Обзор профиля безопасности
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном
В двух клинических исследованиях серьезные НЛР, которые наблюдались чаще (≥ 5 %) при приеме леналидомида в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, были следующими:
- пневмония (5,9%)
Следующие НЛР регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в комбинации с подкожным введением бортезомиба и дексаметазоном: периферическая нейропатия (35,2%), нейтропения (31,9%), тромбоцитопения (25,3%).
Следующие НЛР регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в комбинации с внутривенным введением бортезомиба и дексаметазоном: периферическая нейропатия (54,8%), лимфопения (52,2%).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом
Следующие серьезные НЛР наблюдались чаще (≥ 5%) на фоне поддерживающей терапии леналидомидом, чем плацебо:
- пневмония (10,6%)
- инфекционные заболевания легких (9,4 %)
В двух клинических исследованиях следующие НЛР регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в рамках поддерживающей терапии, чем плацебо: нейтропения (60,8-71,9%), тромбоцитопения (23,5-61,6%), бронхит (47,4%), диарея (38,9-46,4%), назофарингит (34,8%), мышечные судороги (33,4%), лейкопения (18,8-31,7%), астения (29,7%), кашель (27,3%), инфекции верхних дыхательных путей (26,8%), сыпь (25,0%), гастроэнтерит (22,5%), лихорадка (20,5%), повышенная утомляемость (17,9%) и анемия (13,8%).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном
Следующие серьезные НЛР наблюдались чаще (≥ 5%) при приеме леналидомида в комбинации с внутривенным введением бортезомиба и дексаметазоном, чем при приеме леналидомида в комбинации с дексаметазоном:
- снижение артериального давления (6,5%), инфекционные заболевания легких (5,7%), обезвоживание (5,0%)
Следующие НЛР встречались чаще на фоне приема леналидомида в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, чем на фоне приема леналидомида в комбинации с дексаметазоном: повышенная утомляемость (73,7%), периферическая нейропатия (71,8%), тромбоцитопения (57,6%), запор (56,1%), гипокальциемия (50,0%).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона
Серьезными НЛР, наблюдаемыми чаще (≥ 5%) при приеме леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона при непрерывном лечении (Rd) или лечении в течение 18 4-недельных циклов (Rd 18), чем на фоне приема мелфалана, преднизолона и талидомида (МРТ), были:
- пневмония (9,8%)
- почечная недостаточность (включая острую) (6,3%)
Из НЛР на фоне приема Rd или Rd18 чаще, чем на фоне МРТ наблюдались: диарея (45,5%), повышенная утомляемость (32,8%), боль в спине (32,0%), астения (28,2%), бессонница (27,6%), сыпь (24,3%), снижение аппетита (23,1%), кашель (22,7%), лихорадка (21,4%), а также мышечные судороги (20,5%).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном
Серьезными НЛР, более часто (≥ 5%) наблюдаемыми при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией леналидомидом (MPR+R) или при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией плацебо (MPR+p), чем при приеме мелфалана, преднизолона и плацебо с последующей поддерживающей терапией плацебо (МРр+р), были:
- фебрильная нейтропения (6,0%)
- анемия (5,3%)
Из НЛР чаще наблюдались при приеме MPR+R или MPR+p, чем при приеме МРр+р: нейтропения (83,3%), анемия (70,7%), тромбоцитопения (70,0%), лейкопения (38,8%), запор (34,0%), диарея (33,3%), сыпь (28,9%), лихорадка (27,0%), периферические отеки (25,0%), кашель (24,0%), снижение аппетита (23,7%) и астения (22,0%).
Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии
К серьезным НЛР, зарегистрированным на фоне применения леналидомида/дексаметазона чаще, чем на фоне плацебо/дексаметазона, относились:
- венозная тромбоэмболия (ТЭ) (тромбоз глубоких вен, ТЭ легочной артерии)
- нейтропения 4 степени тяжести.
Следующие НЛР у пациентов с ММ встречались чаще на фоне приема леналидомида и дексаметазона, чем на фоне приема плацебо и дексаметазона: повышенная утомляемость (43,9%), нейтропения (42,2%), запоры (40,5%), диарея (38,5%), мышечные судороги (33,4%), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) и сыпь (21,2%).
Миелодиспластические синдромы
Большинство НЛР, как правило, развивались в течение первых 16 недель лечения леналидомидом.
Серьезные НЛР включали:
- венозную ТЭ (тромбоз глубоких вен, ТЭ легочной артерии)
- нейтропению 3 или 4 степени тяжести, фебрильную нейтропению и тромбоцитопению 3 или 4 степени тяжести.
НЛР, которые наблюдались наиболее часто при лечении леналидомидом, были следующие: нейтропения (76,8%), тромбоцитопения (464%), диарея (34,8%), запор (19,6%), тошнота (19,6%), зуд (25,4%), сыпь (18,1%), повышенная утомляемость (18,1%) и мышечные судороги (16,7%).
