Современные подходы к лечению высокодифференцированного рака щитовидной железы и осложнения супрессивной терапии левотироксином

Т. Ю. Демидова1, И. Н. Дроздова1, Ф. А. Орлов2, Н. П. Потехин2

1ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" Минздрава России, Москва

2ФГКУ "Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко" Минобороны России, Москва

Лекарственные средства:
Эутирокс®
Левотироксин натрия
МКБ-10:

C73     Злокачественные новообразавания щитовидной железы

E03.9     Гипотиреоз неуточненный

E05.0     Тиреотоксикоз с диффузным зобом

Самой распространенной опухолью эндокринной системы является рак щитовидной железы. Как и любая злокачественная опухоль, карцинома щитовидной железы является опасным для жизни заболеванием, которое потенциально может привести к гибели больного. Однако при правильно выполненном хирургическом лечении и послеоперационном ведении у пациентов с раком щитовидной железы отмечается благоприятный прогноз. Современные подходы к лечению данного заболевания должны учитывать не только стадию опухолевого процесса, но и наличие сопутствующих заболеваний (ишемическая болезнь сердца, тахиаритмии), так как последующая супрессивная терапия левотироксином крайне отрицательно воздействует на сердечно-сосудистую систему.
высокодифференцированный рак щитовидной железы, радиойодтерапия, супрессивная терапия левотироксином

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2016. № 2. С. 31-37.

Высокодифференцированный рак щитовидной железы (ВДРЩЖ) не является частой опухолью (встреча­ются не более чем в 1% случаев выявления злокачественных процессов у человека). Однако среди опухолей эндокринной системы он доминирует, составляя 90-95% тиреоидного рака [17]. Термин "высокодифференцированный рак щитовидной железы" объединяет гистологические типы папиллярных и фолликулярных карцином. Среди узловых образований щитовидной железы (ЩЖ) рак выяв­ляется в 4,7-5,0% наблюдений [29]. В 2014 г. в России было зарегистрировано 10 358 (1655 мужчин, 8703 женщины) вновь выявленных больных раком щитовидной железы (РЩЖ). Средний возраст больных 53,7 года (мужчины -53,1 года, женщины - 53,9 года). Прирост абсолютного числа заболевших составил 1,88% у мужчин и 7,73% у женщин. Мужчины болели РЩЖ значительно реже женщин [2].

Отличительные особенности ВДРЩЖ - очень медлен­ный рост и хороший прогноз при своевременном выявлении и правильно проведенном лечении. Согласно результатам исследований F.P. Ruggiero и F.G. Fedok [27], у 20% больных ВДРЩЖ развиваются рецидивы, что в 8% наблюдений при­водит к неблагоприятному прогнозу. L. Duntas и соавт. [13] указывают на 30% рецидивов после 30 лет наблюдении за больными ВДРЩЖ. В исследовании J. ALbores-Saavedra и соавт. [4] 10-летняя выживаемость больных ВДРЩЖ пре­вышает 90% [4]. Смертность 70% больных обусловлена высокодифференцированным папиллярным и фолликулярным РЩЖ [9]. По данным И.В. Комиссаренко и соавт. [3], леталь­ность, связанная с ВДРЩЖ, у пациентов до 40 лет составляет 3,4%, от 41 до 60 лет - 6,9%, у больных старше 65 лет этот по­казатель увеличивается до 24,4%. J.D. Lin и соавт. [19] отме­чают, что смертность у больных папиллярным РЩЖ HN0M0 составляет 19%.

По результатам многочисленных исследований, на прогноз у больных ВДРЩЖ влияет множество факторов: возраст и пол пациента, местное распространение опухоли и отдаленные метастазы, стадия опухолевого процесса, объем и методика операции, послеоперационная радиойодтерапия (РЙТ) и су­прессивная терапия препаратами левотироксина (L-T4). При этом, согласно разным исследованиям, степень влияния этих факторов на прогноз у больных ВДРЩЖ кардинально отлича­ется. Наибольшие споры вызывают объем оперативного вме­шательства и тактика послеоперационного ведения больного.

Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению высокодифференшированного рака щитовидной железы у взрослых (2016 г.) Объем хирургического лечения

Специалистами ФГБУ "Эндокринологического научно­го центра" Минздрава России разработан проект Россий­ских клинических рекомендаций по диагностике и лечению ВДРЩЖ у взрослых (редакция 2016 г.) [1]. Согласно данным рекомендациям, стандартной операцией при ВДРЩЖ явля­ется экстрафасциальная тиреоидэктомия. Вмешательство такого объема снижает риск летального исхода и персистенции заболевания и сопряжено с минимальным риском осложнений при выполнении опытным хирургом. Гемитиреоидэктомия может быть выполнена при солитарной опухоли ЩЖ размером <2 см (Т1) в отсутствие достоверных до-, интра- и послеоперационных данных о поражении регио­нарных лимфатических узлов и отдаленных метастазах. При размере опухоли <2 см, но при наличии данных об экстракапсулярной инвазии или о предоперационном парезе голо­совой связки со стороны поражения необходима тиреоидэктомия. Пациент, которому предлагают выполнить или уже выполнили гемитиреоидэктомию, должен быть предупреж­ден о вероятности рецидива в контрлатеральной доле и зоне регионарного лимфооттока, сложности послеоперационного стадирования заболевания и, соответственно, планирова­нии дальнейшего наблюдения: проведение сцинтиграфии всего тела (СВТ) и оценка тиреоглобулина (ТГ). Показанием к хирургическому лечению при ВДРЩЖ являются IV-VI ка­тегории цитологического заключения по современной Международной цитологической классификации (Bethesda Thyroid Classification, 2009) (табл. 1). При III категории (атипия неясного значения) необходима повторная пункция, по результатам которой уточняется степень риска злокаче­ственности узла. Показания к оперативному лечению при III и IV категориях цитологического заключения могут обсуж­даться в индивидуальном порядке с пациентом в рамках дополнительного использования применяемых молекулярно-генетических панелей, дающих дополнительную инфор­мацию о риске ВДРЩЖ. Однако в связи с крайне ограничен­ным опытом таких исследований в России группа экспертов на момент публикации клинических рекомендаций не вы­сказывается ни "за", ни "против". Первичный объем опера­тивного лечения при заключениях, в разной степени подо­зрительных в отношении ВДРЩЖ (III-V категории), зависит от тактики, принятой в конкретном специализированном уч­реждении. Основополагающим является определение окон­чательного объема оперативного лечения по результатам планового гистологического исследования [1].

Удаление лимфатических узлов центральной зоны (VI уровень) показано, если по данным дооперационного об­следования есть подозрение на наличие метастазов в этой зоне или они выявлены интраоперационно. Профилактиче­ское удаление лимфатических узлов VI зоны при размере опухоли (опухолей) <2 см увеличивает количество ослож­нений, не влияя на смертность, однако снижает количество рецидивов и повторных вмешательств (частота микрометастазирования в центральной клетчатке составляет 25-30%). Большинство экспертов высказываются против этой про­цедуры. Удаление клетчатки VII зоны показано при нали­чии данных предоперационой компьютерной томографии (КТ) с контрастированием о метастазировании в этой зоне.

Удаление клетчатки II-V уровней фасциально-клетчаточного пространства шеи выполняют только при доказанном метастатическом поражении по результатам тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ). Первичное избиратель­ное удаление метастатических лимфоузлов без удаления футлярно-фасциального блока не рекомендовано [1].

Послеоперационное стадирование

Определение стадии заболевания после операции не­обходимо для оценки индивидуального прогноза и выбора протокола дальнейшего ведения пациента [1]:

  • группа низкого риска - пациенты с солитарной или первично-множественной опухолью HN0M0;
  • группа промежуточного риска - пациенты с солитарной или первично-множественной опухолью Т23N01M0;
  • группа высокого риска - пациенты с любой опухолью Т4N1М0, любые ТN при М1.

Послеоперационная радиойодтерапия

Терапия 131I позволяет уничтожить микроскопические остатки опухоли, а в некоторых наблюдениях оказывает пол­ный или частичный лечебный эффект при метастазировании в легких. РЙТ в целом оказывает положительное влияние на смертность и безрецидивную выживаемость в группе про­межуточного и высокого риска. РЙТ проводится на фоне безйодной диеты и высокого уровня тиреотропного гормона (ТТГ). Последний может достигаться эндогенной стимуляци­ей или введением рекомбинантного ТТГ. В настоящий мо­мент не доказаны сравнительные лечебные и диагностиче­ские преимущества и недостатки каждого метода при явном преимуществе в комфорте со стороны рекомбинантного ТТГ. В настоящий момент применение рекомбинантного ТТГ опре­деляется его труднодоступностью в Российской Федерации и требует дальнейших исследований. Радиойодтерапия 131I позволяет на 2-3-и сутки провести СВТ и выявить недиагностированные метастазы. Показания для проведения радиойодтерапии 131I определяются послеоперационным стадированием. В связи с отсутствием влияния на показатели смертности проведение РЙТ в группе низкого риска не пока­зано. Радиойодтерапия 131I показана всем больным группы промежуточного и высокого риска, так как она достоверно уменьшает вероятность прогрессирования заболевания и увеличивает выживаемость, но может отличаться режимом дозирования [1].

