Ингибиторы фибринолиза или прогестины: обоснование выбора препарата для гемостатической терапии при аномальных маточных кровотечениях в пубертатном периоде

И. А. Сальникова, Е. В. Уварова
ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России, Москва
Торговые названия:
МКБ-10:

XIV.N80-N98.N93.9     Аномальное маточное и влагалищное кровотечение неуточненное

XIV.N80-N98.N93.8     Другие уточненные аномальные кровотечения из матки и влагалища

XIV.N80-N98.N93     Другие аномальные кровотечения из матки и влагалища

В статье приведены критерии выбора препарата для проведения гемостатической терапии при аномальных маточных кровотечениях пубертатного периода (АМК ПП). На основании анализа эффективности применения транексамовой кислоты и дидрогестерона предложен алгоритм лечения больных АМК ПП с учетом клинико-анамнестических, лабораторных параметров, а также данных инструментального обследования пациенток.
аномальное маточное кровотечение, гемостатическая терапия, пубертатный период, девушки-подростки, менструальный цикл, антифибринолитические препараты, ингибиторы фибринолиза, транексамовая кислота, гестагены, прогестины, дидрогестерон

Репродукт. здоровье детей и подростков. 2017. № 1. С. 19-36.

Аномальные маточные кровотече­ния пубертатного периода (АМК ПП) - патологические кровоте­чения из тела и шейки матки, обуслов­ленные функциональными или структур­ными изменениями эндо- и миометрия у девочек в возрасте от менархе до 17 лет включительно. В структуре гинекологичес­кой заболеваемости подростков России АМК ПП выявляют с частотой до 48%. В мировой популяции девушек-подростков частота АМК ПП варьирует от 8 до 30% в разных странах [1-13]. Предложенная экспертами FIGO международная класси­фикация АМК в репродуктивном возрасте отражает наличие или отсутствие причины маточного кровотечения, что облегчает выбор дальнейшей тактики ведения боль­ных [14, 15]. И если при органической патологии (полип, аденомиоз, лейомиома, малигнизация и гиперплазия) как причине АМК ПП выбор дальнейшей тактики веде­ния пациенток определяется необходимос­тью устранения структурных объективных причин маточного кровотечения, то выбор оптимального метода лечения пациенток с АМК, причины возникновения которого не поддаются выявлению с помощью мето­дов визуализации и/или гистопатологии, довольно сложен для врача. Коагулопатии, мальформации сосудов, ятрогенные воз­действия, овуляторная дисфункция как причины АМК ПП требуют углубленных методов обследования, более присталь­ного изучения анамнеза больных и пос­ледующего подбора специфической этиотропной терапии.

На первом этапе лечения АМК ПП проводят гемостатическую терапию. Хи­рургические методы лечения у подрос­тков применяют при выявлении органи­ческой патологии (полип, миома, узловая форма аденомиоза) как причины АМК ПП. Во всех остальных клинических си­туациях современные рекомендации по лечению этого заболевания приоритет­ной называют медикаментозную терапию [2, 5, 7, 9, 12, 16-18].

В научных исследованиях подтверж­дена эффективность в снижении объема кровопотери при АМК ПП транексамовой кислоты, нестероидных противовоспали­тельных препаратов (НПВП), комбиниро­ванных эстроген-гестагенных пероральных контрацептивных (КОК) и гестагенсодержащих препаратов.

Ингибиторы фибринолиза являются препаратами первого выбора у больных с АМК. Препарат транексамовой кислоты (транс-4-аминометилциклогексанкарбоно-вой кислоты) по своей антифибринолитической активности в 10-20 раз превышает активность аминокапроновой кислоты, ингибирует протеолитические ферменты, активность коллагеназ и других металлопротеиназ, ускоряя гемостатическую ре­акцию, а также усиливая противошоковое и антипролиферативное действие пре­парата. Под влиянием транексамовой кислоты происходит ингибирование сек­реции кининов и других активных пепти­дов системы комплемента, участвующих в аллергических реакциях и воспалении. Анальгетические и противовоспалитель­ные свойства этого ингибитора фибрино-лиза подтверждены в экспериментальных и клинических исследованиях.

Транексамовая кислота хорошо вса­сывается (30-50%), пища не оказывает влияния на ее абсорбцию. Антифибринолитическая активность в сыворотке сохра­няется до 7-8 ч, в тканях - до 17 ч.

При назначении транексамовой кислоты возможны кожная сыпь, зуд, снижение аппетита, тошнота, диарея, изжога, сон­ливость, нарушение цветового зрения [19]. Однако токсичность препарата низкая, и необходимость в отмене возникает редко [20-23].

