Инсулин двухфазный [человеческий генно-инженерный] (Insulinum biphasicum [humanum biosyntheticum])

Препарат представляет собой комбинацию человеческого инсулина короткого действия и средней продолжительности действия, полученную методом биотехнологии рекомбинантной ДНК, характеризующуюся более быстрым началом действия в сравнении с человеческим инсулином и содержащую 30 % инсулина растворимого [человеческого генно-инженерного] и 70 % инсулина-изофан [человеческого генно-инженерного] [1,2].

Основным действием инсулина является регуляция метаболизма глюкозы. Кроме того, он обладает анаболическим и антикатаболическим действием на различные ткани организма. В мышечной ткани происходит увеличение содержания гликогена, жирных кислот, глицерола, усиление синтеза белка и увеличение потребления аминокислот, но при этом происходит снижение гликогенолиза, глюконеогенеза, кетогенеза, липолиза, катаболизма белков и высвобождения аминокислот [1,2].

Типичная кривая активности инсулина (кривая утилизации глюкозы) характеризуется быстрым нарастанием эффекта за счёт растворимого компонента и последующей пролонгацией действия за счёт компонента инсулина-изофана; изменения времени и/или активности инсулина могут наблюдаться индивидуально у каждого пациента [1,2].

Всасывание. Фармакокинетика инсулина не отражает метаболического действия этого гормона, поэтому при рассмотрении активности инсулина более целесообразно ориентироваться на кривые утилизации глюкозы. Индивидуальные изменения концентрации глюкозы в крови зависят от дозы, места инъекции инсулина и физической активности пациента. В исследованиях фармакокинетики у здоровых мужчин-добровольцев при подкожном введении человеческого инсулина двухфазного в дозе 0,3 МЕ/кг фармакологическое действие начиналось приблизительно через 50 минут (диапазон от 30 до 90 минут), максимальный эффект наблюдался через 3,5 часа (диапазон от 1,5 до 6,5 часа) [1,2].

Распределение. Данные не представлены [1,2].

Биотрансформация. Нет данных [2].

Элиминация. Средняя продолжительность действия человеческого инсулина двухфазного составляла примерно 23 часа (диапазон 18–24 часа) [1,2].

Особые группы. Влияние возраста, нарушения функции почек и печени на фармакокинетику и фармакодинамику препарата не изучалось; у данных категорий пациентов существует повышенный риск развития гипогликемии [1,2]

Лечение взрослых пациентов с сахарным диабетом, нуждающихся в инсулинотерапии для поддержания нормальной концентрации глюкозы в крови

• Гиперчувствительность к инсулину человеческому [1,2]

• Гипогликемия [1,2]

• Внутривенное введение препарата [1,2]

• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены) [1,2]

• У пациентов с риском развития гипокалиемии [1,2]

• При одновременном применении с препаратами группы тиазолидиндиона у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и наличием факторов риска развития хронической сердечной недостаточности [1,2]

Беременность. В период беременности особенно важно поддерживать хороший гликемический контроль у пациенток, получающих терапию инсулином. Потребность в инсулине обычно снижается в течение I триместра и увеличивается в течение II и III триместров беременности. Пациентки с сахарным диабетом должны проинформировать своего лечащего врача в случае диагностированной беременности или её планирования. Несмотря на отсутствие адекватных контролируемых клинических исследований применения препарата у беременных, литературные данные свидетельствуют о том, что тщательный контроль гликемии у пациенток с сахарным диабетом обеспечивает значительное снижение риска возникновения пороков развития и внутриутробной гибели плода. Сразу после родов потребность в инсулине быстро снижается (повышенный риск развития гипогликемии); после родов обязателен тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови [1,2].

Лактация. Имеющиеся литературные данные позволяют предположить, что препараты экзогенного человеческого инсулина проникают в грудное молоко. Нет данных о нежелательных реакциях у новорождённых и детей, находящихся на грудном вскармливании, и влиянии препаратов экзогенного человеческого инсулина на количество грудного молока. У пациенток с сахарным диабетом в период грудного вскармливания может потребоваться коррекция дозы инсулина и/или диеты. Хороший гликемический контроль поддерживает лактацию у пациенток с сахарным диабетом [1,2].

Данных о влиянии инсулина двухфазного [человеческого генно-инженерного] на фертильность нет.

Суспензия для подкожного введения 100 МЕ/мл (взрослые): препарат содержит готовую фиксированную смесь инсулина растворимого и инсулина-изофана; независимая коррекция базального и прандиального компонентов невозможна. Доза определяется врачом индивидуально в зависимости от метаболических потребностей пациента, результатов мониторинга концентрации глюкозы в крови и целевых значений гликемического контроля. Коррекция дозы может потребоваться при изменении физической активности, режима питания (макронутриентный состав, время приёма пищи), функции почек или печени в период острого заболевания [1,2].