Супрессивная терапия препаратами тиреоидных гормонов

Заместительная терапия препаратами тиреоидных гор­монов направлена на коррекцию послеоперационного ги­потиреоза, супрессивная - на подавление ТТГ-зависимого роста остаточных опухолевых клеток. Препаратом выбора является левотироксин (L-T4). Супрессивная терапия по­казана пациентам с доказанной опухолевой персистенцией ВДРЩЖ при отсутствии у них ишемической болезни сердца, тахиаритмий, прогрессирующего остеопороза. Целевое зна­чение ТТГ не должно превышать 0,1 мЕд/л при нормальных значениях свободного Т4. Заместительная терапия показана пациентам с ВДРЩЖ после операции без доказанной опухолевой персистенции и любым пациентам при наличии у них ишемической болезни сердца, тахиаритмий, прогрессирую­щем остеопорозе. Целевое значение ТТГ - 0,2-1 мЕд/л [1].

Клинические рекомендации Европейской и Американской тиреоидных ассоциаций

Существующие европейские и американские клиниче­ские рекомендации (2006 г.) сходны с рекомендациями российских специалистов по объему хирургического ле­чения и показаниям к проведению РЙТ [21, 8,5]. При этом подходы к назначению супрессивной терапии различаются. Если, по мнению российских специалистов, при назначении супрессивной терапии в первую очередь необходимо учи­тывать наличие у пациентов заболеваний сердечно-сосудистой (ишемическая болезнь сердца, тахиаритмии) и костной (остеопороз) систем, то в клинических рекомендациях Евро­пейской (ETA) и Американской (ATA) тиреоидных ассоциаций супрессивная терапия показана всем больным ВДРЩЖ неза­висимо от сопутствующей патологии. Однако между этими рекомендациями существует несколько отличий в подходах к супрессивной терапии левотироксином (табл. 2).

Влияние супрессивной терапии левотироксином на сердечно­сосудистую систему

Терапевтический потенциал и длительность супрессив­ной терапии левотироксином до сих пор дискутируются. Супрессивная терапия левотироксином не безопасна для пациентов, потому что в результате ее проведения пациенты находятся в состоянии субклинического тиреотоксикоза.

В ряде исследований было доказано, что хроно-, ино- и лизинотропные (т.е. диастолическое расслабление) эф­фекты от избытка тиреоидных гормонов на сердце присут­ствуют и при субклиническом тиреотоксикозе, более того, они могут привести к повышению сердечно-сосудистой за­болеваемости и смертности. У пациентов с субклиническим тиреотоксикозом при проведении 24-часового холтеровского мониторирования отмечено увеличение числа сер­дечных сокращений за сутки по сравнению с пациентами с эутиреозом и количества преждевременных сокращений предсердий и желудочков [7, 30]. Результаты 2 небольших исследований показали увеличение массы миокарда левого желудочка у пациентов с субклиническим тиреотоксикозом, но это наблюдение не было подтверждено в более крупных исследованиях [11, 23]. Исследования по изучению систоли­ческой и диастолической функции различными неинвазивными методами имели различные результаты: систолическая функция не была нарушена в большинстве исследований, но не во всех [24, 30, 34]. Некоторые сообщают о нарушении диастолической функции, другие исследователи не видят существенных изменений [24, 26]. Различия в возрасте па­циентов, выраженности подавления ТТГ, продолжительности и причине субклинического тиреотоксикоза могут объяснить эти противоречивые результаты. В исследовании G. Leese и соавт. сравнивали обращаемость к врачу по поводу ишемической болезни сердца пациентов, получающих длительную терапию препаратами левотироксина. Оказалось, что паци­енты старше 65 лет, получающие препараты левотироксина, обращались по поводу ишемической болезни сердца чаще, чем лица, не получающие подобную терапию (женщины 2,7% vs 0,7%; мужчины 6,4% vs 1,7%; р<0,01) [18].