Лимфома из клеток мантийной зоны
Серьезные НЛР, которые наблюдались чаще в группе леналидомида, были представлены:
- нейтропенией (3,6%)
- ТЭ легочной артерии (3,6%)
- диареей (3,6%)
Следующие НЛР развивались чаще в группе леналидомида: нейтропения (50,9%), анемия (28,7%), диарея (22,8%), повышенная утомляемость (21,0%), запор (17,4%), лихорадка (16,8%) и сыпь (включая аллергический дерматит) (16,2%).
Пациенты с исходно большой массой опухоли относятся к группе высокого риска ранней смерти.
Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны
Следующие серьезные НЛР наблюдались чаще в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб:
- фебрильная нейтропения (2,8%)
- ТЭ легочной артерии (2,3%)
Следующие НЛР развивались чаще в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб (как минимум, на 2% чаще в одной группе, чем в другой): нейтропения (58%), диарея (31,3%), лейкопения (28,4%), запор (26,1%), повышенная утомляемость (21,6%) и лихорадка (21,0%).
Частота НЛР, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000) и очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).
НЛР были включены в соответствующую категорию в таблице ниже согласно максимальной частоте встречаемости в одном из основных КИ.
Сводная таблица НЛР на фоне монотерапии леналидомидом при множественной миеломе
Таблица 1 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ВДММ после ТГСК, получавших поддерживающую терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группой плацебо в основных КИ ММ.
Таблица 1. НЛР, зарегистрированные в КИ у пациентов с ММ, получавших поддерживающую терапию леналидомидом
| Класс системы органов/ Предпочтительный термин | Все нежелательные реакции/Частота | Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/Частота |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | Очень часто Пневмония1,а, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции с нейтропенией, бронхит1, грипп1, гастроэнтерит1, синусит, назофарингит, ринит Часто Инфекции1, инфекции мочевыводящих путей1,2, инфекции нижних дыхательных путей, инфекционные заболевания легких1 | Очень часто Пневмония1,а, инфекции с нейтропенией Часто Сепсис1,5, бактериемия, Инфекционные заболевания легких1, бактериальные инфекции нижних дыхательных путей, бронхит1, грипп1, гастроэнтерит1, опоясывающий лишай1, инфекции1 |
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | Часто Миелодиспластический синдром1,2. | - |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто Нейтропения3,1, фебрильная нейтропения3,1, тромбоцитопения3,1, анемия, лейкопения1, лимфопения | Очень часто Нейтропения3,1, фебрильная нейтропения3,1, тромбоцитопения3,1, анемия, лейкопения1, лимфопения Часто Панцитопения1 |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Очень часто Гипокалиемия | Часто Гипокалиемия, обезвоживание |
| Нарушения со стороны нервной системы | Очень часто Парестезии Часто Периферическая нейропатияc | Часто Головная боль |
| Нарушения со стороны сосудов | Часто ТЭ легочной артерии1,2 | Часто Тромбоз глубоких вен3,1,d |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Очень часто Кашель Часто Одышка1, насморк | Часто Одышка1 |
| Нарушения со стороны ЖКТ | Очень часто Диарея, запор, боль в животе, тошнота Часто Рвота, боль в эпигастрии | Часто Диарея, рвота, тошнота |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Очень часто Отклонения от нормы значений показателей функциональных проб печени | Часто Отклонения от нормы значений показателей функциональных проб печени |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто Сыпь, сухость кожи | Часто Сыпь, кожный зуд |
| Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани | Очень часто Мышечные судороги Часто Миалгия, костно-мышечная боль | - |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Очень часто Повышенная утомляемость, астения, лихорадка | Часто Повышенная утомляемость, астения |
о Серьезные нежелательные реакции в КИ у пациентов с ВДММ после ТГСК
* Относится только к серьезным НЛР
^ См. «Описание отдельных НЛР»
а Обобщающий термин «пневмония» включает следующие предпочтительные термины: бронхопневмония; долевая пневмония; пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; пневмония; пневмония, вызванная klebsiella или legionella или mycoplasma, или pneumococci, или streptococci, вирусная пневмония, заболевание легких, пневмонит
b Обобщающий термин «сепсис» включает следующие предпочтительные термины: бактериальный сепсис, сепсис, вызванный pneumococci или staphylococci, септический шок
c Обобщающий термин «периферическая нейропатия» включает следующие предпочтительные термины: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия
d Обобщающий термин «тромбоз глубоких вен» включает следующие предпочтительные термины: тромбоз глубоких вен, тромбоз, тромбоз вен
Сводная таблица НЛР для комбинированной терапии леналидомидом при множественной миеломе
Таблица 2 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ММ, получавших комбинированную терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группами сравнения в основных КИ ММ (см. «Фармакодинамика»).
