Эволокумаб: инновационные возможности снижения холестерина липопротеидов низкой плотности, липопротеида (а) и управления сердечно-сосудистым риском

Г. А. Коновалов¹, С. С. Бажан²

¹Центр диагностики и инновационных медицинских технологий МЕДСИ, Москва

²ФГБНУ "Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины", Новосибирск

Лекарственные средства:

Репата

Эволокумаб

МКБ-10:

E78 Нарушения обмена липопротеидов и другие липидемии

E78.0 Чистая гиперхолестеринемия

E78.2 Смешанная гиперлипидемия

E78.5 Гиперлипидемия неуточненная

Несмотря на доказанную эффективность статинов, на фоне терапии ими часто невозможно достичь целевых значений концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), особенно у пациентов групп очень высокого и высокого риска. Как правило, с данной проблемой сталкиваются пациенты с непереносимостью статинов или пациенты с семейной гиперхолестеринемией. Таким образом, сохраняется потребность в дополнительных эффективных средствах, обеспечивающих снижение концентрации ХС ЛПНП. Эволокумаб - первый зарегистрированный в мире и в Российской Федерации (под торговым названием Репата) представитель нового класса ингибиторов PCSK9. Данный препарат представляет собой моноклональное антитело, ингибирующее пропротеинконвертазу субтилизин/кексин 9-го типа (PCSK9), которая связывается с рецепторами ЛПНП печени и нарушает их нормальную рециркуляцию за счет их разрушения. В исследованиях III фазы было показано, что эволокумаб, вводимый подкожно, при использовании в монотерапии или при добавлении к статинам, обеспечивает значительное дополнительное снижение уровней холестерина ЛПНП (до -75%), ЛП (а) (до -36%) и триглицеридов (до -30%). Более того, профиль безопасности препарата в ходе исследований был сопоставим с контрольной группой.

Тем не менее клиницистов интересовали данные о влиянии эволокумаба на атеросклеротический процесс в сосудах и, главное, на тяжелые сердечно-сосудистые события. Ответы на эти, а также на ряд других вопросов были получены в увидевших свет в ноябре 2016 г. и в марте 2017 г. результатах исследований GLAGOV и FOURIER соответственно.

В статье резюмированы данные основных клинических исследований эволокумаба, а также приведен опыт его применения в повседневной клинической практике авторов.

гиперхолестеринемия, гипер-ЛП (а), гиполипидемическое средство, пропротеинконвертаза субтилизин / кексин 9-го типа, PCSK9, эволокумаб

Кардиология: новости, мнения, обучение. 2017. № 2. С. 45-56.

Статины являются препаратами первой линии в лечении заболеваний, обусловленных атеросклерозом [1]. Это связано с тем, что они показали свою эффективность не только в снижении уровня атерогенных липидов плазмы и регрессе коронарного атеросклероза, но и, что самое важное, в снижении риска развития основных сердечно-сосудистых событий как при первичной, так и при вторичной профилактике [2]. Тем не менее существуют вопросы, которые обусловливают необходимость поиска новых гиполипидемических средств:

■ сохраняющийся остаточный сердечно-сосудистый риск (ССР) на фоне терапии статинами [3];

■ недостаточный гиполипидемический эффект статинов.

Как было показано в клинических исследованиях, на фоне приема высоких доз статинов только 70% пациентов достигают целевого уровня холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) <1,8 ммоль/л [4]. В реальной клинической практике доля пациентов, достигших целевого уровня ХС ЛПНП, еще ниже -21% [5].

Наиболее остро эти вопросы стоят при лечении пациентов с очень высоким ССР, у которых на фоне приема статинов не достигаются целевые уровни ХС ЛПНП или продолжается прогрессирование атерослероза. Кроме того, поиск новых гиполипидеических средств актуален для пациентов с исходно очень высоким уровнем ХС, например, при семейной гиперхолестеринемии (СГХС), а также для лиц с непереносимостью статинов.