Опубликованные данные исследований (2011 г., метаанализ и систематический обзор Ассоциации Кохрана по эффектив­ности и безопасности применения инги­биторов фибринолиза [24], а также обзо­ры 2012-2013 гг. [25, 26]) указывают на отсутствие доказательств об увеличении частоты тромботических осложнений и до­стоверных доказательств о тромбозе глу­боких вен на фоне лечения транексамовой кислотой

Эффективность лечения АМК антифибринолитиками описана в европей­ских обзорах 1965 г. На сегодняшний день препараты транексамовой кислоты для лечения АМК используются во всем мире. В 2005 г. в виде таблетированной формы, а в 2007 г. в виде раствора для внутривен­ного введения препарат транексамовой кислоты зарегистрирован и начал исполь­зоваться для лечения АМК в России.

В РФ транексамовая кислота входит в Стандарты первичной медико-санитар­ной и специализированной медицинской помощи несовершеннолетним при маточ­ных кровотечениях пубертатного периода (приказ Минздрава РФ от 20.12.2012 № 1274н) [27-29]. Согласно заключению FDA (США) (2013 г.), рекомендациям вра­чей-гинекологов США, а также Российским федеральным рекомендациям по лечению АМК ПП, применение транексамовой кис­лоты рекомендовано в качестве препарата первой линии выбора [28-32].

Для лечения острого АМК ПП транексамовая кислота может быть использована перорально в дозе 1-1,5 г в течение пер­вого часа терапии, затем по 500 мг - 1,5 г 3-4 раза в сутки в течение 4-5 дней. Воз­можно внутривенное капельное введение в дозе 10-15 мг/кг препарата в разведе­нии 200 мл 0,9% раствора NaCl каждые 6-8 ч до остановки кровотечения [33, 34]. Суммарная суточная доза не должна пре­вышать 6 г. Гемостатическое действие антифибринолитических препаратов начина­ется в первые 2-3 ч их приема. По данным литературы, у 90% пациенток полноцен­ный гемостатический эффект достигается в течение первых суток лечения транексамовой кислотой.

Существующая доказательная база подтверждает эффективность примене­ния транексамовой кислоты для лечения АМК у женщин репродуктивного возраста, однако по фактическим результатам применения препарата в подростковом возрасте информации крайне мало.

Препараты прогестерона до настоящего времени являются одними из наиболее часто назначаемых лекарственных средств при АМК в репродуктивном возрасте. На фоне лечения прогестагенными препара­тами воздействие эстрогенов на клетки-мишени сводится к минимуму, происходит секреторная трансформация эндометрия с его последующим отторжением при сни­жении концентрации в крови эстрогенов и прогестерона.

Прогестиновые препараты доступны для перорального, внутриматочного, внутривлагалищного или внутримышечного введения. Масляный раствор прогестеро­на для внутримышечного введения имеет недостатки, связанные с недостаточ­ной очисткой и низкой биодоступностью [8, 9]. Внутриматочное средство, содер­жащее левоноргестрел, по данным мно­гочисленных исследований, показывает самую высокую эффективность в лечении АМК, но редко применяется для лечения АМК в ПП на территории России. Внутривлагалищное использование препарата микронизированного прогестерона также высокоэффективно в лечении АМК, но имеет свои ограничения к применению у девушек с ненарушенной девственной плевой. Таким образом, оптимальный путь введения прогестинов у подростков -пероральный. При этом производные норстероидного ряда, сильно удаленные по химической формуле от прогестеро­на, оказывают вирилизующее действие и множественные отрицательные систем­ные эффекты, обусловленные образовани­ем метаболитов, приводящих к нарушению обмена липидов, метаболизма глюкозы, водно-электролитным нарушениям. Нату­ральный прогестерон плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте. В отличие от вышеописанных, препарат, содержа­щий 10 мг дидрогестерона, имеет высокую биодоступность и стабильные фармакокинетические показатели, не обладает тер­могенным эффектом, не оказывает отри­цательного влияния на функции печени, не влияет на тромбоцитарную агрегацию, активность факторов коагуляции и сис­тему фибринолиза, а также не подавляет овуляцию, но позволяет добиться полно­ценной секреторной трансформации эндо­метрия. Создатели дидрогестерона допол­нили двойную связь в В-углеродном кольце, а также произвели ретроинверсию атома водорода и метильной группы в молеку­ле прогестерона, чем повысили сродство дидрогестерона с клеточными рецептора­ми прогестерона, и в то же время придали препарату свойства, характерные для син­тетических прогестинов [9].

