Карведилол (Carvedilol)

• 1.1.1 Альфа-адреноблокаторы
• 1.1.2 Бета-адреноблокаторы

Карведилол — блокатор альфа₁-, бета₁- и бета₂-адренорецепторов, оказывает органопротективный эффект. Обладает антипролиферативными свойствами в отношении гладкомышечных клеток стенок сосудов. Является рацемической смесью R(+) и S(−) стереоизомеров, каждый из которых обладает одинаковыми альфа-адреноблокирующими свойствами.

Влияние на сердечно-сосудистую систему. Благодаря кардионеселективному блокированию адренорецепторов, вызываемому S(−) стереоизомером, карведилол снижает артериальное давление (АД), уменьшает частоту сердечных сокращений (ЧСС) и сердечный выброс, уменьшает давление в лёгочных артериях и в правом предсердии. За счёт блокады альфа₁-адренорецепторов вызывает периферическую вазодилатацию и уменьшает периферическое сосудистое сопротивление (ПСС). Уменьшает нагрузку на сердечную мышцу и предотвращает развитие приступов стенокардии. Эффект в отношении АД и ЧСС наиболее выражен через 1–2 ч после приёма препарата.

Влияние на хроническую сердечную недостаточность. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) увеличивает фракцию выброса левого желудочка и уменьшает выраженность симптомов заболевания. Аналогичные эффекты отмечены у пациентов с нарушением функции левого желудочка.

Нейрогуморальные эффекты. Карведилол не обладает внутренней симпатомиметической активностью и так же, как пропранолол, обладает свойством стабилизации мембран. Активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) снижается за счёт уменьшения высвобождения ренина, поэтому задержка жидкости (характерная для селективных альфа-адреноблокаторов) развивается редко.

Влияние на липидный профиль. Карведилол не оказывает неблагоприятного влияния на липидный профиль, сохраняя нормальное соотношение липопротеинов высокой и низкой плотности (ЛПВП/ЛПНП).

Влияние на почечную гемодинамику. У пациентов с артериальной гипертензией и заболеваниями почек карведилол уменьшает резистентность почечных сосудов, при этом не происходит существенного изменения скорости клубочковой фильтрации, почечного плазмотока или экскреции электролитов. Периферический кровоток сохраняется, поэтому похолодание рук и ног, часто отмечаемое при приёме бета-адреноблокаторов, развивается редко.

Всасывание. Карведилол быстро всасывается после приёма внутрь. Максимальная концентрация карведилола в плазме крови (Cmax) достигается через 1 час. Абсолютная биодоступность составляет около 25%: карведилол представляет собой рацемат, состоящий из двух энантиомеров. S-стереоизомер метаболизируется быстрее, чем R-стереоизомер; абсолютная биодоступность при приёме внутрь составляет 15% и 31% соответственно. Максимальная концентрация в плазме крови R-стереоизомера приблизительно в 2 раза выше, чем S-стереоизомера.

Распределение. Карведилол обладает высокой липофильностью. Примерно 98–99% его связывается с белками плазмы крови. Объём распределения составляет примерно 2 л/кг и увеличивается у пациентов с циррозом печени за счёт уменьшения эффекта «первичного прохождения» через печень. Карведилол проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Биотрансформация. В результате деметилирования и гидроксилирования фенольного кольца образуются 3 метаболита, которые обладают менее выраженными вазодилатирующими свойствами, чем карведилол. Карведилол метаболизируется преимущественно в печени путём окисления и конъюгации с образованием ряда метаболитов. Метаболизируется при «первом прохождении» через печень. Метаболизм карведилола путём окисления является стереоселективным: R(+) изомер метаболизируется в основном с помощью изоферментов CYP2D6 и CYP1A2, а S(−) изомер — в основном с помощью изофермента CYP2C9 и, в меньшей степени, CYP2D6. К другим изоферментам цитохрома P450, участвующим в метаболизме карведилола, относятся CYP3A4, CYP2E1, CYP2C19. Изофермент CYP2D6 играет значительную роль в метаболизме R и S стереоизомеров карведилола; концентрации стереоизомеров в плазме крови увеличиваются у пациентов с низкой активностью CYP2D6. Генетический полиморфизм изофермента CYP2D6 обладает определённой клинической значимостью.

Выведение. Период полувыведения (T½) составляет около 6 ч, плазменный клиренс — около 500–700 мл/мин. Выводится карведилол главным образом с желчью через кишечник и частично почками в виде метаболитов. Карведилол почти не удаляется из плазмы крови при гемодиализе.

