуд - Часто [1,2].

Алопеция, капиллярит, васкулит - Нечасто [1,2].

Синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема - Редко [1,2].

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия, боли в мышцах и костях (включая артралгию и боль в спине), мышечные судороги, мышечная слабость - Часто [1,2].

Рабдомиолиз, остеонекроз - Нечасто [1,2].

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Снижение клиренса креатинина, нефрит, гематурия - Нечасто [1,2].

Нефролитиаз - Частота неизвестна [1,2].

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Эректильная дисфункция, нарушение менструального цикла (аменорея, меноррагия) - Часто [1,2].

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость, включая общую слабость - Часто [1,2].

Симптомы

Клинический опыт острой передозировки комбинацией лопинавир + ритонавир у человека ограничен. [1]

Лечение

Специфического антидота не существует. Лечение состоит из поддерживающих мероприятий, включая контроль за жизненно важными системами и наблюдение за клиническим состоянием пациента. При необходимости удаляют неабсорбированное лекарственное средство с помощью промывания желудка; назначение активированного угля может быть полезным. Диализ нецелесообразен, так как комбинация лопинавир + ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови. [1]

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы [1,2]

Ставудин, ламивудин: концентрации лопинавира не изменяются, коррекция дозы не требуется.

Абакавир, зидовудин: концентрации могут снижаться вследствие усиленной глюкуронизации; клиническая значимость неизвестна. Требуется мониторинг вирусологического ответа.

Тенофовир: AUC возрастает на 32 %, Cmin - на 51 %; более высокие концентрации тенофовира могут способствовать нежелательным явлениям, включая нарушение функции почек.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Эфавиренз и невирапин снижают AUC лопинавира на 2027 %, Cmin - на 42–51 % (индукция CYP3A).

Этравирин: концентрации этравирина снижаются (CYP3A-индукция лопинавиром).

Рилпивирин: AUC возрастает на 52 % (ингибирование CYP3A). При одновременном применении с эфавирензом или невирапином режим 1 раз в день не допускается.

Рекомендация: При одновременном применении с эфавирензом или невирапином у пациентов с подозрением на снижение чувствительности к лопинавиру - увеличить дозу таблеток до 500 мг + 125 мг 2 раза в день. При применении с этравирином и рилпивирином коррекция дозы не требуется [1,2]

Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5

AUC маравирока возрастает на 295 %, Cmax - на 97 % (вследствие ингибирования CYP3A). Дозу маравирока следует снизить до 150 мг 2 раза в сутки при одновременном применении. [1,2]

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Типранавир + ритонавир: значительное снижение AUC лопинавира на 55 %, не рекомендуется.

Фосампренавир + ритонавир: усиление нежелательных явлений без увеличения эффективности, не рекомендуется.

Для индинавира оптимальные дозы не установлены.

Саквинавир: коррекция дозы не требуется. [1,2]

Глюкокортикоиды, метаболизируемые CYP3A4 (флутиказон, будесонид, триамцинолон)

Ингибирование CYP3A4 комбинацией лопинавир + ритонавир приводит к значительному повышению системной экспозиции вдыхаемых/интраназальных глюкокортикостероидов, риск синдрома Иценко-Кушинга и надпочечниковой недостаточности.

Не рекомендуется совместное применение, кроме случаев, когда потенциальная польза лечения превышает риск системных эффектов глюкокортикоидов. [1,2]

Противотуберкулезные препараты

Рифампицин является мощным индуктором CYP3A и вызывает выраженное снижение концентрации лопинавира. Увеличение дозы комбинации лопинавир + ритонавир для достижения адекватного эффекта сопряжено с повышенным риском гепатотоксичности и токсичности со стороны ЖКТ. [1,2]

Рекомендация: Одновременное применение не рекомендуется, за исключением крайней необходимости. При необходимости - тщательный мониторинг печеночных ферментов и нежелательных явлений.

Бедаквилин: мощные ингибиторы CYP3A4 усиливают действие бедаквилина, потенциально увеличивая риск его побочных реакций.[1,2]

Рекомендация: Совместного применения следует избегать. Если ожидаемая польза превышает риск — применять с осторожностью; рекомендован частый мониторинг ЭКГ и трансаминаз.

Деламанид. Мощные ингибиторы CYP3A усиливают действие метаболита деламанида, который может удлинять интервал QTc.[1,2]

Рекомендация: При необходимости одновременного применения - очень частый мониторинг ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Одновременное применение с ловастатином и симвастатином противопоказано: значительное повышение их концентраций, риск миопатий, включая рабдомиолиз.

Применение аторвастатина не рекомендуется; при необходимости - минимальные эффективные дозы.