Следует отметить, что связь дидрогестерона и микронизированного прогесте­рона с многочисленными рецепторами в организме женщин аналогична ес­тественным связям прогестерона, что не препятствует воздействию эстрогенов на клетки-мишени [9].

Клиническая эффективность прогестагенов может быть ограничена их перено­симостью. Из нежелательных побочных реакций на фоне приема прогестинов опи­саны боли в животе, тошнота, изменение аппетита, головные боли, изменение на­строения.

Противопоказаниями к лечению гестагенсодержащими препаратами являются рак молочной железы, гормонально-зави­симые неоплазии, активная фаза тромбоза глубоких вен, эмболия легочной артерии на данный момент или в анамнезе, активные или имеющиеся в прошлом артериальные тромбозы, уточненные заболевания печени, беременность, гиперчувствительность к ка­кому-либо компоненту препарата.

Преимущества лечения АМК гестагенными препаратами заключаются в относи­тельно низкой стоимости и неинвазивности лечения.

Описанное в источниках литературы усиление обильности кровяных выде­лений на фоне лечения гестагенсодержащими препаратами, по мнению мно­гих авторов, способно усугубить тяжесть анемии, привести к развитию выражен­ных гемостазиологических нарушений и угрожающему жизни ухудшению общего состояния пациентки. Другая точка зрения противников применения прогестинов при АМК ПП заключается в том, что примене­ние гестагенсодержащих препаратов на фоне выраженной пролиферации эндо­метрия будет неэффективно, так как оно не способно повлиять на патофизиоло­гические механизмы развития заболева­ния, в обязательном порядке требующего предварительного назначения эстрогенов [38, 45, 49, 50]. Тем не менее, по дан­ным других авторов, использование более высоких доз препарата позволяет ус­пешно достигать полноценного гемостатического эффекта при отсутствии профузного кровотечения. Описана высокая эффективность применения с гемостатической целью медроксипрогестерона аце­тата (МПА) в дозе 20 мг в день 3 раза в день, микронизированного прогестерона по 100-200 мг или дидрогестерона по 10 мг каждые 4 ч или 3 раза в день [35, 51-57].

Вышеуказанные данные позволяют за­ключить, что применение как ингибиторов фибринолиза, так и прогестинов эффек­тивно в гемостатической терапии АМК ПП, но в изученной литературе не приведены четкие показания или ограничения к при­менению этих групп препаратов при АМК у подростков.

Таким образом, цель нашего исследо­вания - изучение гемостатической эф­фективности ингибиторов фибринолиза и гестагенсодержащих препаратов при АМК в пубертатном периоде.

Для выполнения поставленной цели были определены следующие задачи ис­следования:

1. Описать и оценить клинико-анамнестические параметры участниц исследова­ния, а также данные инструментальных и лабораторных методов исследования в изучаемой группе.

2. Провести оценку изменений парамет­ров клинического анализа крови, гемостазиограмм и данных ультразвукового ис­следования органов малого таза на фоне проводимой гемостатической терапии.

3. Провести анализ динамики обиль­ности кровяных выделений из влагалища на фоне проводимого лечения.

4. Выявить нежелательные побочные реакции на фоне проводимой терапии, описать их клинические проявления и час­тоту возникновения.

5. На основании результата всех выше­изложенных задач исследования опреде­лить эффективность гемостатической те­рапии АМК ПП ингибитором фибринолиза (препарат транексамовой кислоты) и гестагенсодержащим препаратом (дидрогестерон), а также критерии приемлемости каждого препарата для лечения АМК ПП.

Результаты

Эффективность применения с гемостатической целью фибринолитических и гестагенсодержащих препаратов оценивали у 85 пациенток с АМК ПП. В исследование были включены пациентки в возрасте от 11 до 17 лет. В 1-й группе (n=35) была про­ведена гемостатическая терапия препа­ратом транексамовой кислоты в суточной дозе 2 г перорально. Во 2-й группе (n=50) пациентки перорально получали препарат дидрогестерона. В подгруппе 2-А (n=25) дидрогестерон был назначен в суточной дозе 20 мг, в подгруппе 2-Б (n=25) паци­ентки принимали 30 мг дидрогестерона в сутки.

Критерии включения в группу исследо­вания:

- наличие у пациентки АМК ПП в момент включения в исследование;

- соответствие диагностированного АМК ПП международным критериям этого заболевания;

- возраст от момента менархе до оконча­ния пубертатного периода (до 18 лет);

- информированное согласие на ме­дицинское вмешательство законных представителей девочек в возрасте до 15 лет или пациенток в возрасте 15 лет и старше;

- отсутствие противопоказаний к при­менению гормональных препаратов категория пользователей КОК и прогестагенов, в соответствии с реко­мендациями ВОЗ).

