Инсулин лизпро (Insulin Lispro)

Механизм действия
Инсулин лизпро регулирует метаболизм глюкозы, связываясь с рецепторами: стимулирует периферическое потребление глюкозы (мышцы, жировая ткань), подавляет выработку глюкозы печенью, ингибирует липолиз и протеолиз, стимулирует синтез белков.
Препарат РинЛиз Рапид (инсулин лизпро с трепростинилом и цитратом натрия) — сверхбыстрого действия. Цитрат повышает проницаемость сосудов, трепростинил расширяет сосуды, ускоряя всасывание.

Фармакодинамика (СД 1 типа, 15 ЕД)

• Начало действия: через 20 мин (на 11 мин быстрее инсулина лизпро).

• В первые 30 мин — в 3 раза сильнее снижает глюкозу.

• Максимум эффекта: 1–3 ч.

• Поздний эффект (с 4 ч) — на 54% ниже.

• Длительность: 5 ч (на 44 мин короче).

• Общий эффект сравним.

Снижение постпрандиальной глюкозы (ППГ)

• СД 1: ↓ ППГ на 32% (в начале еды) и на 18% (через 20 мин после начала еды) vs инсулин лизпро.

• СД 2: ↓ ППГ на 26% и 24% соответственно.

Эффект дозозависим. Начало и общий эффект сходны при введении в бедро, живот, плечо.

Всасывание
У здоровых и пациентов с диабетом всасывание инсулина лизпро с трепростинилом и цитратом натрия быстрее, а действие короче, чем у инсулина лизпро.

СД 1 типа:

• Попадает в кровоток через ~1 мин (на 5 мин быстрее).

• В первые 15 мин концентрация в 7 раз выше, в первые 30 мин — в 3 раза выше.

• Cmax через 57 мин. Через 3 ч концентрация на 41% ниже.

• Длительность действия на 60 мин короче.

• Биодоступность ~65% (бедро, живот, плечо). Всасывание быстрее независимо от места, но в бедре Cmax ниже, а tmax больше.

• При ППИИ: в первые 30 мин концентрация в 1,5 раза выше.

• AUC и Cmax дозозависимы (7–30 ЕД).

Распределение
Vd после в/в болюса 15 ЕД — 34 л.

Биотрансформация
Специфических данных нет. Инсулин разрушается протеолитически (в основном в печени и почках).

Выведение
Клиренс после в/в — 32 л/ч. T½ (в/в) — 44 мин.

Особые популяции
Возраст, пол, раса не влияют на ФК/ФД. Данных о влиянии нарушений функции почек и печени нет.

Лечение сахарного диабета у взрослых в возрасте от 18 лет (МКБ-10: E10, E11, E13, E14)

• Гипогликемия.
• Детский возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности (раствор для в/в и п/к введения).

• Пациенты с почечной недостаточностью (потребность в инсулине может быть снижена; требуется тщательный контроль гликемии и индивидуальный подбор дозы).
• Пациенты с печёночной недостаточностью (пониженная способность к глюконеогенезу и замедление расщепления инсулина снижают потребность в нём; требуется тщательный контроль гликемии).
• Пациенты пожилого возраста 65–75 лет (безопасность и эффективность доказаны; требуется тщательный контроль гликемии; опыт применения у пациентов старше 75 лет ограничен).
• Изменение режима применения препаратов инсулина (смена производителя, типа препарата, дозировки или пути введения) — проводить под наблюдением врача при частом контроле гликемии.
• Болезнь, эмоциональный стресс, изменение физической активности или режима питания — потребность в инсулине может меняться, дозу следует корректировать.
• Применение в комбинации с тиазолидиндионами — повышен риск задержки жидкости и развития или прогрессирования сердечной недостаточности; требуется наблюдение за симптомами СН.
• Пациенты с ослабленным зрением — рекомендовано привлечение обученного помощника для введения инсулина.
• Применение инсулиновой помпы — неисправность помпы или закупорка инфузионной системы может привести к быстрому повышению гликемии и кетоацидозу; при признаках нарушения подачи инсулина — немедленно устранить причину.

Рекомендации по FDA - категория В.

Беременность
Данные более чем 1000 беременностей не выявили токсичности инсулина лизпро. Препарат можно применять при клинической необходимости. Важен хороший гликемический контроль: потребность в инсулине снижается в I триместре, растёт во II и III, после родов быстро возвращается к исходному уровню. При планировании или наступлении беременности — консультация с врачом и тщательный контроль глюкозы.

Лактация
Препарат можно применять при грудном вскармливании. Может потребоваться коррекция дозы инсулина и/или диеты.

Исследования на животных не выявили отрицательного влияния инсулина лизпро на фертильность.

Данных о влиянии инсулина лизпро с трепростинилом и цитратом натрия на фертильность у людей нет.

Режим дозирования (взрослые от 18 лет)
Доза индивидуальна, в зависимости от уровня глюкозы. Вводится подкожно за 0–2 минуты до еды; возможно до 20-й минуты после начала приёма пищи.

Подкожное введение
Места: живот, плечо, бедро, ягодицы. Чередовать (одно место не чаще 1 раза в месяц) для профилактики липодистрофии и амилоидоза. Обычно комбинируют с инсулином пролонгированного действия. При одновременном введении с другим инсулином — в разные зоны. Не массировать место инъекции.

Инфузия через помпу
Препарат в помпе можно использовать до 3 дней. Трубки — из полиэтилена или полиолефина. При гипогликемии инфузию прекратить до её купирования; при частых тяжёлых эпизодах — рассмотреть отмену инфузии.