Кроме того, в последние годы были получены новые доказательства того, что концентрация ХС ЛПНП является единственным модифицируемым фактором риска сердечно-сосудистой патологии, снижение которого за счет использования лекарственной терапии не ассоциируется с достижением порога, ниже которого отмечается повышение риска неблагоприятных исходов - концепция "чем ниже, тем лучше" [6].

Таким образом, новые гиполипидемические средства должны обеспечивать максимальное снижение уровня ХС ЛПНП для максимального уменьшения ССР. В этой связи появление принципиально нового как по своей структуре, так и по механизму действия класса препаратов из группы ингибиторов пропротеинконвертазы субтилизин/кексин 9-го типа (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 - PCSK9) открыло уникальные возможности в лечении пациентов с высоким и очень высоким ССР.

ИНГИБИТОРЫ PCSK9 КАК ПРИМЕР ТРАНСЛЯЦИОННОЙ МЕДИЦИНЫ

В 2003 г. в работе Abifadel и соавт. впервые было показано, что наличие мутаций, обусловливающих повышение активности неизвестного ранее белка PCSK9, приводит к развитию СГХС [7]. Позже, в 2005-2006 гг. при анализе эпидемиологических данных были выявлены мутации PCSK9, напротив, приводящие к снижению уровня ХС ЛПНП и риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) [8]. Стало понятно, что PCSK9 играет важную роль в метаболизме ХС у человека. В 2007 г. была опубликована кристаллическая структура PCSK9 [9], в 2009 г. получены данные первых доклинических исследований, показывающих возможность снижения уровня ХС ЛПНП у приматов при ингибировании PCSK9 при помощи моноклональных антител [10], а уже в 2010 г. стартовала масштабная программа клинических исследований с первым полностью человеческим моноклональным антителом эволокумабом. В 2015 г. эволокумаб стал первым препаратом из класса ингибиторов PCSK9, который получил одобрение для клинического применения. Таким образом, всего за 12 лет был пройден путь от идентификации неизвестной ранее молекулы PCSK9 до внедрения в клиническую практику принципиально нового класса гиполипидемических средств -ингибиторов PCSK9, первым представителем которого стал эволокумаб.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ЭВОЛОКУМАБА

В норме циркулирующий в плазме крови ХС ЛПНП захватывается гепатоцитами посредством их связывания со специфическим рецептором (Р-ЛПНП). Образовавшийся комплекс ХС ЛПНП - Р-ЛПНП интернализуется в гепатоцит в составе клатриновых пузырьков, которые затем сливаются с эндосомами, где и происходит диссоциация данного комплекса. После диссоциации свободные Р-ЛПНП повторно возвращаются на поверхность гепатоцита, где они связывают и выводят из кровотока новые частицы ХС ЛПНП. Было показано, что PCSK9 регулирует этот циклический процесс, связываясь с Р-ЛПНП на поверхности гепатоцита и маркируя данный рецептор для его последующего разрушения в лизосомах клетки. Число активных Р-ЛПНП и поглощение ХС ЛПНП из кровотока уменьшается, что ведет к росту концентрации холестерина ЛПНП в плазме крови [11]. Ингибирование PCSK9 с помощью полностью человеческого моноклонального антитела эволокумаба не позволяет PCSK9 связываться с Р-ЛПНП и обусловливать его дальнейшее разрушение [10]. Таким образом, эволокумаб увеличивает число активных Р-ЛПНП на гепатоцитах, что ведет к усилению захвата ХС ЛПНП из кровотока и снижению его содержания в плазме крови (рис. 1).

ЭВОЛОКУМАБ: ОТ СНИЖЕНИЯ ХОЛЕСТЕРИНА ЛИПОПРОТЕИДОВ НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ ДО УПРАВЛЕНИЯ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТЫМ РИСКОМ (КРАТКИЙ ОБЗОР КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ)

Эволокумаб был изучен в обширной программе клинических исследований PROFICIO, которая включала более 35 тыс. пациентов (рис. 2). Стоит отметить, что российские центры принимали активное участие в целом ряде важнейших исследований данной программы.