Критерии исключения из группы иссле­дования:

- отсутствие у пациентки подтвержден­ного, согласно международным крите­риям, АМК ПП;

- возраст пациентки старше 18 лет;

- беременность;

- наличие гемофилических нарушений и/или системных заболеваний в стадии декомпенсации;

- признаки воспалительного процесса в органах малого таза;

- органическая патология половых орга­нов (опухоли и опухолевидные образо­вания яичников, миома матки, эндометриоз, полипы эндометрия, патология шейки матки и влагалища);

- системные заболевания в стадии де­компенсации;

- отсутствие информированного согла­сия на медицинское вмешательство законных представителей девочек в возрасте до 15 лет или пациенток в возрасте 15 лет и старше.

Клинико-лабораторные и анамнести­ческие параметры пациенток, а также данные инструментального исследования в изучаемых группах (1-й и 2-й) значимо не отличались (табл. 1, 2).

На фоне лечения дидрогестероном зна­чимых изменений параметров клиничес­кого анализа крови и гемостазиограммы не выявлено (n=50, р>0,05) (табл. 3, 4).

При проведении гемостатической те­рапии транексамовой кислотой, по данным клинического анализа крови, через 5 сут от момента начала приема препарата происходило незначительное снижение уровней эритроцитов, гемоглобина и гематокрита, а также отмечено увеличение концентрации тромбоцитов в крови (см. табл. 4). Следует отметить, что умень­шение концентраций гемоглобина, эрит­роцитов и гематокрита характерно для маточного кровотечения с изменения­ми гемодинамики и аналогично измене­ниям в клиническом анализе крови на фоне лечения во 2-й группе. Связать не­которое увеличение уровня тромбоцитов с воздействием транексамовой кислоты в нашем исследовании не представилось возможным, так как и на фоне лечения дидрогестероном происходило некото­рое увеличение количества тромбоцитов в динамике, что свидетельствует скорее о компенсаторной реакции на фоне АМК ПП. При этом изменения описанных лабо­раторных параметров имеют столь малые величины, что клиническая значимость их маловероятна.

Особый интерес представило изучение гемостазиограмм пациенток 1-й группы (см. табл. 3). У большей части больных с АМК ПП изначально было отмечено со­стояние изокоагуляции (62,86%). Средние параметры гемостазио- и тромбоэластограмм пациенток значимо не отличались от данных по всей группе исследования.

В то же время мы выявили приближенные к верхней границе нормы показатели ак­тивированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), АВРК, к нижней границе нормы - протромбиновый ин­декс, снижение агрегации тромбоцитов при нормальном их количестве и наличии у 7 (20%) пациенток растворимых комп­лексов мономеров фибрина (РКМФ). Все эти изменения указывают на тенденцию к гипокоагуляции, возможную патологию тромбоцитов или недостаток факторов свертывания, а также на активность фибринолиза. Данные тромбоэластограммы позволили выявить уменьшение времени образования сгустка при увеличении его плотности и соответствующем верхним нормативным параметрам уровне ин­декса тромбодинамического потенциала (ИТП), что свидетельствует об активации внутрисосудистого свертывания на мо­мент наличия маточного кровотечения.

На 8-й день от момента начала лече­ния препаратом транексамовой кислоты, когда у большей части пациенток (88,57%) уже был получен полноценный гемостатический эффект терапии, показатели гемостазиограммы претерпели измене­ния. Произошло увеличение количества фибриногена, укорочение АЧТВ и АВРК, увеличение протромбинового индекса, по­вышение плотности кровяного сгустка при отсутствии изменения во времени образо­вания кровяного сгустка и повышении ИТП. На фоне гемостатической терапии транексамовой кислотой уменьшалось количество РКМФ, которые остались положительными всего у 1 пациентки. При этом количество тромбоцитов незначительно повышалось при сохранном уровне их агрегации. Таким образом, изменения параметров гемостазио- и тромбоэластограммы свидетельс­твуют о некотором повышении активности свертывающей системы крови на фоне лечения транексамовой кислотой, но при этом средние величины всех изученных показателей не выходили за рамки норма­тивных параметров.