Фармакокинетика у особых групп пациентов. Возраст пациента не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику карведилола. У больных с циррозом печени биодоступность карведилола увеличивается на 80% вследствие уменьшения выраженности метаболизма при «первом прохождении» через печень.

Применяется у взрослых пациентов.

– Гиперчувствительность к карведилолу или к любому из вспомогательных веществ.

– Бронхиальная астма или бронхоспазм (в анамнезе).

– Острая и хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая внутривенного введения инотропных средств.

– Кардиогенный шок.

– Выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд/мин в покое).

– Синдром слабости синусового узла (включая синоаурикулярную блокаду).

– Атриовентрикулярная (AV) блокада II–III степени (за исключением пациентов с электрокардиостимулятором).

– Клинически значимое нарушение функции печени.

– Метаболический ацидоз.

– Тяжёлая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт. ст.).

– Феохромоцитома без одновременного применения альфа-адреноблокаторов.

– AV блокада I степени.

– Сахарный диабет.

– Гипогликемия.

– Тиреотоксикоз.

– Окклюзионные заболевания периферических сосудов.

– Феохромоцитома (с одновременным применением альфа-адреноблокаторов).

– Депрессия.

– Миастения.

– Псориаз.

– Обширные хирургические вмешательства и проведение общей анестезии.

– Почечная недостаточность.

– Беременность.

– ХОБЛ (альфа- и бета-адреноблокаторы при ХОБЛ могут усугублять бронхиальную обструкцию).

Беременность. Данные о применении карведилола во время беременности ограничены. Исследования на животных выявили наличие репродуктивной токсичности; потенциальный риск для человека неизвестен. Бета-адреноблокаторы уменьшают плацентарный кровоток, оказывают неблагоприятное воздействие на развитие эмбриона, могут вызывать артериальную гипотензию, брадикардию и гипогликемию у плода. Карведилол не следует применять во время беременности, кроме случаев крайней необходимости, если потенциальная польза для матери оправдывает риск для плода.

Лактация. Неизвестно, проникает ли карведилол в грудное молоко, однако большинство бета-адреноблокаторов липофильной структуры в различной степени проникают в грудное молоко. Карведилол проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко (данные о концентрациях в грудном молоке не указаны). При необходимости применения карведилола в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Данные о влиянии карведилола на фертильность у человека в источнике не указаны. Исследования на животных выявили наличие репродуктивной токсичности; потенциальный риск для человека неизвестен.

Доза препарата подбирается индивидуально. Лечение необходимо начинать с низких доз, постепенно повышая до достижения оптимального клинического эффекта. После первого приёма и после каждого увеличения дозы рекомендуется измерять АД через 1 ч после приёма (для исключения возможной артериальной гипотензии). Терапию необходимо прекращать постепенно, снижая дозу в течение 1–2 недель. Если после прекращения терапии прошло более 2 недель, возобновлять приём рекомендуется с низкой дозы.

Таблетки (взрослые, артериальная гипертензия)

Начальная доза — по 12,5 мг 1 раз в сутки утром в течение первых 2 дней, затем по 25 мг 1 раз в сутки. В дальнейшем при необходимости дозу можно увеличивать с интервалами не менее 2 недель, доводя до максимальной суточной дозы 50 мг в сутки (разделённой на 2 приёма). Принимать независимо от приёма пищи, запивая достаточным количеством жидкости.

Таблетки (взрослые, ишемическая болезнь сердца — профилактика приступов стабильной стенокардии)

Начальная доза — по 12,5 мг 2 раза в день в течение первых 2 дней, затем по 25 мг 2 раза в день (утром и вечером). Принимать независимо от приёма пищи.

Таблетки (взрослые, хроническая сердечная недостаточность II и III функционального класса по классификации NYHA)

Дозу подбирают индивидуально; необходимо тщательное наблюдение врача. Следует наблюдать за состоянием пациента в течение первых 2–3 часов после первого приёма или первого увеличения дозы. Доза и применение других средств (дигоксин, диуретики, ингибиторы АПФ) должны быть скорректированы до начала терапии.

Рекомендованная начальная доза — 3,125 мг 2 раза в сутки. Если эта доза хорошо переносится, её можно постепенно (с интервалом в 2 недели) увеличить: до 6,25 мг 2 раза в сутки, затем до 12,5 мг 2 раза в сутки, затем до 25 мг 2 раза в сутки. Пациенты принимают максимально переносимую дозу. Максимально рекомендуемая доза: для пациентов с массой тела до 85 кг — по 25 мг 2 раза в день; для пациентов с массой тела более 85 кг — по 50 мг 2 раза в день.