Условно исследования III фазы программы PROFICIO можно разделить на 3 группы, в которых изучалось влияние эволокумаба на:

■ ХС ЛПНП и другие липидные параметры крови;

■ атеросклероз коронарных сосудов;

■ риск сердечно-сосудистых осложнений при вторичной профилактике.

Кроме того, в программу PROFICIO вошли исследования по длительному наблюдению с целью оценки безопасности препарата.

Рассмотрим результаты основных исследований.

Гиполипидемическая эффективность эволокумаба

В исследовании LAPLACE-2 изучалась эффективность эволокумаба (140 мг, подкожно, каждые 2 нед) при его добавлении к терапии аторвастатином, розувастатином или симвастатином, которые применялись в разных по интенсивности режимах дозирования. Было показано, что в комбинации со статинами эволокумаб дополнительно снижает ХС ЛПНП до 75% по сравнению с терапией только статинами. При этом до 94% пациентов, получавших эволокумаб, достигали уровня ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л [12]. В исследовании GAUSS-2 эволокумаб (140 мг, подкожно, каждые 2 нед) назначали пациентам с непереносимостью статинов и в качестве активного контроля применяли эзетимиб. Было показано, что назначение эволокумаба приводит к снижению уровня ХС ЛПНП на 56%, тогда как эзетимиба - только на 19% [13]. Эффективность эволокумаба в терапии пациентов с гетерозиготной СГХС изучалась в исследовании RUTHERFORD-2, в котором пациентам с подобранной гиполипидемической терапией (статины ± эзетимиб) дополнительно назначали эволокумаб (140 мг, подкожно, каждые 2 нед) или плацебо. Было показано, что добавление эволокумаба к проводимой гиполипидемической терапии снижает уровень ХС ЛПНП дополнительно на 60% по сравнению с плацебо. В результате 67% участников из группы эволокумаба достигли целевого уровня ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л по сравнению лишь с 2% пациентов, получавших плацебо в добавление к базисной гиполипидемической терапии [14].

Кроме влияния на ХС ЛПНП, эволокумаб умеренно повышал уровень ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (до +10%) и снижал уровни ХС неЛВП (до -65%), ароВ (до -59%), триглицеридов (до -30%) и, что очень важно, ЛП (а) (до -36%) [12].

Стабильность и предсказуемость гиполипидемического эффекта эволокумба были подтверждены в открытом исследовании OSLER-1, в нем же были получены данные по самому длительному на настоящий момент наблюдению (более 4 лет) за пациентами, принимающими ингибиторы PCSK9. Во-первых, в данном исследовании показано отсутствие эффекта рикошета, т.е. в случае прекращения терапии эволокумабом уровень ХС ЛПНП постепенно в течение 12 нед возвращался к первоначальному уровню, не превышая его [15]. Во-вторых, было продемонстрировано, что у лиц, продолжавших прием эволокумаба в течение 4 лет, уровень ХС ЛПНП поддерживался на стабильно низком уровне: через 1 год снижение ХС ЛПНП составило 61%, через 4 года - 57% от исходного уровня (58% у пациентов, которым не меняли базисную гиполипидемическую терапию) [16]. Иначе говоря, показано отсутствие эффекта затухания на фоне длительного приема эволокумаба. В-третьих, не отмечено увеличения частоты нежелательных явлений (НЯ) или появления ранее неизвестных НЯ на протяжении 4 лет терапии эволокумабом.

Таким образом, высокая гиполипидемическая активность эволокумаба продемонстрирована у широкого круга пациентов с умеренным, высоким и очень высоким ССР, с непереносимостью статинов, а также у больных с СГХС. Эффективность препарата сохраняется в течение всего периода лечения и не зависит от индивидуальных характеристик пациентов, начального уровня ХС ЛПНП и типа/дозы статина в стандартной терапии. Особо хочется подчеркнуть возможность эффективного снижения уровня ЛП (а) при применении эволокумаба.