Внутривенное введение (только по клиническим показаниям)
Применяют при диабетическом кетоацидозе, острых состояниях, в периоперационном периоде. Разводят 5% глюкозой или 0,9% NaCl до 0,1–1,0 МЕ/мл. Не смешивать с другими инсулинами или ЛС (кроме указанных растворителей).

Особые группы

• Пожилые (65–75 лет): безопасность и эффективность доказаны, нужен контроль глюкозы и коррекция дозы. Старше 75 лет — опыт ограничен.

• Нарушение функции почек или печени: потребность в инсулине может снижаться, требуется тщательный контроль и индивидуальный подбор дозы.

• Дети (0–18 лет): противопоказан.

Переход с других инсулинов для еды
1 единица = 1 МЕ человеческого инсулина или другого аналога короткого действия. Коррекция под наблюдением врача.

Пропуск дозы
При забытой инъекции — контролировать глюкозу; со следующего приёма пищи вернуться к обычному режиму.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — частота не может быть определена на основании имеющихся данных.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия — наиболее частая нежелательная реакция. В исследованиях: тяжёлая гипогликемия у 5,5% (СД 1 типа) и 0,9% (СД 2 типа). Симптомы: вялость, спутанность сознания, учащённое сердцебиение, потливость, рвота, головная боль. Из-за быстрого начала действия может наступить раньше, чем у других прандиальных инсулинов.

Реакции в месте инъекции — у 2,7% пациентов (подкожно), обычно лёгкие; терапия прервана у <0,1%. При инфузии через помпу — у 38%, прервано лечение у 3,3%.

Иммуногенность — возможно образование антител к инсулину, но клинически значимого влияния на эффективность и безопасность не выявлено.

Особые группы — различий в частоте/тяжести НР у пациентов с почечной/печёночной недостаточностью и у пожилых не выявлено. Данные по пациентам старше 75 лет и при умеренной/тяжёлой почечной/печёночной недостаточности ограничены.

Симптомы передозировки
Гипогликемия (из-за избытка инсулина или повышенного расхода энергии) с симптомами: вялость, спутанность сознания, сердцебиение, потливость, рвота, головная боль.

Лечение

• Лёгкие эпизоды: приём декстрозы (глюкозы) или сахаросодержащих продуктов. Может потребоваться коррекция дозы инсулина, питания или физнагрузки.

• Тяжёлые эпизоды (кома, судороги, неврологические нарушения): глюкагон или в/в концентрированная глюкоза. Возможен рецидив — необходимо наблюдение.

• О перенесённой гипогликемии сообщить врачу для коррекции терапии.

Препараты с гипергликемической активностью (повышают потребность в инсулине)

Пероральные контрацептивы, глюкокортикостероиды, препараты тиреоидных гормонов (гормонов щитовидной железы), даназол, симпатомиметики, диуретики, соматропин повышают потребность в инсулине.

Рекомендация: контролировать концентрацию глюкозы в крови и при необходимости корректировать дозу инсулина лизпро.

Препараты с гипогликемическим действием (снижают потребность в инсулине)

Пероральные и парентеральные гипогликемические препараты, салицилаты (например, ацетилсалициловая кислота), сульфаниламидные антибиотики, некоторые антидепрессанты (ингибиторы МАО, СИОЗС), ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл), блокаторы рецепторов ангиотензина II, аналоги соматостатина (октреотид) снижают потребность в инсулине.

Рекомендация: контролировать концентрацию глюкозы в крови и при необходимости корректировать дозу.

Бета-адреноблокаторы

Могут маскировать симптомы гипогликемии (тахикардия, тремор), не подавляя потоотделение.

Рекомендация: усиленный мониторинг гликемии; соблюдать осторожность у пациентов, получающих бета-адреноблокаторы.

Тиазолидиндионы

Могут вызывать дозозависимую задержку жидкости, особенно при применении в комбинации с препаратами инсулина, что увеличивает риск развития или прогрессирования сердечной недостаточности. Рекомендация: наблюдать за симптомами сердечной недостаточности; при её развитии — рассмотреть возможность отказа от тиазолидиндионов.

Гипогликемия — наиболее частая НР. Может наступить внезапно, симптомы индивидуальны и могут меняться. Тяжёлая гипогликемия опасна для жизни (судороги, потеря сознания, смерть). У пациентов с длительным диабетом симптомы могут быть слабее. Из-за быстрого действия препарата гипогликемия может возникнуть раньше, чем у других прандиальных инсулинов.

Гипергликемия и кетоацидоз — риск при недостаточной дозе или прекращении лечения, потенциально летальны. Пациентов обучить распознавать кетоацидоз.

Техника введения — чередовать места инъекций для профилактики липодистрофии и амилоидоза. Введение в поражённые участки ухудшает всасывание и контроль гликемии; резкая смена места на здоровую область может вызвать гипогликемию — контролировать глюкозу.

Мониторинг — фиксировать название и серию препарата.

Смешивание — не смешивать с другими инсулинами в картридже, ручке или помпе. При в/в введении — только с допустимыми растворителями.

Предотвращение ошибок — проверять маркировку перед инъекцией; пациентам с ослабленным зрением — помощь обученного человека; использовать новую иглу каждый раз.

Натрий — препарат практически не содержит натрия (<1 ммоль/доза).

Помпа — неисправность помпы или инфузионного набора может быстро привести к гипергликемии и кетоацидозу.

Дети — безопасность и эффективность у детей до 18 лет не установлены.

Сам препарат не влияет или влияет незначительно на способность управлять транспортом и механизмами. Однако гипогликемия может нарушать концентрацию и скорость реакций, что опасно при вождении. Пациентам следует избегать гипогликемии за рулём, особенно при слабых предвестниках или частых эпизодах. В таких случаях необходимо оценить целесообразность управления транспортными средствами.