Пациентам с ХСН препарат следует принимать во время еды (для замедления скорости всасывания и уменьшения риска ортостатической гипотензии).

Если лечение прерывают более чем на 1 неделю, его возобновляют в меньшей дозе с последующим увеличением по схеме. Если лечение было приостановлено более чем на 2 недели, терапию возобновляют с дозы 3,125 мг 2 раза в сутки.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. Коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек. При умеренной и тяжёлой почечной недостаточности коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени. Препарат противопоказан пациентам с клиническими проявлениями нарушений функции печени.

Дети. Безопасность и эффективность применения у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют. Препарат не рекомендуется применять у пациентов моложе 18 лет.

Способ применения. Внутрь, независимо от приёма пищи (за исключением пациентов с ХСН), запивая достаточным количеством жидкости.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы: выраженное снижение АД (систолическое АД 80 мм рт. ст. и менее), выраженная брадикардия (менее 50 уд/мин), нарушение функции дыхания (в том числе бронхоспазм), сердечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка сердца, генерализованные судороги, рвота, спутанность сознания.

Лечение: необходимо проводить мониторинг и коррекцию жизненно важных функций организма, при необходимости — в отделении интенсивной терапии.

В течение первых часов после передозировки следует вызвать рвоту и промыть желудок. Уложить больного на спину (с приподнятыми ногами).

При выраженной брадикардии — атропин 0,5–2 мг внутривенно. При резистентной к терапии брадикардии показана операция постановки электрокардиостимулятора.

При выраженном снижении АД — норэпинефрин (норадреналин).

При бронхоспазме применяют бета-адреномиметики для ингаляций (при неэффективности — внутривенно) или аминофиллин внутривенно.

При судорогах — диазепам или клоназепам внутривенно медленно.

Поскольку при тяжёлой передозировке с симптоматикой шока возможно удлинение периода полувыведения карведилола и выведение карведилола из депо, необходимо продолжать поддерживающую терапию достаточно длительное время (до стабилизации клинического состояния пациента).

Дигоксин

При одновременном приёме карведилола и дигоксина концентрация дигоксина в плазме крови повышается приблизительно на 16% и может увеличиваться время AV проводимости. Рекомендация: регулярный контроль концентрации дигоксина в плазме крови в начале терапии карведилолом, при подборе его дозы и при отмене препарата.

Инсулин и гипогликемические средства для приёма внутрь (производные сульфонилмочевины)

Карведилол может потенцировать действие инсулина и гипогликемических средств для приёма внутрь, при этом симптомы гипогликемии (особенно тахикардия) могут маскироваться. Рекомендация: регулярный контроль концентрации глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом.

Гипотензивные средства (ингибиторы АПФ, тиазидные диуретики, вазодилататоры)

Карведилол усиливает действие гипотензивных средств. Рекомендация: контроль АД и коррекция доз.

Препараты, снижающие содержание катехоламинов (резерпин, ингибиторы МАО)

Одновременное применение увеличивает риск выраженного снижения АД и выраженной брадикардии. Рекомендация: мониторинг АД и ЧСС.

Циклоспорин

При применении карведилола у пациентов, перенёсших пересадку почки, с хроническим сосудистым отторжением трансплантата отмечалось умеренное повышение средних минимальных концентраций циклоспорина. Примерно у 30% пациентов дозу циклоспорина пришлось уменьшить (в среднем на 20%). Рекомендация: тщательный мониторинг концентрации циклоспорина в плазме крови после начала терапии карведилолом и при необходимости — соответствующая коррекция суточной дозы циклоспорина.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов — дигидропиридиновый ряд (нифедипин и др.)

Одновременное применение карведилола с блокаторами «медленных» кальциевых каналов производных дигидропиридинового ряда может привести к тяжёлой сердечной недостаточности и тяжёлой артериальной гипотензии. Рекомендация: контроль АД и состояния сердечно-сосудистой системы.

Верапамил, дилтиазем и другие антиаритмические средства (пропранолол, амиодарон)

При одновременном применении с карведилолом могут повысить риск нарушения AV проводимости. При одновременном применении карведилола и дилтиазема отмечались отдельные случаи нарушения проводимости (редко — с нарушениями гемодинамики). Рекомендация: при применении с верапамилом и дилтиаземом — контроль ЭКГ и артериального давления.

Симпатомиметики с альфа- и бета-адреномиметическим эффектом

При одновременном применении с карведилолом повышается риск артериальной гипертензии и тяжёлой брадикардии. Рекомендация: избегать одновременного применения или проводить тщательный мониторинг.