Влияние эволокумаба на коронарный атеросклероз

Исследование GLAGOV было посвящено изучению влияния эволокумаба на объемные параметры атеросклеротической бляшки. В него было включено 970 пациентов с ИБС, рандомизированных в группу эволокумаба (420 мг, подкожно, 1 раз в месяц) или плацебо. Все участники получали базисную терапию статинами, причем почти в 60% случаев в высокоинтенсивном режиме. На этом фоне исходный уровень ХС ЛПНП составлял 2,4 и 2,39 ммоль/л в группе эволокумаба и плацебо соответственно. В начале исследования всем пациентам выполняли внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ) коронарных артерий для визуализации параметров атеросклеротической бляшки. Длительность наблюдения составила 78 нед (1,5 года), после чего выполняли контрольное ВСУЗИ. Относительное снижение ХС ЛПНП в группе эволокумаба составило 59,8%, абсолютное - 1,41 ммоль/л. В результате средний уровень ХС ЛПНП у пациентов, получавших эволокумаб, к 78-й неделе составил 0,95 ммоль/л, тогда как в группе плацебо он практически не изменился. На этом фоне зарегистрировано достоверное снижение как относительного объема атеросклеротической бляшки (PAV) на 1%, так и ее общего объема (TAV) на 4,9 мм³[17], в отличие от группы пациентов, получавших только терапию статинами, у которых не отмечено статистически значимого изменения обоих параметров. Таким образом, впервые было показано, что добавление ингибитора PCSK9 (эволокумаба) к статинам приводит не только к эффективному снижению ХС ЛПНП, но и к регрессу атеросклеротического поражения коронарных артерий.

Эффективность применения эволокумаба с целью снижения уровня атерогенных липидов во вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений

Исследование FOURIER (Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk - дальнейшее изучение сердечно-сосудистых исходов при ингибировании PCSK9 у лиц с повышенным риском) было разработано для изучения клинической эффективности и безопасности эволокумаба при его добавлении к терапии статином у пациентов с клинически выраженным атеросклерозом. Это плацебо-контролируемое двойное слепое международное исследование в параллельных группах (n=27 564; 49 стран; 1272 исследовательских центра). Основная гипотеза исследования - показать, что добавление эволокумаба к терапии статином снизит частоту основных нежелательных сердечно-сосудистых явлений у пациентов в возрасте 40-85 лет с клиническими проявлениями заболевания, обусловленного атеросклерозом. К таким заболеваниям относились перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), негемморагический инсульт или симптоматический периферический атеросклероз в анамнезе. Помимо этого, для включения в исследование пациент должен был иметь дополнительно один и более факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, а также уровень ХС ЛПНП ≥1,8 ммоль/л (или ХС неЛПВП ≥2,6 ммоль/л) на фоне терапии аторвастатином (в дозе ≥20 мг или эквивалентной дозы другого статина) ± эзетимиб. На рис. 3 представлен дизайн исследования FOURIER.

Была определена следующая комбинированная первичная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии или коронарная реваскуляризация миокарда, а также ключевая вторичная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт.

Средний возраст включенных пациентов составил 62,5 года, большинство (75%) были мужчины. Артериальная гипертензия, сахарный диабет и курение выявлялись у 80, 36 и 28% участников соответственно. Важно, что в исследование вошли пациенты с атеросклеротическим поражением различных сосудистых бассейнов.

Так, у 81% участников исследования в анамнезе был ИМ, у 19% - негеморрагический инсульт и у 13% - периферический атеросклероз. Пациенты находились на адекватной гиполипидемической терапии: около 69% пациентов получали терапию статинами высокой и около 30% умеренной интенсивности. Кроме того, приблизительно 5% участников дополнительно получали эзетимиб.