Розувастатин - с осторожностью в более низких дозах.

Предпочтительны правастатин или флувастатин. [1,2]

Препараты, удлиняющие интервал QT

Особая осторожность при применении с хлорфенирамином, хинидином, эритромицином, кларитромицином: комбинация лопинавир + ритонавир может повышать концентрации одновременно принимаемых препаратов, что увеличивает риск нежелательных сердечных реакций. [1,2]

Рекомендация: проводить мониторинг ЭКГ. Снизить дозы кларитромицина у пациентов с нарушением функции почек.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа

Аванафил и варденафил - одновременное применение противопоказано.

Силденафил - противопоказан для лечения ЛАГ; у пациентов с эректильной дисфункцией - с осторожностью (риск артериальной гипотензии, обморока, нарушения зрения, длительной эрекции).

Тадалафил для лечения ЛАГ - не рекомендуется; у пациентов с эректильной дисфункцией - с осторожностью. [1,2]

Препараты для лечения подагры (колхицин)

Противопоказан при одновременном применении у пациентов с нарушением функции почек и/или печени; у остальных пациентов - с осторожностью (риск угрожающих жизни реакций). [1,2]

Антагонисты альфа-1-адренорецепторов (алфузозин)

Ингибирование CYP3A4 значительно повышает концентрацию алфузозина, что может привести к тяжелой артериальной гипотензии.

Рекомендация: Одновременное применение противопоказано. [1,2]

Алкалоиды спорыньи (дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин)

Ингибирование CYP3A4 повышает концентрацию алкалоидов спорыньи, вызывая острые токсические эффекты (спазм сосудов, ишемия).

Рекомендация: Одновременное применение противопоказано. [1,2]

Антиаритмические препараты

Амиодарон, дронедарон: одновременное применение противопоказано: повышение концентраций амиодарона и дронедарона - риск тяжелой аритмии. [1,2]

Бепридил, лидокаин системный, хинидин: повышение концентраций при ингибировании CYP3A4. Требуется осторожность и мониторинг концентраций. [1,2]

Сердечные гликозиды (дигоксин)

Ингибирование Р-гликопротеина ритонавиром повышает концентрацию дигоксина в плазме. Увеличенный уровень дигоксина может снижаться со временем по мере развития индукции Pgp.

Рекомендация: При совместном применении - осторожность и мониторинг концентраций дигоксина, особенно при начале терапии дигоксином у пациентов, уже принимающих комбинацию лопинавир + ритонавир. [1,2]

Антипсихотические препараты

Ингибирование CYP3A4 значительно повышает концентрации луразидона, пимозида и кветиапина - риск тяжелых и угрожающих жизни реакций (в т.ч. кома при применении кветиапина, гематологические нарушения при применении пимозида).

Рекомендация: Одновременное применение противопоказано. [1,2]

Антигистаминные препараты первого поколения (астемизол, терфенадин)

Одновременное применение противопоказано: повышение концентраций - риск тяжелых аритмий. [1,2]

Стимуляторы моторики ЖКТ (цизаприд)

Одновременное применение противопоказано: повышение концентрации цизаприда - риск тяжелых аритмий. [1,2]

Противовирусные препараты прямого действия для лечения вирусного гепатита C

Одновременное применение противопоказано: элбасвир + гразопревир - риск повышения АЛТ; омбитасвир + паритапревир + ритонавир - повышение концентрации паритапревира, риск гепатотоксичности. [1,2]

Противоопухолевые препараты

Венетоклакс, нератиниб, апалутамид - одновременное применение противопоказано.

При применении с афатинибом и церитинибом следует соблюдать осторожность, рекомендуется коррекция доз. [1,2]

Ингибитор микросомального белка-переносчика триглицеридов (ломитапид)

Ломитапид является чувствительным субстратом CYP3A4; мощные ингибиторы CYP3A4 увеличивают его концентрацию примерно в 27 раз.

Рекомендация: Одновременное применение противопоказано. [1,2]

Антиангинальные препараты (ранолазин)

Ингибирование CYP3A4 значительно повышает концентрацию ранолазина - риск тяжелых и угрожающих жизни реакций.

Рекомендация: Одновременное применение противопоказано. [1,2]

Антибиотики

Фузидовая кислота: при инфекциях кожи и мягких тканей - одновременное применение противопоказано; при инфекциях костей и суставов - не рекомендуется. [1,2]

Кларитромицин: умеренное увеличение AUC кларитромицина. С осторожностью у пациентов с нарушением функции почек и/или печени. При клиренсе креатинина < 30 мл/мин - снижение дозы кларитромицина. [1,2]

Противоэпилептические препараты

Карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин являются индукторами CYP3A4 и могут снижать концентрацию лопинавира. При их одновременном приеме режим дозирования 1 раз в день недопустим.