Субклинический тиреотоксикоз может быть связан и с изменениями показателей свертывания крови [12, 14]. Некоторые подобные изменения клинически не актуаль­ны, но сообщается о случаях тромбоза у пациентов с мани­фестным тиреотоксикозом, что указывает на необходимость дальнейших исследований [15]. К дополнительным факто­рам развития риска атеросклероза, выявленным в резуль­тате исследований, относят более выраженное увеличение комплекса интима-медиа у пациентов с субклиническим ти­реотоксикозом по сравнению с пациентами в эутиреозе или "мягком" гипотиреозе [33]. К тому же при субклиническом тиреотоксикозе повышается частота образования бляшек в каротидных артериях [10].

Мерцательная аритмия при субклиническом тиреотоксикозе

Типичными аритмиями, сопровождающими субклиниче­ский тиреотоксикоз, являются мерцательная аритмия и предсердная экстрасистолия [20, 28, 32]. Тиреоидные гормоны изменяют частоту сердечных сокращений, увеличивая диастолическую деполяризацию синусового узла и облегчая прове­дение возбуждения через антриовентрикулярный узел. Кроме того, тиреоидные гормоны влияют на предсердные миоциты, укорачивая их рефрактерный период. Это обусловливает электрическую гетерогенность и увеличивает возможность повторной циркуляции возбуждения и предсердной фибрил­ляции. В условиях укорочения периода рефрактерности атриовентрикулярного узла и повышения его чувствительности к адренергической стимуляции регуляция ритма оказывается резистентной к лечению препаратами наперстянки. Желудоч­ковые нарушения ритма встречаются редко и, как правило, у лиц с кардиальной патологией [25]. Несколько крупных ис­следований были посвящены оценке степени риска развития мерцания предсердия при субклиническом тиреотоксикозе. J. Auer и соавт. обследовали 23 000 человек в возрасте 65­70 лет, при этом у многих имелись сердечно-сосудистые забо­левания. В результате исследования установлена частота раз­вития фибрилляции предсердий при субклиническом (13%) и манифестном тиреотоксикозе (14%) по сравнению с 2% в контрольной группе пациентов с эутиреоидным состоянием [6, 16]. В последующих исследованиях при изучении 5860 пациентов в возрасте 65 лет и старше было установлено наличие мерцательной аритмии у 5-9% пациентов с субклиническим тиреотоксикозом по сравнению с 4-7% в контрольной группе. При этом распространенность мерцательной аритмии была одинаковой как среди пациентов с уровнем ТТГ 0,1-0,4 мЕд/л, так и при ТТГ<0,1 мЕд/л [28,31].

Смертность при субклиническом тиреотоксикозе

J.V. Parle и соавт. опубликовали результаты исследова­ния "Предсказание всех случаев смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний среди пожилых людей только на основании низкого уровня тиреотропина в сыво­ротке: 10-летнее когортное исследование" [22]. В данном исследовании оценивали влияние длительно существую­щего субклинического тиреотоксикоза на общую смерт­ность у 1191 человека в возрасте 60 лет и старше, уровень ТТГ<0,5 мЕд/л был определен как низкий. Показано, что у пациентов с низкой концентрацией ТТГ в сыворотке наблю­далась повышенная смертность от любых причин. Причем у лиц с уровнем ТТГ<0,1 мЕд/л и 0,1-0,49 мЕд/л не отмече­но разницы в выживаемости. Такая картина в значительной степени объяснялась существенным повышением уровня смертности в связи с сердечно-сосудистыми болезнями. Иными словами, низкий уровень ТТГ (<0,5 мЕд/л) ассоции­руется с повышенной смертностью от всех причин, особенно от сердечно-сосудистых заболеваний. Также было отмечено отсутствие значимой взаимосвязи между сывороточными уровнями свободных T4 или T3 и смертностью у лиц с низким уровнем сывороточного ТТГ, "что свидетельствует о высокой специфичности сывороточного ТТГ как маркера функцио­нального состояния щитовидной железы" [22].