Таблица 2. НЛР, отмечавшиеся в КИ у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, дексаметазоном либо мелфаланом и преднизолоном
| Системно-органный класс/Предпочтительный термин | Побочные реакции (суммарно)/ Частота | Побочные реакции 3-4 степени тяжести/Частота |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | Очень часто Пневмония1,2, инфекции верхних дыхательных путей1, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)1, назофарингит, фарингит, бронхит1, ринит Часто Сепсис1,2, инфекционные заболевания легких2, инфекции мочевыводящих путей2, синусит1 | Часто Пневмония1,2, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические) *, воспаление подкожной клетчатки1, сепсис1,2, инфекционные заболевания легких2, бронхит1, инфекции дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, инфекционный энтероколит |
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | Нечасто Базалиома3,1, плоскоклеточный рак кожи3,1,* | Часто Острый миелоидный лейкоз1, миелодиспластический синдром1, плоскоклеточный рак кожи3,1,* Нечасто Острый Т-клеточный лейкоз1, базалиома3,1, синдром лизиса опухоли |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто Нейтропения3,1,2, тромбоцитопения3,1,2, анемия1, геморрагические нарушения3, лейкопения, лимфопения Часто Фебрильная нейтропения3,1, панцитопения1 Нечасто Гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия | Очень часто Нейтропения3’1,2, тромбоцитопения3,1,2, анемия1, лейкопения, лимфопения Часто Фебрильная нейтропения3,1, панцитопения1, гемолитическая анемия Нечасто Гиперкоагуляция, коагулопатия |
| Нарушения со стороны иммунной системы | Нечасто Реакции гиперчувствительности3 | - |
| Нарушения со стороны эндокринной системы | Часто Гипотиреоз | - |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Очень часто Гипокалиемия1,2, гипергликемия, гипогликемия, гипокальциемия1, гипонатриемия1, обезвоживание1, снижение аппетита2, снижение массы тела Часто Гипомагниемия, гиперурикемия, гиперкальциемия+ | Часто Гипокалиемия1,2, гипергликемия, гипокальциемия1, сахарный диабет1, гипофосфатемия, гипонатриемия1, гиперурикемия, подагра, обезвоживание2, снижение аппетита2, снижение массы тела |
| Нарушения психики | Очень часто Депрессия, бессонница Нечасто Потеря либидо | Часто Депрессия, бессонница |
| Нарушения со стороны нервной системы | Очень часто Периферическая нейропатия2, парестезии, головокружение2, тремор, извращение вкуса, головная боль Часто Атаксия, нарушение равновесия, обморок2, невралгия, дизестезия | Очень часто Периферическая нейропатия2 Часто Инсульт1, головокружение2, обморок2, невралгия Нечасто Внутричерепное кровоизлияние3, транзиторная ишемическая атака, ишемия головного мозга |
| Нарушения со стороны органа зрения | Очень часто Катаракта, нечеткость зрительного восприятия Часто Снижение остроты зрения | Часто Катаракта Нечасто Слепота |
| Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | Часто Глухота (включая тугоухость), шум в ушах | - |
| Нарушения со стороны сердца | Часто Фибрилляция предсердий1,2, брадикардия Нечасто Аритмия, удлинение интервала QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия | Часто Острый инфаркт миокарда (ИМ)3,1, фибрилляция предсердий1,2, застойная сердечная недостаточность1, тахикардия, сердечная недостаточность1,2, ишемия миокарда1 |
| Нарушения со стороны сосудов | Очень часто Тромбоэмболические нарушения3, преимущественно тромбоз глубоких вен и ТЭ легочной артерии3,1,2, снижение артериального давления (АД)2 Часто Повышение АД, экхимозы3 | Очень часто Тромбоэмболические нарушения3, преимущественно тромбоз глубоких вен и ТЭ легочной артерии3,1,2, снижение АД2, повышение АД Часто Васкулит Нечасто Ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепного венозного синуса |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Очень часто Одышка1,2, носовое кровотечение3, кашель Часто Дисфония | Часто Респираторный дистресс-синдром1, одышка1,2, плевритическая боль в грудной клетке2, гипоксия2 |
| Нарушения со стороны ЖКТ | Очень часто Диарея1,2, запор1, боль в животе2, тошнота, рвота2, диспепсия, сухость во рту, стоматит Часто Желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечение и кровотечение при пептической язве)3,2, дисфагия Нечасто Колит, тифлит | Часто Желудочно-кишечное кровотечение3,1,2, непроходимость тонкого кишечника2, диарея2, запор1, боль в животе2, тошнота, рвота2 |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Очень часто Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (ACT) Часто Гепатоцеллюлярное повреждение2, отклонения от нормы значений показателей функциональных проб печени1, гипербилирубинемия Нечасто Печеночная недостаточность3 | Часто Холестаз1, гепатотоксичность, гепатоцеллюлярное повреждение2, повышение уровня АЛТ, отклонения от нормы значений показателей функциональных проб печени1 Нечасто Печеночная недостаточность3 |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто Сыпь2, кожный зуд Часто Крапивница, гипергидроз, сухость кожи, гиперпигментация кожи, экзема, эритема Нечасто Лекарственная кожная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями2, нарушение цвета кожи, реакции фотосенсибилизации | Часто Сыпь2 Нечасто Лекарственная кожная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями2 |
| Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани | Очень часто Мышечная слабость, мышечные судороги, боль в костях1, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани (включая боль в спине1,2), боль в конечностях, миалгия, артралгия1 Часто Припухание суставов | Часто Мышечная слабость2, боль в костях1, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани (включая боль в спине1,2) Нечасто Припухание суставов |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Очень часто Почечная недостаточность (включая острую)1,2 Часто Гематурия3, задержка мочи, недержание мочи Нечасто Приобретенный синдром Фанкони | Нечасто Тубулярный почечный некроз |
| Нарушения со стороны половых органов и молочных желез | Часто Эректильная дисфункция | |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Очень часто Повышенная утомляемость1,2, отеки (включая периферические), лихорадка1,2, астения, гриппоподобный синдром (включая лихорадку, кашель, миалгию, костно-мышечную боль, головную боль и озноб) Часто Боль в грудной клетке1,2, летаргия | Очень часто Повышенная утомляемость1,2 Часто Периферические отеки, лихорадка1,2, астения |
| Лабораторные и инструментальные данные | Очень часто Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови Часто Повышение концентрации С-реактивного белка | |
| Травмы, интоксикации и осложнения процедур | Часто Падение, ушиб3 | |
оо НЛР, отмеченные как «серьезные» в КИ у пациентов с ММ, получавших леналидомид комбинации с дексаметазоном либо с мелфаланом и преднизолоном
^ НЛР, отмеченные как «серьезные» в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном
о Относится только к серьезным НЛР
± См. «Описание отдельных НЛР»
* Плоскоклеточный рак кожи отмечался в ходе КИ у пациентов с ММ, ранее леченых леналидомидом/дексаметазоном в сравнении с контрольной группой
** Плоскоклеточный рак кожи был зарегистрирован в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид/дексаметазон в сравнении с контрольной группой
Сводная таблица НЛР на фоне монотерапии леналидомидом
Таблица 3 и Таблица 4 подготовлены по данным, полученным в ходе
проведения основных КИ у пациентов с МДС и МКЛ, получавших
монотерапию леналидомидом.
Таблица 3. НЛР, зарегистрированные в КИ у пациентов с МДС, получавших леналидомид#
| Класс системы органов/Предпочтительный термин | Все нежелательные реакции/Частота | Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/Частота |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | Очень часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)1 | Очень часто Пневмония1 Часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)1, бронхит |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто Тромбоцитопения3,1, нейтропения3,1, лейкопения | Очень часто Тромбоцитопения3,1, нейтропения3,1, лейкопения Часто Фебрильная нейтропения3,1 |
| Нарушения со стороны эндокринной системы | Очень часто Гипотиреоз | - |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Очень часто Снижение аппетита Часто Перегрузка железом, снижение массы тела | Часто Гипергликемия1, снижение аппетита |
| Нарушения психики | - | Часто Изменение настроения1,2 |
| Нарушения со стороны нервной системы | Очень часто Головокружение, головная боль Часто Парестезии | - |
| Нарушения со стороны сердца | - | Часто «Острый ИМЗ,1», фибрилляция предсердий1, сердечная недостаточность1 |
| Нарушения со стороны сосудов | Часто Повышение АД, гематома | Часто Венозные тромбоэмболические осложнения, преимущественно тромбоз глубоких вен и ТЭ легочной артерии3,1 |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Очень часто Носовое кровотечение3 | |
| Нарушения со стороны ЖКТ | Очень часто Диарея1, боль в животе (включая эпигастральную область), тошнота, рвота, запор Часто Сухость во рту, диспепсия | Часто Диарея1, тошнота, зубная боль |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Часто Отклонения от нормы значений показателей функциональных проб печени | Часто Отклонения от нормы значений показателей функциональных проб печени |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто Сыпь, сухость кожи, зуд | Часто Сыпь, зуд |
| Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани | Очень часто Мышечные судороги, костно-мышечная боль (включая боль в спине1 и боль в конечностях), артралгия, миалгия | Часто Боль в спине1 |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | - | Часто Почечная недостаточность1 |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Очень часто Повышенная утомляемость, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включая лихорадку, кашель, фарингит, миалгию, костно-мышечную боль, головную боль) | Часто Лихорадка |
| Травмы, интоксикация и осложнения процедур | - | Часто Падение |
^ См. подраздел «Описание отдельных НЛР»
о НЛР, зарегистрированные как «серьезные» в ходе КР МДС
˜ Изменение настроения было зарегистрировано как частое серьезное НЛР в ходе КИ фазы III МДС; оно не было отмечено как НЛР 3 или 4 степени тяжести.