Рекомендация: Режим дозирования 1 раз в день при одновременном применении с данными препаратами противопоказан. При необходимости совместного применения - мониторинг вирусологического ответа; рассмотреть увеличение дозы. [1,2]

Анальгетики (фентанил)

Ингибирование CYP3A4 повышает концентрации фентанила - повышен риск угнетения дыхания и седации. Требуется тщательный мониторинг побочных эффектов фентанила. [1,2]

Ингибитор тромбоцитарного рецептора PAR-1 (ворапаксар)

Совместное применение не рекомендуется (повышение концентрации ворапаксара). [1,2]

Стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (риоцигуат)

Совместное применение не рекомендуется (повышение концентрации риоцигуата). [1,2]

Длительно действующие бета-2-агонисты (салметерол)

Совместное применение не рекомендуется: ингибирование CYP3A4 может значительно повышать концентрацию салметерола - риск сердечно-сосудистых нежелательных явлений. [1,2]

Антикоагулянты (ривароксабан)

Совместное применение не рекомендуется: ингибирование CYP3A4 и Р-гликопротеина может значительно повышать концентрацию ривароксабана. [1,2]

Седативные и снотворные препараты

Ингибирование CYP3A4 значительно повышает концентрации мидазолама для приема внутрь и триазолама - риск избыточной седации и угнетения дыхания.

Рекомендация: Одновременное применение мидазолама для приема внутрь и триазолама противопоказано. При необходимости применения парентерального мидазолама - применять с осторожностью, под тщательным медицинским наблюдением. [1,2]

Препараты зверобоя

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) является мощным индуктором CYP3A4 и P-гликопротеина; значительно снижает концентрации лопинавира и ритонавира.

Рекомендация: Одновременное применение с препаратами зверобоя противопоказано. [1,2,3]

ВИЧ-инфекция и передача

Препарат не излечивает ВИЧ-инфекцию или СПИД. Несмотря на установленное снижение риска передачи инфекции половым путем на фоне эффективной вирусной супрессии, остаточный риск не исключен. Следует соблюдать меры предосторожности в соответствии с национальными руководствами. [1,2]

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность не установлены при значимых нарушениях функции печени. Препарат противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности. У пациентов с хроническим гепатитом В или С, принимающих КАРТ, повышен риск тяжелых реакций со стороны печени. Сообщалось о повышении уровня трансаминаз с/без повышения билирубина у пациентов в первые 7 дней после начала терапии. До начала лечения должны быть проведены соответствующие лабораторные исследования; тщательный контроль во время лечения обязателен. [1,2,3]

Панкреатит

Сообщалось о случаях панкреатита, включая пациентов с гипертриглицеридемией. При появлении клинических симптомов (тошнота, рвота, боль в животе) или отклонений лабораторных показателей (повышение уровня липазы или амилазы) необходима дополнительная диагностика; при подтверждении диагноза - приостановить лечение. [1,2,3]

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале КАРТ может развиться воспалительная реакция на бессимптомные оппортунистические инфекции (цитомегаловирусный ретинит, микобактериальные инфекции, пневмония Pneumocystis jiroveci). Также возможно развитие аутоиммунных заболеваний (болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит) - иногда спустя месяцы после начала КАРТ. [1,2,3]

Остеонекроз

Случаи остеонекроза зарегистрированы у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции и/или при длительной КАРТ. Пациентам следует обратиться к врачу при появлении боли, ломоты или скованности в суставах. [1,2,3]

Удлинение интервала PR

Комбинация лопинавир + ритонавир может вызывать умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. Сообщалось о редких случаях АВ-блокады 2-3 степени у пациентов со структурными заболеваниями сердца или у принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (верапамил, атазанавир). У таких пациентов препарат следует применять с осторожностью. [1,2]

Масса тела и метаболизм

На фоне антиретровирусной терапии может увеличиваться масса тела, концентрация липидов и глюкозы в плазме крови. Мониторинг концентрации липидов и глюкозы необходимо проводить в соответствии с руководствами по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать. [1,2,3]

Гемофилия

Сообщалось об усилении кровотечений (кожные гематомы, гемартроз) у пациентов с гемофилией типа А и В. Пациентов с гемофилией необходимо предупредить о вероятности усиления кровотечений. [1,2]

Исследования влияния на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводились. Пациентов следует предупредить, что при лечении комбинацией лопинавир + ритонавир возможны случаи возникновения тошноты. [1,2,3]