Заключение

Согласно статическим данным, заболеваемость ВДРЩЖ неуклонно растет. В настоящее время разработаны Россий­ские клинические рекомендации по диагностике и лечению ВДРЩЖ у взрослых, клинические рекомендации ETA и ATA. И если эти рекомендации совпадают по объему хирургиче­ского лечения в зависимости от распространенности про­цесса и требованиям к необходимости проведения РЙТ в послеоперационном периоде, то подходы к назначению супрессивной терапии левотироксином различаются. Сама супрессивная терапия неблагоприятно влияет на организм человека и прежде всего на сердечно-сосудистую систему, что требует дальнейшего изучения и проведения дополни­тельных исследований.

Сведения об авторах

Татьяна Юльевна Демидова - доктор медицинских наук, профессор кафедры эндокринологии

Место работы: ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" Минздрава России, Москва

e-mail: t.y.demidova@gmail.com

Ирина Николаевна Дроздова - аспирант кафедры эндокринологии и диабетологии

Место работы: ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" Минздрава России, Москва

e-mail: docdrozdova@yandex.ru

Филипп Александрович Орлов - доктор медицинских наук

Место работы: ФГКУ "Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко" Минобороны России, Москва

Николай Павлович Потехин - доктор медицинских наук, профессор

Место работы: ФГКУ "Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко" Минобороны России, Москва

C73     Злокачественные новообразавания щитовидной железы

E03.9     Гипотиреоз неуточненный

E05.0     Тиреотоксикоз с диффузным зобом

ЛИТЕРАТУРА

1. Бельцевич Д.Г., Ванушко В.Э., Мельниченко Г.А., Мудунов А.М. и др. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению дифференцированного рака щитовидной железы у взрослых. Проект. Редакция 2016 г. // Эндокринная хир. 2015. Т. 9, № 3. С. 7-14.

2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2014 году (заболеваемость и смертность) М. : МНИОИ им. П.А. Герцена, филиал ФГБУ "НМИРЦ" Минздрава России, 2016.

3. Комисаренко И.В. и др. Хирургическое лечение рака щито­видной железы в Украине после аварии на Чернобыльской АЭС. Со­врем. асп. хир. эндокринол. Материалы XI (XIII) Рос. симп. с меж-дунар. участием по хир. эндокринол., 15-18 июля, 2003. СПб., 2003. С. 66-72.

4. Albores-Saavedra J., Henson D.E., Glazer E. Changing patterns in the incidence and survival of thyroid cancer with follicular phenotype papillary, follicular, and anaplastic: a morphological and epidemiological study // Endocr. Pathol. 2007. Vol. 18, N 1. P. 1-7.

5. Amdur R.J., Mazzaferri E.L. Essentials of thyroid cancer management. New York : Springer, 2005.

6. Auer J.A., Scheibner P., Mische T., Langsteger W. et al. Subclinical hyperthyroidism as a risk factor for atrial fibrillation // Am. Heart J. 2001. Vol. 142. P. 838-842.

7. Biondi B., Palmieri E.A., Fazio S. et al. Endogenous subclinical hyperthyroidism aff ects quality of life and cardiac morphology and function in young and middle-aged patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. Vol. 85. P. 4701-4705.

8. Cooper D.S., Doherty G.M., Haugen B.R. et al. Management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer // Thyroid. 2006. Vol. 16, N 2. P. 109-142.

9. Dаnilа R., Popovici R., Andriescu L. The role of lymphadenectomy in the treatment of differentiated thyroid cancer // Rev. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. 2007. Vol. 111, N 1. P. 129-134.

10. Dorr M., Empen K., Robinson D.M., Wallaschofski H. et al. The association of thyroid function with carotid artery plaque burden and strokes in a population-based sample from a previously iodine-deficient area // Eur. J. Endocrinol. 2008. Vol. 159. P. 145-152.

11. Dorr M., Ittermann T., Aumann N. et al. Subclinical hyperthyroidism is not associated with progression of cardiac mass and development of left ventricular hypertrophy in middle-aged and older subjects: results from a 5-year follow-up // Clin. Endocrinol. (0xf.). 2010. Vol. 73. P. 821­826.

12. Dorr M., Robinson D.M., Wallaschofski H. et al. Low serum thyrotropin is associated with high plasma fibrinogen // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 91. P. 530-534.

13. Duntas L., Grab:Duntas B.M. Risk and prognostic factors for differentiated thyroid cancer // Hell. J. Nucl. Med. 2006. Vol. 9, N 3. P. 156-162.

14. Erem C. Blood coagulation, fibrinolytic activity and lipid profile in subclinical thyroid disease: subclinical hyperthyroidism increases plasma factor X activity // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2006. Vol. 64. P. 323­329.

