Инсулин деглудек (Insulin Degludec)

Механизм действия

Инсулин деглудек связывается с рецептором инсулина, повышая утилизацию глюкозы тканями и снижая её выработку печенью, подобно человеческому инсулину.

Фармакодинамика

Базальный аналог сверхдлительного действия. После инъекции образует мультигексамеры, обеспечивая пролонгированное всасывание и стабильный эффект. Действие длится >42 ч, равновесная концентрация достигается через 2–3 дня. Вариабельность эффекта (20%) ниже, чем у гларгина 100 ЕД/мл. Дозировки 100 и 200 ЕД/мл равноэффективны.

Эффективность и безопасность

У пациентов с СД1 и СД2 инсулин деглудек даёт сравнимый с гларгином 100 ЕД/мл контроль HbA₁c, но значительно реже вызывает тяжёлые и ночные гипогликемии. По данным исследования DEVOTE (СД2 + высокий сердечно-сосудистый риск), доказана сердечно-сосудистая безопасность; частота тяжёлой гипогликемии ниже (3,70 против 6,25 на 100 пациенто-лет).

Дети и подростки (СД1, 1–18 лет)

Снижение HbA₁c сравнимо с инсулином детемир, но лучше глюкоза натощак и на 30% меньшая суточная доза.

Беременность (СД1)

Исследование EXPECT показало сопоставимый контроль гликемии и профиль безопасности с инсулином детемир.

Всасывание

После инъекции образует мультигексамеры, медленно высвобождающие мономеры. Равновесная концентрация достигается через 2–3 дня. Действие равномерно распределено между 12-часовыми интервалами (AUC₀₋₁₂/AUCτ = 0,5).

Распределение

Связь с альбумином >99%.

Выведение

Период полувыведения ~25 часов (определяется всасыванием). Экспозиция пропорциональна дозе.

Особые популяции

Нет различий по возрасту (кроме детей), этносу, полу, функции печени или почек. У детей (1–18 лет) фармакокинетика сопоставима со взрослыми, экспозиция после разовой дозы может быть немного выше.

• Сахарный диабет 1 типа (E10)
• Сахарный диабет 2 типа (E11)

Препарат показан для лечения сахарного диабета у взрослых, подростков и детей в возрасте 1 года и старше.

• Во время беременности
• При гипогликемии: риск развития при слишком высокой дозе, пропуске приёма пищи, незапланированной интенсивной физической нагрузке.
• У пациентов пожилого возраста: требуется тщательный контроль гликемии и индивидуальная коррекция дозы.
• При нарушении функции почек: требуется тщательный контроль гликемии и индивидуальная коррекция дозы.
• При нарушении функции печени: требуется тщательный контроль гликемии и индивидуальная коррекция дозы.
• При нарушении функции надпочечников, гипофиза или щитовидной железы: может потребоваться коррекция дозы.
• При сопутствующих инфекционных заболеваниях и лихорадке: обычно повышается потребность в инсулине.
• При одновременном применении с тиазолидиндионами: риск развития хронической сердечной недостаточности (см. раздел 24).
• У детей и подростков: при базально-болюсном режиме требуется особая осторожность при подборе доз с учётом питания и физической активности для минимизации риска гипогликемии.
• У пациентов с нарушением зрения: необходима помощь при работе со шприц-ручкой.
• При нарушении углеводного обмена: интенсификация инсулинотерапии с резким улучшением гликемического контроля может привести к временному ухудшению диабетической ретинопатии.
• Риск задержки восстановления после гипогликемии (как и для других базальных инсулинов).

Беременность

Исследования (включая постмаркетинговые, >400 исходов) не выявили токсичности у плода. У животных различий с человеческим инсулином нет. Применение возможно при превышении пользы над риском. Необходим строгий контроль гликемии. Потребность в инсулине снижается в I триместре, растёт во II–III и быстро возвращается к норме после родов.

Лактация

Опыт у людей отсутствует. У крыс проникает в молоко, но в меньшей концентрации, чем в плазме. Метаболических эффектов у детей не ожидается.

В исследованиях на животных не обнаружено неблагоприятного влияния инсулина деглудек на фертильность.

Режим дозирования

Вводится подкожно 1 раз/день в любое время, предпочтительно ежедневно в одно и то же. 1 ЕД соответствует 1 МЕ человеческого инсулина, гларгина 100 ЕД/мл или детемира.

Начальные дозы

• СД2: 10 ЕД/день с коррекцией по глюкозе натощак.

• СД1: 1 раз/день + прандиальный инсулин.

Перевод с других инсулинов

Обычно «единица на единицу». Снижение на 20% от предыдущей дозы базального инсулина требуется при: переводе с базального 2 раза/день, с гларгина 300 ЕД/мл, у пациентов с СД1 с любого базального инсулина или инфузий.

Комбинация с агонистами ГПП-1

• Добавление инсулина к агонисту ГПП-1 → начальная доза 10 ЕД.

• Добавление агониста ГПП-1 к инсулину → снизить дозу инсулина на 20%.

Гибкий режим

Допустимо менять время инъекции при интервале ≥8 часов. При пропуске — ввести при обнаружении, затем вернуться к обычному времени.

Дозировки

• 100 ЕД/мл: шаг 1 ЕД (до 60–80 ЕД).

• 200 ЕД/мл: шаг 2 ЕД, доза на счётчике соответствует 100 ЕД/мл (пересчёт не нужен).

Особые группы

Пожилые, при нарушении функции почек/печени — контроль и коррекция дозы. Дети (от 1 года): при переходе с другого базального инсулина может потребоваться снижение доз базального и болюсного.