Участники, радомизированные в группу активного лечения, получали эволокумаб подкожно в дозе 140 мг 1 раз в 2 нед или 420 мг/мес (на выбор пациента), в группу контроля - плацебо 1 раз в 2 нед или 1 раз в месяц (на выбор пациента).

Медиана наблюдения в исследовании составила 2,2 года. Была подтверждена высокая гиполипидемическая эффективность эволокумаба: уровень ХС ЛПНП снизился на 59% от исходных значений - с 2,4 до 0,78 ммоль/л. Впервые было продемонстрировано положительное влияние терапии эволокумабом на сердечно-сосудистые исходы. Так, относительный риск развития первичной конечной точки в группе эволокумаба оказался на 15% ниже, а ключевой вторичной - на 20% ниже, чем в группе плацебо (рис. 4). Наибольший эффект был достигнут в снижении риска фатальных и нефатальных ИМ и инсультов. Так, уже через 1 год наблюдения этот риск снизился на 19%. В дальнейшем эффективность препарата нарастала, и к концу периода наблюдения было показано снижение данного риска на 33% у пациентов, получавших терапию эволокумабом более года (рис. 5).

Важно подчеркнуть, что эффективность эволокумаба по предотвращению сердечно-сосудистых событий не зависела от исходных клинико-демографических характеристик пациентов, включая тех, которые на момент начала терапии относились к нижнему квартилю по уровню ХС ЛПНП с медианой 1,9 ммоль/л [18].

Безопасность эволокумаба

В проведенных исследованиях продемонстрирован хороший профиль безопасности эволокумаба, сопоставимый с плацебо. Так, согласно объединенному анализу 12 исследований II и III фазы, включавшем 6026 пациентов, частота любых НЯ была 49,6% в группе плацебо и 51,1% в группе эволокоумаба. Серьезные НЯ регистрировались у 2,1% пациентов на плацебо и у 2,8% - на эволокумабе. При этом НЯ, приведшие к отмене препарата, были зафиксированы у 2,3 и 1,9% лиц, получавших плацебо и эволокумаб, соответственно. Необходимо подчеркнуть, что лечение эволокумабом не ассоциировалось с гепатотоксичностью, НЯ, связанными с мышцами, нейрокогнитивными нарушениями или изменениями углеводного обмена [19]. Кроме того, эволокумаб не оказывал клинически значимого действия на концентрации витамина E и стероидных гормонов [20].

Очень важная информация по длительной безопасности эволокумба была получена в ходе упоминавшегося выше исследования FOURIER, в котором участвовали 27 500 пациентов с медианой наблюдения 2,2 года. В ходе исследования было показано отсутствие значимых различий как по суммарной частоте любых НЯ, так и серьезных НЯ между группами эвлокумаба и плацебо. Хорошая переносимость препарата подтверждается тем фактом, что частота НЯ, ведущих к прекращению терапии, была очень низкой: в пересчете на год лечения составила 0,76% на эволокумабе и 0,67% на плацебо [18]. К примеру, в исследовании с эзетимибом аналогичный показатель был равен 1,1% в год [6]. В табл. 1 приведены данные по основным представляющим интерес НЯ. Стоит отметить, хотя номинально реакции в месте инъекции встречались достоверно чаще в группе эволокумаба, а не в группе плацебо, их частота была низкой и составила 2,1 и 1,6% соответственно.

При применении статинов редко сообщалось о нарушении когнитивных функций. В организованных исследованиях, посвященных этому вопросу, были получены противоречивые результаты [21]. Поэтому для оценки влияния эволокумаба на нейрокогнитивную функцию в рамках исследования FOURIER было проведено специально запланированное подисследование EBBINGHAUS (Evaluating PCSK9 Binding antiBody Influence oN coGnitive HeAlth in high cardiovascUlar risk Subjects), куда вошли 1972 человека из участников FOURIER. У них проведен анализ нейрокогнитивной функции с помощью валидированного планшетного метода CANTAB. Срок наблюдения составил 20 мес. Было показано, что терапия эволокумабом не приводила к ухудшению показателей нейрокогнитивной функции во всем диапазоне достигнутых уровней ХС ЛПНП, включая <0,65 ммоль/л [22].