Препарат вводят только подкожно, примерно за 30–45 минут до приёма пищи, в область бедра, передней стенки живота, ягодиц или дельтовидной мышцы плеча. Места инъекций необходимо чередовать так, чтобы одно и то же место использовалось не чаще примерно одного раза в месяц — для снижения риска развития липодистрофии и кожного амилоидоза. Не следует вводить препарат в области липодистрофии или локализованного кожного амилоидоза. Температура вводимого препарата должна соответствовать комнатной. Препарат не следует вводить внутримышечно, внутривенно или с помощью инсулиновой инфузионной помпы [1,2].

Особые группы пациентов. Лица пожилого возраста, пациенты с почечной или печёночной недостаточностью: влияние на фармакокинетику и фармакодинамику не изучалось; существует повышенный риск развития гипогликемии, что может потребовать более частой коррекции дозы и мониторинга концентрации глюкозы в крови. Дети: эффективность и безопасность у детей и подростков от 0 до 18 лет не установлены, применение в данной возрастной группе противопоказано [1,2].

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Передозировка инсулином может вызвать гипогликемию и гипокалиемию. Гипогликемия может наблюдаться при несоответствии дозы инсулина рациону, режиму питания и энергозатратам пациента. Гипогликемия может сопровождаться такими симптомами, как вялость, спутанность сознания, учащённое сердцебиение, головная боль, повышенное потоотделение и рвота [1,2].

Лечение. Лёгкие эпизоды гипогликемии купируются приёмом внутрь декстрозы (глюкозы) либо продуктами, содержащими сахар. Коррекция гипогликемии средней тяжести может проводиться с помощью внутримышечного или подкожного введения глюкагона с последующим приёмом внутрь углеводов после стабилизации состояния пациента; при отсутствии эффекта от введения глюкагона требуется проведение внутривенной инфузии раствора декстрозы (глюкозы). Если пациент находится в состоянии комы, следует внутримышечно или подкожно ввести глюкагон, при отсутствии глюкагона или эффекта от его применения — внутривенно ввести раствор декстрозы (глюкозы); сразу же после восстановления сознания пациенту необходимо принять пищу, содержащую углеводы. Может потребоваться дальнейший поддерживающий приём углеводов и наблюдение за пациентом ввиду возможного рецидива гипогликемии [1,2].

Лекарственные средства, повышающие потребность в инсулине (гипергликемическое действие)

Потребность в инсулине может увеличиваться за счёт лекарственных препаратов с гипергликемическим действием, таких как глюкокортикостероиды, гормонозаместительная терапия щитовидной железы, гормон роста (соматропин), даназол, бета2-адреномиметики (например, ритодрин, сальбутамол, тербуталин), неселективные α-симпатомиметики (например, эпинефрин), тиазидные диуретики, изониазид, ниацин, эстрогены, пероральные контрацептивы, прогестероны (в том числе в составе пероральных контрацептивов), производные фенотиазина, глюкагон, ингибиторы протеаз, атипичные антипсихотики (например, оланзапин, клозапин) [1,2].

Рекомендация: при совместном назначении необходим более частый мониторинг концентрации глюкозы в крови и коррекция дозы инсулина.

* Данная группа сформирована экспертным путём и может быть скорректирована на основе новых исследований и данных.

Лекарственные средства, снижающие потребность в инсулине (гипогликемическое действие)

Потребность в инсулине может снижаться при приёме лекарственных препаратов с гипогликемическим действием, таких как пероральные гипогликемические препараты, салицилаты, ингибиторы моноаминооксидазы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл), блокаторы рецептора ангиотензина II, флуоксетин, дизопирамид, фибраты, пентоксифиллин, сульфаниламидные антибиотики, аналоги соматостатина (октреотид, ланреотид) [1,2].

Рекомендация: при совместном назначении необходим более частый мониторинг концентрации глюкозы в крови и коррекция дозы инсулина во избежание гипогликемии.

* Данная группа сформирована экспертным путём и может быть скорректирована на основе новых исследований и данных.

Алкоголь, бета-блокаторы, клонидин, соли лития

Алкоголь, бета-блокаторы, клонидин, соли лития могут как уменьшать, так и увеличивать потребность в инсулине [1,2].

Рекомендация: при совместном применении рекомендуется более частый контроль концентрации глюкозы в крови.

* Данная группа сформирована экспертным путём и может быть скорректирована на основе новых исследований и данных.

Лекарственные средства, маскирующие симптомы гипогликемии

Симптомы гипогликемии могут быть замаскированы или ослаблены на фоне совместного применения с бета-блокаторами, клонидином, гуанетидином и резерпином [1,2].

Рекомендация: при совместном применении рекомендуется более частый контроль концентрации глюкозы в крови.

* Данная группа сформирована экспертным путём и может быть скорректирована на основе новых исследований и данных.