Способ введения

Только подкожно (бедро, плечо, живот), менять места. Нельзя в/в, в/м, в помпах. Использовать новые иглы (НовоФайн).

†Нежелательная реакция из постмаркетинговых источников.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Описание отдельных НЛР

Иммунная система: Редко — аллергические реакции (в т.ч. крапивница); реакции немедленного типа потенциально опасны для жизни.

Гипогликемия: Наиболее частая НЛР. Тяжёлая форма опасна (потеря сознания, судороги, нарушения мозга, летальный исход). Симптомы: холодный пот, бледность, тремор, слабость, нарушение ориентации, сонливость, голод, сердцебиение и др.

Кожа и место инъекции: Возможны липодистрофия и амилоидоз (замедляют всасывание). Помогает смена места инъекции. Реакции в месте введения обычно слабые и временные.

Дети и подростки: Частота и характер НЛР не отличаются от взрослых.

Определённой дозы, необходимой для передозировки инсулина, не установлено; гипогликемия может развиться постепенно при слишком высокой по отношению к потребности дозе.

Симптомы: гипогликемия (от лёгкой до тяжёлой — с потерей сознания, судорогами).

Лечение:

• Лёгкая гипогликемия: пациент может устранить самостоятельно приём внутрь глюкозы или сахаросодержащих продуктов. Пациентам с СД рекомендуется постоянно иметь при себе сахаросодержащие продукты.
• Тяжёлая гипогликемия (пациент без сознания): введение глюкагона 0,5–1 мг внутримышечно или подкожно (обученным лицом) либо раствора глюкозы внутривенно (медицинским работником). Если через 10–15 минут после введения глюкагона пациент не приходит в сознание — повторное внутривенное введение глюкозы. После восстановления сознания — приём углеводистой пищи для профилактики рецидива.

Пероральные гипогликемические препараты (ПГГП) и агонисты рецепторов ГПП-1

Могут снижать потребность в инсулине.

Рекомендация: тщательный контроль гликемии; при добавлении инсулина деглудек к агонистам ГПП-1 начальная доза 10 ЕД/сут; при добавлении агонистов ГПП-1 к инсулину деглудек — снизить дозу на 20%.

Ингибиторы МАО

Могут снижать потребность в инсулине.

Рекомендация: усиленный контроль гликемии.

Бета-адреноблокаторы (неселективные)

Могут снижать потребность в инсулине и маскировать симптомы гипогликемии (тахикардию).

Рекомендация: контроль гликемии; информировать пациента об изменении симптоматики гипогликемии.

Ингибиторы АПФ

Могут снижать потребность в инсулине.

Рекомендация: контроль гликемии.

Салицилаты

Могут снижать потребность в инсулине.

Рекомендация: контроль гликемии.

Анаболические стероиды и сульфонамиды

Могут снижать потребность в инсулине.

Рекомендация: контроль гликемии.

Пероральные гормональные контрацептивы

Могут увеличивать потребность в инсулине.

Рекомендация: контроль гликемии; при необходимости — коррекция дозы.

Тиазидные диуретики

Могут увеличивать потребность в инсулине.

Рекомендация: контроль гликемии.

Глюкокортикостероиды

Могут увеличивать потребность в инсулине.

Рекомендация: контроль гликемии; при необходимости — коррекция дозы.

Тиреоидные гормоны

Могут увеличивать потребность в инсулине.

Рекомендация: контроль гликемии.

Симпатомиметики

Могут увеличивать потребность в инсулине.

Рекомендация: контроль гликемии.

Соматропин

Может увеличивать потребность в инсулине.

Рекомендация: контроль гликемии.

Даназол

Может увеличивать потребность в инсулине.

Рекомендация: контроль гликемии.

Октреотид / ланреотид

Могут как повышать, так и снижать потребность в инсулине. Рекомендация: усиленный мониторинг гликемии с коррекцией дозы.

Тиазолидиндионы

Одновременное применение с инсулином связано с риском развития хронической сердечной недостаточности, особенно при наличии факторов риска.

Рекомендация: проводить регулярное медицинское обследование на предмет признаков ХСН, увеличения массы тела и периферических отёков; при ухудшении симптоматики ХСН — прекратить лечение тиазолидиндионами.

Гипогликемия

Риск при высокой дозе, пропуске еды или нагрузке. При длительном СД симптомы-предвестники могут изменяться или исчезать. Восстановление после гипогликемии на базальном инсулине может затягиваться.

Гипергликемия и кетоацидоз

При недостаточной дозе или отмене инсулина. При тяжёлой гипергликемии показан быстродействующий инсулин.

Перевод с другого инсулина

Требуется строгий врачебный контроль в период перевода и первые недели.

Липодистрофия и амилоидоз

Смена мест инъекций снижает риск. Инъекция в изменённую ткань замедляет всасывание; при резком переходе на здоровую ткань возможна гипогликемия.

Зрение

Резкое улучшение гликемии может временно ухудшить диабетическую ретинопатию.

Прочее

Перед инъекцией проверять маркировку и дозу. Незрячим нужна помощь. Возможно образование антител к инсулину (редко требует коррекции дозы). Препарат практически не содержит натрия. Регистрировать название и серию. У детей — особая осторожность, при переходе с базального инсулина возможно снижение доз.

Способность пациентов к концентрации внимания и скорость реакции могут нарушаться во время гипогликемии, что представляет опасность при управлении транспортными средствами или механизмами. Необходимо предпринимать меры для предупреждения гипогликемии за рулём. Для пациентов с отсутствием или снижением выраженности симптомов-предвестников гипогликемии или с частыми эпизодами гипогликемии следует рассмотреть целесообразность управления транспортным средством.