Необходимо подчеркнуть, что высокая безопасность эволокумаба была подтверждена в исследовании OSLER-1, в котором наблюдение за пациентами составило более 4 лет. В частности в очередной раз, теперь уже при длительном наблюдении, было доказано отсутствие иммуногенности у препарата, поскольку не выявлено ни одного случая образования нейтрализующих антител к нему [16]. Это является важной характеристикой эволокумаба, поскольку делает его фармакокинетику предсказуемой, что в частности обусловливает стабильный гиполипидемический эффект, наблюдаемый при его длительном применении.

Таким образом, имеющиеся на настоящий момент данные свидетельствуют о том, что длительное применение эволокумаба безопасно. Выраженный гиполипидемический эффект эволокумаба не ассоциируется с нарушениями в нейрокогнитивной сфере, поражением мышечной ткани, изменениями углеводного обмена и стероидогенеза.

Эволокумабв лечении рефрактерной гиперхолестеринемии: клинические примеры

Недавнее появление в российской клинической практике эволокумаба (под торговым названием Репата) уже позволило накопить некоторый интересный опыт его применения. Ниже приведены данные, которые были получены в ходе применения эволокумаба в клинике МЕДСИ у пациентов с гиперхолестеринемией, а также у ряда пациентов с гипер-ЛП (а).

Инъекции эволокумаба выполняли подкожно в дозе 140 мг каждые 2 нед, они не вызывали неприятных ощущений у пациентов (рис. 6).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Сегодня в арсенале врачей появился высокоэффективный и безопасный в применении гиполипидемический препарат, способный не только снижать ХС ЛПНП и ЛП (а), но и вызвать регресс коронарного атеросклероза, и, что самое важно, предотвращать развитие сердечно-сосудистых осложнений. Важно, что результаты клинических исследований уже находят свое подтверждение в реальной клинической практике, и примеры этого приведены в данной статье.

Сведения об авторах

Коновалов Геннадий Александрович

Cтепень/зв.: доктор медицинских наук, профессор

Должность: руководитель

Место работы: Центр диагностики и инновационных медицинских технологий МЕДСИ, Москва

Бажан Степан Сергеевич

Cтепень/зв.: кандидат медицинских наук

Должность: старший научный сотрудник научно-инновационного отдела

Место работы: ФГБНУ "Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины", Новосибирск

e-mail: stepan_bazhan@yahoo.com

МКБ-10

E78 Нарушения обмена липопротеидов и другие липидемии

E78.0 Чистая гиперхолестеринемия

E78.2 Смешанная гиперлипидемия

E78.5 Гиперлипидемия неуточненная

ЛИТЕРАТУРА

1. Catapano A.L., Graham I., De Backer G. et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias // Eur. Heart J. 2016. Vol. 37, N 39. P. 2999-3058.

2. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials // Lancet. 2010. Vol. 376. P. 1670-1681.

3. Vanuzzo D. The epidemiological concept of residual risk // Intern. Emerg. Med. 2011. Vol. 6, suppl. 1. P. 45-51.

4. Ballantyne C.M., Abate N., Yuan Z. et al. Dose-comparison study of the combination of ezetimibe and simvastatin (Vytorin) versus atorvastatin in patients with hypercholesterolemia: The Vytorin Versus Atorvastatin (VYVA) Study // Am. Heart J. 2005. Vol. 149, N 3. P. 464-473.

5. Kotseva K., Wood D., De Bacquer D. et al. EUROASPIRE IV: A European Society of Cardiology survey on the lifestyle, risk factor and therapeutic management of coronary patients from 24 European countries // Eur. J. Prev. Cardiol. 2016. Vol. 23, N 6. P. 636-648.