15. Franchini M., Lippi G., Targher G. Hyperthyroidism and venous thrombosis: a casual or causal association? A systematic literature review // Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2011. Vol. 17. P. 387-392.

16. Gammage M.D., Parle J.V., Holder R.L. et al. Association between serum free thyroxine concentration and atrial fibrillation // Arch. Intern. Med. 2007. Vol. 167. P. 928-934.

17. Ito Y., Miyauchi A. Prognostic factors and therapeutic strategies for differentiated carcinomas of the thyroid // Endocr. J. 2009. Vol. 56, N 2. P. 177-192.

18. Leese G.P., Jung R.T., Guthrie C. et al. Morbidity in patients on L-thyroxine: a comparison of those with a normal TSU to those with a suppressed TSH // Clin. Endocrinol. (0xf.). 1992. Vol. 37. P. 500­503.

19. Lin J.D., Lin K.J., Chao T.C. Therapeutic outcomes of papillary thyroid carcinomas with tumors more advanced than T1N0M0 // Radiother. Oncol. 2008. Vol. 89, N 1. P. 97-104.

20. Machill K., Scholz G.H. Dependence of haemodynamic changes in hypothyroidism on age of patients and etiology hyperthyroidism // Heart and Thyroid / eds E. Braverman, 0. Eber, W. Langsteger. Wien, 1994. P. 203.

21. Pacini F. Why do we need guidelines for differentiated thyroid cancer? // Thyroid. 2006. Vol. 16, N 2. P. 103-104.

22. Parle J.V., Maisonneuve P., Sheppard M.C. et al. // Lancet. 2001. Vol. 358. P. 861-865.

23. Pearce E.N., Yang Q., Benjamin E.J., Aragam J. et al. Thyroid function and left ventricular structure and function in the Framingham Heart Study // Thyroid. 2010. Vol. 20. P. 369-373.

24. Petretta M., Bonaduce D., Spinelli L. et al. Cardiovascular haemodynamics and cardiac autonomic control in patients with subclinical and overt hyperthyroidism // Eur. J. Endocrinol. 2001. Vol. 145. P. 691-696.

25. Policar R., Feld G.K., Dittrich H.C. et al. Effect of thyroid replacement therapy on the frequency of benign atrial and ventricular arrhythmias // J. Am. Coll. Cardiol. 1989. Vol. 14. P. 999-1002.

26. Psaltopoulou T., Ilias I., Toumanidis S. et al. Endogenous subclinical hyperthyroidism: Metabolic and cardiac parameters // Eur. J. Intern. Med. 2007. Vol. 18. P. 423-429.

27. Ruggiero F.P., Fedok F.G. Outcomes in reoperative thyroid cancer // OtoLaryngoL. CLin. North Am. 2008. VoL. 41, N 6. P. 1261-1268.

28. Sawin C.T., GeLLer A., WoLf P.A. et aL. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atriaL fibriLLation in oLder persons //N. EngL. J. Med. 1994. VoL. 331. P. 1249-1252.

29. SchLumberger M. PapiLLary and foLLicuLar thyroid carcinoma // Ann. EndocrinoL. 2007. VoL. 68, N 2-3. P. 120-128.

30. Sgarbi J.A., ViLLaca F., GarbeLine B., ViLLar H.E. et aL. The effects of earLy antithyroid therapy for endogenous subcLinicaL hyperthyroidism on cLinicaL and heart abnormaLities // J. CLin. EndocrinoL. Metab. 2003. VoL. 88. P. 1672-1677.

31. Surks M.I., Goswami G., DanieLs G.H. The thyrotropin reference range shouLd remain unchanged // J. CLin. EndocrinoL. Metab. 2005. VoL. 90. P. 5489-5496.

32. Tenerz A, Forberg R, Jansson R. Is a more active attitube warranted in patients with subcLinicaL thyrotoxicosis? // J. Intern. Med. 1990. VoL. 228. P. 229-233.

33. Volzke H., Robinson D.M., Schminke U. et aL. Thyroid function and carotid waLL thickness // J. CLin. EndocrinoL. Metab. 2004. VoL. 89. P. 2145-2149.

34. Yavuz H., ALtunbas H., BaLci M. NormaL systoLic time intervaLs in subcLinicaL hyperthyroidism // J. EndocrinoL. Invest. 2000. VoL. 23. P. 38.