# Алгоритм, применяемый для МСД
МДС в КИ фазы III (двойная слепая популяция для оценки безопасности, различие между леналидомидом 5/10 мг и плацебо по первоначальному режиму дозирования отмеченное как минимум у 2 пациентов):
- Все НЛР, регистрируемые в ходе лечения у ≥5% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 2% разницей в долях между леналидомидом и плацебо
- Все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1 % разницей в долях между леналидомидом и плацебо
- Все НЛР, возникающие в ходе лечения у 1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1% разницей в долях между леналидомидом и плацебо
МДС в КИ фазы II
- Все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥5% пациентов, получавших леналидомид
- Все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 1 % пациентов, получавших леналидомид
- Все серьезные НЛР, возникающие в ходе лечения у 1% пациентов, получавших леналидомид
Таблица 4. НЛР, отмеченные в КИ у пациентов с МКЛ, получавших леналидомид
| Класс системы органов/Предпочтительный термин | Все нежелательные реакции/Частота | Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/Частота |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | Очень часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)1, назофарингит, пневмония1 Часто Синусит | Часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)1, пневмония1 |
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | Часто Синдром «вспышки» опухоли | Часто Синдром «вспышки» опухоли, плоскоклеточный рак кожи3,1, базальноклеточная карцинома3,1 |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто Тромбоцитопения3, нейтропения3,1, лейкопения1, анемия1 Часто Фебрильная нейтропения3,1 | Очень часто Тромбоцитопения3, нейтропения3,1, анемия1 Часто Фебрильная нейтропения3,1, лейкопения1 |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Очень часто Снижение аппетита, снижение массы тела, гипокалиемия Часто Обезвоживание1 | Часто Обезвоживание1, гипонатриемия, гипокальциемия |
| Нарушения психики | Часто Бессонница | - |
| Нарушения со стороны нервной системы | Часто Дисгевзия, головная боль, периферическая нейропатия | Часто Периферическая сенсорная нейропатия, летаргия |
| Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | Часто Вертиго | - |
| Нарушения со стороны сердца | - | Часто «Острый ИМЗ,1», сердечная недостаточность |
| Нарушения со стороны сосудов | Часто Снижение АД1 | Часто Тромбоз глубоких вен1, ТЭ легочной артерии1, снижение АД1 |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Очень часто Одышка1 | Часто Одышка1 |
| Нарушения со стороны ЖКТ | Очень часто Диарея1, тошнота1, рвота1, запор Часто Боль в животе1 | Часто Диарея1, боль в животе1, запор |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто Сыпь (включая аллергический дерматит), зуд Часто Ночная потливость, сухость кожи | Часто Сыпь |
| Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани | Очень часто Мышечные судороги, боль в спине Часто Артралгия, боль в конечностях, мышечная слабость1 | Часто Боль в спине, мышечная слабость1, артралгия, боль в конечностях |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | - | Часто Почечная недостаточность1 |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Очень часто Повышенная утомляемость, астения1, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включая лихорадку1, кашель) Часто Озноб | Часто Лихорадка1, астения1, повышенная утомляемость |
^ См. «Описание отдельных НЛР»
о НЛР, зарегистрированные как «серьезные» в ходе КИ МКЛ
Алгоритм, применяемый для МКЛ:
Контролируемое КИ фазы II МКЛ
- Все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥ 5% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 2% разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля
- Все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у ≥ 1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1% разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля
- Все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥ 1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1% разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля
Исследование в одной группе КИ фазы II у пациентов с МКЛ
- Все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥ 5% пациентов
- Все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 2 и более пациентов
- Все НЛР, возникающие в ходе лечения у 2 и более пациентов
Сводная таблица НЛР для комбинированной терапии леналидомидом при фолликулярной лимфоме и лимфоме из клеток маргинальной зоны
Таблица 5 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения основных КИ (NHL- 007 и NHL-008) у пациентов с ФЛ или ЛМЗ, получавших комбинированную терапию леналидомидом с ритуксимабом.
Таблица 5. НЛР, отмеченные в КИ у пациентов с ФЛ или ЛМЗ, получавших леналидомид в комбинации с ритуксимабом
| Системно-органный класс/Предпочтительный термин | Побочные реакции (суммарно)/ Частота | Побочные реакции 3-4 степени тяжести/Частота |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | Очень часто Инфекции верхних дыхательных путей Часто Пневмония3, грипп, бронхит, синусит, инфекции мочевыводящих путей | Часто Пневмония2, сепсис2, бронхит, гастроэнтерит, инфекции мочевыводящих путей |
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | Очень часто Синдром «вспышки» опухоли1 Часто Плоскоклеточный рак кожи1,3 | Часто Базальноклеточная карцинома1,2 |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто Нейтропения3,1, анемия1, тромбоцитопения3,1, лейкопения” Часто Лимфопения*** | Очень часто Нейтропения1,2 Часто Анемия2, тромбоцитопения1,2, Фебрильная нейтропения2, лейкопения5, лимфопения*** |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Очень часто Снижение аппетита, гипокалиемия Часто Обезвоживание1 | Часто Обезвоживание2, гиперкальциемия1, снижение аппетита, гипокалиемия, гипофосфатемия, гиперурикемия |
| Нарушения психики | Часто Депрессия, бессонница | - |
| Нарушения со стороны нервной системы | Очень часто Головная боль, головокружение Часто Периферическая нейропатия, извращение вкуса | Часто Обморок |