6. Cannon C.P., Blazing M.A., Giugliano R.P. et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372. P. 2387-2397.

7. Abifadel M., Varret M., Rabes J.P. et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia // Nat. Genet. 2003. Vol. 34. P. 154-156.

8. Benn M., Nordestgaard B.G., Grande P. et al. PCSK9 R46L, low-density lipoprotein cholesterol levels, and risk of ischemic heart disease: 3 independent studies and meta-analyses // J. Am. Coll. Cardiol. 2010. Vol. 55. P. 2833-2842.

9. Piper D.E., Jackson S., Liu Q. et al. The crystal structure of PCSK9: a regulator of plasma LDL-cholesterol // Structure. 2007. Vol. 15. P. 545-552.

10. Chan J.C., Piper D.E., Cao Q. et al. A proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 neutralizing antibody reduces serum cholesterol in mice and nonhuman primates // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2009. Vol. 106. P. 9820-9825.

11. Brown M.S., Goldstein J.L. Cholesterol feedback: from Schoenheimer's bottle to Scap's MELADL // J. Lipid Res. 2009. Vol. 50, suppl. P. S15-S27.

12. Robinson J.G., Nedergaard B.S., Rogers W.J. et al. Effect of evolocumab or ezetimibe added to moderate- or high-intensity statin therapy on LDL-C lowering in patients with hypercholesterolemia: the LAPLACE-2 randomized clinical trial // JAMA. 2014. Vol. 311, N 18. P. 1870-1882.

17. Nicholls S.J., Puri R., Anderson T. et al. Effect of Evolocumab on Progression of Coronary Disease in Statin-Treated Patients: The GLAGOV Randomized Clinical Trial // JAMA. 2016. Vol. 316, N 22. P. 2373-2384.

18. Sabatine M.S., Giugliano R.P., Keech A.C. et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease // N. Engl. J. Med. 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1615664. [Epub ahead of print].

19. Toth et al. Presented at the American College of Cardiology. San Diego, 2015.

20. Blom D.J., Djedjos C.S., Monsalvo M.L. et al. Effects ofEvolocumab on Vitamin E and Steroid Hormone Levels: Results From the 52-Week, Phase 3, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled DESCARTES Study // Circ. Res. 2015. Vol. 117. P. 731-741.

21. Ott B.R., Daiello L.A., Dahabreh I.J. et al. Do statins impair cognition? A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // J. Gen. Intern. Med. 2015. Vol. 30. P. 348-358.

22. Giugliano R.P., Mach F., Zavitz K. et al. EBBINGHAUS:-A Cognitive Study of Patients Enrolled in the FOURIER Trial. Presented at the American College of Cardiology. Washington, 2017.

13. Stroes E., Colquhoun D., Sullivan D. et al. Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance: the GAUSS-2 randomized, placebo-controlled phase 3 clinical trial of evolocumab // J. Am. Coll. Cardiol. 2014. Vol. 63, N 23. P. 2541-2548.

14. Raal F.J., Stein E.A., Dufour R. et al. PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2015. Vol. 385, N 9965. P. 331-340.

15. Koren M.J., Giugliano R.P., Raal F.J. et al. Efficacy and safety of longer-term administration of evolocumab (AMG 145) in patients with hypercholesterolemia: 52-week results from the Open-Label Study of Long-Term Evaluation Against LDL-C (OSLER) randomized trial // Circulation. 2014. Vol. 129, N 2. P. 234-243.

16. Koren M.J., Sabatine M.S., Giugliano R.P. et al. Long-term Low-Density Lipoprotein Cholesterol-Lowering Efficacy, Persistence, and Safety of Evolocumab in Treatment of Hypercholesterolemia: Results Up to 4 Years from the Open-Label OSLER-1 Extension Study // JAMA Cardiol. 2017. doi: 10.1001/jamacardio.2017.0747. [Epub ahead of print].