Клонидин

Одновременное применение может потенцировать антигипертензивный и отрицательный хронотропный эффекты карведилола. Рекомендация: контроль АД и ЧСС.

Ингибиторы микросомального окисления (циметидин, кетоконазол, флуоксетин, галоперидол, верапамил, эритромицин)

Усиливают гипотензивный эффект карведилола (за счёт ингибирования CYP2D6 и других изоферментов CYP). Рекомендация: контроль АД; возможна коррекция дозы карведилола.

Индукторы микросомального окисления (барбитураты, рифампицин)

Ослабляют гипотензивный эффект карведилола. Рекомендация: контроль АД; возможна коррекция дозы карведилола.

Нитраты и бета-адреноблокаторы (в т.ч. в форме глазных капель)

Могут потенцировать антигипертензивный эффект карведилола. Рекомендация: контроль АД.

Средства для общей анестезии

Усиливают отрицательный инотропный и гипотензивный эффект карведилола. Рекомендация: сообщить анестезиологу о терапии карведилолом; при необходимости — постепенная отмена карведилола до операции.

Эрготамин

Усиливает вазоконстрикцию при одновременном применении с карведилолом. Рекомендация: избегать совместного применения.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Снижают антигипертензивный эффект карведилола. Рекомендация: контроль АД.

Ортостатическая гипотензия. В начале терапии или после увеличения дозы иногда может развиться ортостатическая гипотензия и головокружение, иногда с обмороком, особенно у пациентов с ХСН, пожилых пациентов и принимающих одновременно другие гипотензивные препараты или диуретики. Предупреждение: начинать с низкой дозы и постепенно увеличивать, принимать во время еды. Пациентам следует объяснить необходимость осторожного вставания из положения «лёжа» или «сидя».

Управление дозой при ХСН. При преходящем нарастании симптомов ХСН или задержке жидкости следует увеличить дозу диуретиков; иногда требуется уменьшение дозы карведилола или временная его отмена. Дозу карведилола не следует увеличивать, пока симптомы не стабилизируются.

Нарушение функции печени. В отдельных случаях карведилол может вызывать нарушения функции печени. При развитии печёночной недостаточности применение карведилола необходимо прекратить. Как правило, после отмены функция печени нормализуется.

Маскировка гипогликемии и тиреотоксикоза. Альфа- и бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом, а также проявления тиреотоксикоза, уменьшая проявления тахикардии. У пациентов с ХСН может повышаться или снижаться концентрация глюкозы в крови.

Общая анестезия. При проведении общей анестезии пациентам, принимающим альфа- и бета-адреноблокаторы, необходимо использовать наркотические анальгетики с минимальным инотропным действием или предварительно (постепенно) отменить альфа- и бета-адреноблокатор.

ХОБЛ. Альфа- и бета-адреноблокаторы при ХОБЛ могут усугублять бронхиальную обструкцию; пациентам с ХОБЛ применять их не следует.

Псориаз, аллергические реакции, анафилаксия. Альфа- и бета-адреноблокаторы могут ухудшать клиническую картину периферической артериопатии, псориаза и анафилактических реакций, а также усиливать реакцию организма при проведении аллергопроб.

Стенокардия Принцметала. Альфа- и бета-адреноблокаторы могут провоцировать появление болей у больных со стенокардией Принцметала.

Феохромоцитома. Пациенты с феохромоцитомой могут принимать альфа- и бета-адреноблокаторы только после того, как начата терапия альфа-адреноблокаторами.

Отмена препарата. При резком прекращении терапии может развиться повышенное потоотделение, тахикардия, одышка и ухудшение течения стенокардии; у пациентов со стенокардией возможен инфаркт миокарда. Дозу уменьшают постепенно в течение 1–2 недель. В случае урежения числа сердечных сокращений до 50 уд/мин препарат следует отменить.

Контактные линзы. Препарат может вызывать уменьшение слезоотделения; пациентам, носящим контактные линзы, следует это учитывать.

Лактоза. Препарат содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающимися наследственными заболеваниями (непереносимость галактозы, непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы, синдром глюкоза-галактозной мальабсорбции) не следует принимать данный препарат.

Дети. Препарат не рекомендуется применять у пациентов моложе 18 лет.

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях потенциально опасными видами деятельности в связи с возможным развитием нежелательных реакций (головокружение, артериальная гипотензия), способных влиять на концентрацию внимания и быстроту психомоторных реакций.