| Нарушения со стороны сердца | - | Часто Фибрилляция предсердий2 |
| Нарушения со стороны сосудов | Часто Снижение АД | Очень часто ТЭ легочной артерии1,2, снижение АД |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Очень часто Одышка2, кашель Часто Боль в ротоглотке | Часто Одышка2 |
| Нарушения со стороны ЖКТ | Очень часто Боль в животе2, диарея, запор, тошнота, рвота Часто Боль в верхней части живота, диспепсия, стоматит, сухость во рту | Часто Боль в животе2, диарея, запор, стоматит |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто Сыпь4, кожный зуд Часто Сухость кожи, ночная потливость, эритема | Часто Сыпь4, кожный зуд |
| Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани | Очень часто Мышечные судороги, боль в спине, артралгия Часто Боль в конечностях, миалгия, боль в шее | Часто Боль в конечностях, боль в шее |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | - | Часто Острая почечная недостаточность1 |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Очень часто Лихорадка2, повышенная утомляемость, астения, периферические отеки Часто Озноб | Часто Повышенная утомляемость, астения |
| Лабораторные и инструментальные данные | Часто Снижение массы тела | Часто Повышение уровня АЛТ |
^ См. «Описание отдельных НЛР»
Алгоритм, применяемый для ФЛ и ЛМЗ:
Контролируемое КИ фазы III:
- НЛР в КИ NHL-007 - все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥ 5,0% пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, и с не менее чем на 2,0% большей частотой (%) в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой - (популяция для оценки безопасности)
- НЛР 3-4 степени тяжести в КИ NHL-007 - все НЛР 3/4 степени тяжести, возникающие в ходе лечения не менее чему 1,0% пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, и с не менее чем на 1,0% большей частотой в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой - (популяция для оценки безопасности)
- Серьезные НЛР в КИ NHL-007 - все серьезные НЛР, возникающие в ходе лечения не менее чем у 1,0% пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, и с не менее чем на 1,0% большей частотой в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с контрольной группой - (популяция для оценки безопасности)
Исследование в одной группе КИ фазы III у пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ):
- НЛР в КИ NHL-008 - все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥ 5,0% пациентов
- НЛР 3-4 степени тяжести в КИ NHL-008 - все НЛР 3-4 степени тяжести, возникающие в ходе лечения у ≥ 1,0% пациентов
- Серьезные НЛР в КИ NHL-008 - все серьезные НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥ 1,0% пациентов
о НЛР, отмеченные как «серьезные» в КИ у пациентов с ФЛ и ЛМЗ
± Относится только к серьезным НЛР
* Обобщающий термин «сыпь» включает следующие предпочтительные термины: сыпь, макулопапулезная сыпь, крапивница
** Обобщающий термин «лейкопения» включает следующие предпочтительные термины: лейкопения и снижение числа лейкоцитов
*** Обобщающий термин «лимфопения» включает следующие предпочтительные термины: лимфопения и снижение числа лимфоцитов
Сводная таблица НЛР, отмеченных во время пострегистрационного применения
В дополнение к вышеуказанным НЛР, выявленным в ходе основных КИ, Таблица 6 подготовлена на основе объединенных пострегистрационных данных.
Таблица 6. НЛР, зарегистрированные в пострегистрационном периоде у пациентов, получавших леналидомид
| Класс системы органов Предпочтительный термин | Все нежелательные реакции/Частота | Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/Частота |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | Неизвестно Вирусные инфекции (включая опоясывающий лишай и реактивацию вируса гепатита В) | Неизвестно Вирусные инфекции (включая опоясывающий лишай и реактивацию вируса гепатита В) |
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | - | Редко Синдром лизиса опухоли |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Неизвестно Приобретенная гемофилия | - |
| Нарушения со стороны иммунной системы | Неизвестно Отторжение трансплантанта паренхиматозных органов | - |
| Нарушения со стороны эндокринной системы | Часто Гипертиреоз | |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | - | Неизвестно Интерстициальный пневмонит |
| Нарушения со стороны ЖКТ | - | Неизвестно Панкреатит, перфорация ЖКТ (включая прободение грыжи, перфорации кишечника и толстой кишки)1 |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Неизвестно Острая печеночная недостаточность1, токсический гепатит1, цитолитический гепатит1, холестатический гепатит1, смешанный цитолитический/холестатический гепатит1 | Неизвестно Острая печеночная Недостаточность1, токсический гепатит1 |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | | Нечасто Ангионевротический отек Редко Синдром Стивенса-Джонсона1, токсический эпидермальный некролиз1 Неизвестно Лейкоцитокластический васкулит, лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями1 |
^ См. «Описание отдельных НЛР»
Описание отдельных НЛР
Тератогенность
Леналидомид является структурным аналогом талидомида - активного вещества, обладающего тератогенным эффектом и вызывающего тяжелые жизнеугрожающие аномалии развития у человека. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врожденных аномалий, схожих с описанными для талидомида (см. «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). Если леналидомид поступает в организм во время беременности, можно прогнозировать его тератогенный эффект.
Нейтропения и тромбоцитопения
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном
Нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась у 2,8% и 28,7% пациентов в исследованиях РЕТНЕМА GEM2012 и IFM 2009, соответственно. Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась у 0,0% и 1,1% пациентов в исследованиях РЕТНЕМА GEM2012 и IFM 2009, соответственно. Тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести наблюдалась у 6,3% и 18,5% пациентов в исследованиях РЕТНЕМА GEM2012 и IFM 2009, соответственно.