Тиазолидиндионы

При применении препаратов инсулина в комбинации с препаратами группы тиазолидиндиона повышается риск развития отёков и хронической сердечной недостаточности, особенно у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и наличием факторов риска развития хронической сердечной недостаточности. За состоянием пациентов следует вести наблюдение на предмет возникновения симптомов и проявлений сердечной недостаточности, увеличения массы тела и появления отёков.
Рекомендация: за состоянием пациентов следует вести наблюдение на предмет симптомов сердечной недостаточности, увеличения массы тела и появления отёков; применение тиазолидиндиона должно быть прекращено при ухудшении симптомов заболевания сердечно-сосудистой системы.

Гипергликемия или гипогликемия, связанная с изменением режима дозирования инсулина. Перевод пациента на другой тип или препарат инсулина с другим торговым наименованием должен происходить под тщательным врачебным наблюдением с более частым контролем концентрации глюкозы в крови. Изменение типа, концентрации, производителя инсулина, видовой принадлежности и/или метода производства может потребовать коррекции дозы инсулина. Пациентам с сахарным диабетом 2 типа может потребоваться коррекция дозы сопутствующих гипогликемических препаратов. При отсутствии адекватных лечебных мероприятий гипогликемия и гипергликемия могут привести к потере сознания, коме или смерти. Применение неадекватных доз или прекращение лечения, особенно у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, может привести к гипергликемии и диабетическому кетоацидозу [1,2].

Гипогликемия. Некоторым пациентам при переходе с инсулина животного происхождения на человеческий инсулин может потребоваться коррекция дозы — уже при первом введении или постепенно в течение нескольких недель или месяцев. У некоторых пациентов при таком переводе симптомы-предвестники гипогликемии могут быть менее выражены или отличаться от наблюдавшихся ранее. При нормализации концентрации глюкозы в крови, например на фоне интенсивной инсулинотерапии, могут исчезнуть все или некоторые симптомы-предвестники гипогликемии, о чём пациенты должны быть проинформированы. Симптомы-предвестники гипогликемии могут изменяться или быть менее выраженными при длительном течении сахарного диабета, диабетической нейропатии или лечении бета-адреноблокаторами [1,2].

Факторы риска развития гипогликемии. Риск зависит от продолжительности действия инсулина, которая зависит от области инъекции, кровоснабжения и температуры в месте введения и может варьироваться у одного и того же человека. К другим факторам риска относятся изменения рациона питания или времени приёма пищи, физической активности, совместное применение других лекарственных препаратов, нарушение функции почек и/или печени. Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о симптомах гипогликемии и способах её купирования [1,2].

Антитела к инсулину. Применение человеческого инсулина может вызвать образование антител, однако их титр ниже, чем при применении очищенных инсулинов животного происхождения [1,2].

Коррекция дозы инсулина. Потребность в инсулине может значительно меняться при заболеваниях надпочечников, гипофиза или щитовидной железы, а также при нарушении функции почек или печени, при эмоциональном перенапряжении, увеличении физической нагрузки или изменении обычной диеты [1,2].

Липодистрофия и кожный амилоидоз. Имеются сведения о случаях гипергликемии при повторных инъекциях в области липодистрофии или локализованного кожного амилоидоза. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости чередовать места инъекций. При введении инсулина в поражённые зоны есть потенциальный риск замедления всасывания и ухудшения гликемического контроля; сообщалось о случаях гипогликемии при резкой смене места инъекции с поражённой области на непоражённую. Рекомендуется контроль глюкозы крови после смены места инъекции и, при необходимости, коррекция дозы гипогликемических препаратов [1,2].

Гиперчувствительность и аллергические реакции. Тяжёлая, опасная для жизни генерализованная аллергия, включая анафилаксию, может возникнуть при применении препарата. При возникновении реакций гиперчувствительности терапию следует немедленно прекратить и провести соответствующее лечение. Применение противопоказано пациентам, у которых была реакция гиперчувствительности на инсулин растворимый или инсулин-изофан [1,2].

Гипокалиемия. Все синтезируемые инсулины вызывают перемещение калия из внеклеточного во внутриклеточное пространство, что может привести к гипокалиемии. Нелеченная гипокалиемия может вызвать паралич дыхания, желудочковую аритмию и смерть. При наличии показаний следует контролировать концентрацию калия у пациентов с риском гипокалиемии [1,2].

Совместное применение с тиазолидиндионом. При комбинации с препаратами группы тиазолидиндиона повышается риск развития отёков и хронической сердечной недостаточности, особенно у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Для улучшения контроля инсулинотерапии следует записывать название и серию применяемого препарата инсулина [1,2]

На фоне проведения инсулинотерапии у пациентов может снижаться концентрация внимания и скорость психомоторных реакций в результате развития гипогликемии, что может представлять опасность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами. Пациентам следует рекомендовать меры предосторожности для того, чтобы избежать гипогликемии во время управления транспортными средствами; это особенно важно для пациентов со слабо выраженными или отсутствующими симптомами-предвестниками гипогликемии или при частом развитии её эпизодов — в таких случаях следует оценить целесообразность управления транспортными средствами и работы с механизмами [1,2].