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом
Поддерживающая терапия леналидомидом после ТГСК чаще сопровождалась развитием нейтропении 4 степени тяжести, чем в группе плацебо (32,1% в сравнении с 26,7% [16,1% в сравнении с 1,8% после начала поддерживающей терапии] в ходе КИ CALGB 100104 и 16,4% в сравнении с 0,7% в КИ IFM 2005- 02, соответственно). У 2,2% пациентов в КИ CALGB 100104 и 2,4% пациентов в КИ IFM 2005-02, соответственно, зарегистрирована нейтропения, которая привела к прекращению терапии леналидомидом. Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести развивалась со схожей частотой в группе поддерживающей терапии леналидомидом и группе плацебо в обоих КИ (0,4% в сравнении с 0,5% [0,4% в сравнении с 0,5% после начала поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 0,3% в сравнении с 0% в КИ IFM 2005-02, соответственно). Поддерживающая терапия леналидомидом после ТГСК чаще вызывала развитие тромбоцитопении 3 или 4 степени тяжести, чем плацебо (37,5% в сравнении с 30,3% [17,9% в сравнении с 4,1% после начала поддерживающей терапии] входе КИ CALGB 100104 и 13,0% в сравнении с 2,9% в KMIFM 2005- 02, соответственно).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном
В исследовании SWOG S0777 нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась в группе RVd реже, чем в группе сравнения Rd (2,7% в сравнении с 5,9%). В группах RVd и Rd была зарегистрирована аналогичная частота развития фебрильной нейтропении 4 степени тяжести (0,0% в сравнении с 0,4%). Тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести наблюдалась в группе RVd чаще, чем в группе сравнения Rd (17,2% в сравнении с 9,4%).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с дексаметазоном
При применении комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ВДММ отмечалось уменьшение частоты возникновения нейтропении 4 степени тяжести (8,5% в группе Rd (непрерывное лечение) и Rd18 (лечении в течение 18 4-недельных циклов) в сравнении с 15% в группе МРТ). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась нечасто (0,6% в группе Rd и Rd18 в сравнении с 0,7% в группе МРТ).
При применении комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ВДММ отмечалось уменьшение частоты возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (8,1% в группе Rd и Rdl8 в сравнении с 11,1% в группе МРТ).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном
Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ВДММ сопровождалось более высокой частотой возникновения нейтропении 4 степени тяжести (34,1% в группе MPR+R/MPR+p) по сравнению с группой МРр+р (7,8%). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени тяжести наблюдались чаще (1,7% в группе MPR+R/MPR+p по сравнению с 0,0% в группе МРр+р).
Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ВДММ сопровождалось повышенной частотой возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (40,4% в группе MPR+R/MPR+p) по сравнению с группой МРр+р (13,7%).
Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии
Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4 степени тяжести (у 5,1% пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с 0,6% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто - 0,6% (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо - 0,0%).
Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при ММ сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (9,9% и 1,4%, соответственно, у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, относительно 2,3% и 0,0% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).
Пациенты с миелодиспластическими синдромами
У пациентов с МДС, получавших терапию леналидомидом, чаще развивалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести (74,6% у пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 14,9%у пациентов, получавших плацебо, в КИ фазы III). Случаи фебрильной нейтропении 3 и 4 степени тяжести отмечены у 2,2% пациентов в группе терапии леналидомидом, по сравнению с 0,0% у пациентов в группе плацебо. Применение леналидомида чаще сопровождается развитием тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (у 37% пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 1,5% пациентов, получавших плацебо, в КИ фазы III).
Пациенты с лимфомой из клеток мантийной зоны
У пациентов с МКЛ чаще развивалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести (у 43,7% пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 33,7% пациентов в контрольной группе в КИ фазы II). Случаи фебрильной нейтропении 3 и 4 степени тяжести отмечены у 6,0% пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 2,4% пациентов контрольной группы.
Пациенты с фолликулярной лимфомой или лимфомой из клеток маргинальной зоны
Применение леналидомида в комбинации с ритуксимабом при ФЛ или ЛМЗ связано с более высокой частотой развития нейтропении 3 или 4 степени тяжести (50% у пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, в сравнении с 12,8% у пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб). Все случаи нейтропении 3 или 4 степени тяжести были обратимы при прерывании терапии, снижении дозы и/или поддерживающем лечении факторами роста. Кроме того, нечасто наблюдалась фебрильная нейтропения (2,8% у пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 0,6% у пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб).
Применение леналидомида в комбинации с ритуксимабом при ФЛ и ЛМЗ также связано с более высокой частотой тромбоцитопении степени 3 или 4 (2,3% у пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 1,1% у пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб).
Венозная тромбоэмболия
Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и ТЭ легочной артерии, в то время как в комбинации с мелфаланом и преднизолоном, а также у пациентов с ММ, МДС и МКЛ на фоне монотерапии леналидомидом этот риск был ниже (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск ТЭ осложнений у данной группы пациентов.
Инфаркт миокарда (ИМ)
У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи развития ИМ, особенно при наличии известных факторов риска.
Геморрагические осложнения
Геморрагические осложнения указаны в соответствии с системно-органной классификацией, а именно: нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны ЖКТ (гингивальное, геморроидальное, ректальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); травмы, интоксикации и осложнения манипуляций (ушиб) и со стороны сосудов (экхимозы).
Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции
Имеются сообщения о развитии аллергических реакций, включая ангионевротический отек, анафилактическую реакцию, и тяжелых кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный
некролиз и лекарственную реакцию с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), при применении леналидомида. В литературе сообщается о возможной перекрестной реакции между леналидомидом и талидомидом. Леналидомид не следует назначать пациентам, в анамнезе которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида (см. «Особые указания»).
Первичные злокачественные опухоли другой локализации
Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в КИ у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, представляли собой, главным образом, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.
Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)
Множественная миелома
Случаи ОМЛ наблюдались в КИ ВДММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом или сразу же после ВДМ/ТГСК (см. раздел «Особые указания»).
ОМЛ не наблюдался в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном при сравнении с талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.
Миелодиспластические синдромы
Исходные переменные, включая сложные цитогенетические аномалии и ТР53 мутации, ассоциировались с прогрессированием до ОМЛ у пациентов с МДС5ц и зависимостью от гемотрансфузий (см. раздел «Особые указания»). Предсказуемая двухлетняя совокупная частота прогрессирования до ОМЛ составила 13,8% у пациентов с МДС5ц по сравнению с 17,3% у пациентов с МДС5ц и одной дополнительной цитогенетической аномалией, и 38,6% - у пациентов со сложным кариотипом. В ходе ретроспективного анализа КИ леналидомида при лечении МДС, предсказуемая двухлетняя частота прогрессирования до ОМЛ составила 27,5% у пациентов с положительным результатом ИГХ-р53 и 3,6% у пациентов с отрицательным результатом ИГХ- р53 (р = 0,0038). У пациентов с положительным результатом ИГХ-р53, частота прогрессирования до ОМЛ была ниже среди тех, которые достигли независимости от гемотрансфузий (11,1%) по сравнению с пациентами без такого ответа (34,8 %).
Нарушения со стороны печени
В пострегистрационном периоде зарегистрированы следующие нарушения со стороны печени (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально фатальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.
Рабдомиолиз
Были отмечены редкие случаи рабдомиолиза, в некоторых из них леналидомид применяли совместно со статинами.
Заболевания щитовидной железы
Сообщалось о случаях возникновения гипотиреоза и гипертиреоза (см. раздел «Особые указания: Заболевания щитовидной железы»).
Синдром «вспышки» опухоли (TFR) и синдром лизиса опухоли (TLS)
В ходе КИ MCL-002 примерно у 10% пациентов, получавших лечение леналидомидом, развился синдром TFR по сравнению с 0% в группе контроля. Большинство случаев возникло во время 1 цикла терапии; все они расценивались как связанные с терапией; и большинство случаев было 1 или 2 степени тяжести. Пациенты с установленным в ходе диагностики высоким международным прогностическим индексом (MIPI) или исходно генерализованной лимфоаденопатией (наличие, как минимум, одного очага диаметром >7 см) могут иметь риск развития TFR. В КИ MCL-002 TLS зарегистрирован у 1 пациента в каждой из двух групп лечения. В дополнительном КИ MCL-001 примерно у 10% пациентов развился TFR; все они расценивались как связанные с терапией; и все были 1 или 2 степени тяжести. Большинство случаев развивалось во время 1 цикла терапии. В КИ MCL-001 не отмечено случаев развития TLS (см. раздел «Особые указания»). В исследовании NHL-007 развитие TFR было зарегистрировано у 19/176 (10,8%) пациентов в группе леналидомид/ритуксимаб и у 1/180 (0,6%) пациентов в группе плацебо/ритуксимаб. Большая часть случаев TFR (18 из 19) была зарегистрирована в группе леналидомид/ритуксимаб и возникла в течение первых двух циклов лечения. TFR степени 3 тяжести наблюдался у одного пациента из группы леналидомид/ритуксимаб и не наблюдался ни у одного пациента группы плацебо/ритуксимаб. В исследовании NFFL-008 TFR наблюдался у 9/222 (4,1%) пациентов; (зарегистрированы 4 случая 1 степени тяжести и 5 случаев - 2 степени тяжести); один зарегистрированный случай был сочтен серьезным. В исследовании NFDL-007 TLS возник у двух пациентов (1,1%) из группы леналидомид/ритуксимаб и не наблюдался ни у одного из пациентов с ФЛ, получавших плацебо/ритуксимаб; ни у одного пациента не зарегистрированы НЛР степени 3 или 4. В исследовании NHL-008 TLS возник у одного пациента (0,5%). Это единственная НЛР была идентифицирована как серьезная НЛР 3 степени тяжести. В исследовании NHL-007 ни один из пациентов не прекратил терапию леналидомидом/ритуксимабом по причине возникновения TFR или TLS.
Заболевания ЖКТ
Перфорация ЖКТ была зарегистрирована на фоне применения леналидомида. Перфорация ЖКТ может приводить к септическим осложнениям и фатальному исходу.