По данным проведенного в динамике на 4-5-й день лечения транексамовой кислотой ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза, у части пациенток (n=7, 20%) толщина М-эхо увеличи­лась на 1-2 мм к моменту полной оста­новки маточного кровотечения, данное изменение эндометрия было характерно для пациенток с изначально тонким внут­ренним слоем матки. У большей части девушек (n=28, 80%) на фоне гемостатической терапии транексамовой кисло­той происходило уменьшение внутренней оболочки матки (аналогично процессу от­торжения при менструальной реакции) =2,94±0,78 (CI 1,48-3,24), p=0,035] при сохранении значительного разброса по данному показателю от 0,3 до 1,3 см. Размеры и структура яичников за время гемостатической терапии в 1-й группе не претерпели значимых изменений, фол­ликулярные кисты - уменьшились на 1-3 мм в 20% случаев, остались того же размера, как и до начала лечения, -у 80% пациенток. Кисты желтого тела на фоне лечения у пациенток 1-й группы в динамике у 30% начали свое обратное развитие.

Иная ультразвуковая картина наблю­далась на фоне гемостатической тера­пии дидрогестероном в отличие от лече­ния ингибиторами фибринолиза, причем вне зависимости от суточной дозы дидрогестерона. По данным УЗИ органов малого таза, проведенного на 6-7-й дни гемостатической терапии, клинически значимых изменений толщины эндомет­рия у пациенток 2-й группы не выяв­лено. Величина М-Эхо изменялась на 1 мм [Δ=0,58±2,18 (CI 0,09-1,06), f=2,360, p=0,021], что можно объяснить по­грешностями в измерении. Размер и структурные характеристики яичников не претерпевали изменения на фоне лечения при их изначально нормальном строении и размерах яичников. Ультра­звуковая картина мультифолликулярного или поликистозного типа строения яични­ков в процессе гемостатической терапии не изменилась. При этом функциональ­ные кисты, выявленные у 12 (24,00%) па­циенток [как фолликулярные (у 10 чел.), так и кисты желтого тела (у 2 чел.)], к моменту окончания лечения уменьша­лись в размере на 5-6 мм [Δ=5,53±1,12 (CI 4,99-6,07), p<0,0001], изменяли свою форму с ровной округлой на неправиль­ную форму, что указывало на процесс их обратного развития (рис. 1, 2).

На фоне применения транексамовой кислоты выраженное уменьшение обиль­ности кровяных выделений произошло у 29 (82,4%) пациенток в течение первых 2 сут лечения (M±δ=1,83±1,25; 1-7 сут), у 34 человек (97,1%) - в течение 4 сут от начала терапии.

Полноценный гемостаз был достиг­нут у 32 (91,43%) человек в среднем к 4-5-м суткам лечения (M±δ=4,69±1,93; 1-9-е сутки). Средняя гемостатическая до­за транексамовой кислоты составила 9 г (Μ±δ=9,38±3,85; 2-18 г) (рис. 3).

В нашем исследовании у 3 (8,57%) па­циенток прием транексамовой кислоты в течение 5-7 сут не позволил добиться полного гемостаза, несмотря на умень­шение обильности кровяных выделений в первые 3 сут терапии. В этой ситуа­ции пациенткам был назначен другой вид гемостатической терапии с положитель­ным эффектом. Следует отметить, что при изучении клинико-анамнестических и лабораторно-инструментальных данных пациенток с неэффективным применени­ем транексамовой кислоты обратило на себя внимание совпадение по несколь­ким параметрам: возраст соответство­вал II фазе пубертатного периода (15, 16 и 17,5 лет), маточное кровотечение про­текало на фоне пониженного по сравне­нию с возрастным нормативом уровня эстрадиола, по гемостазиологическим параметрам выявлена незначительная гипокоагуляция. Следует отметить, что маточное кровотечение у всех пациен­ток в случае неэффективности приме­нения транексамовой кислоты было ос­тановлено применением КОК. Данное сочетание вышеуказанных факторов может свидетельствовать о недостаточ­ном эстрогенном воздействии на орга­ны-мишени у этих пациенток, отсутствии эффекта от воздействия на механизм ингибирования фибринолиза и необходимос­ти применения эстрогенов для остановки АМК ПП.

Кроме того, мы выявили у 2 пациенток состояние, указывающее на дисфункцию центров регуляции в головном мозге (вы­раженное ожирение и вегетососудистые нарушения, а также сильнейшая стрес­совая ситуация и выраженная астения). Однако эти факторы трудно связать с отсутствием эффекта от воздействия антифибринолитическим препаратом. Ве­роятно, применяемая нами в исследова­нии суточная доза транексамовой кислоты (2 г), несмотря на эффективность у 91,43% пациенток, в данных 3 наблюдениях была недостаточна и этим пациенткам требова­лось назначение 4 г препарата в сутки.

На фоне проводимого лечения пре­паратом дидрогестерона выраженное уменьшение обильности кровяных выде­лений произошло на 1-2-е сутки лечения [Ме (25; 75)=1,00 (1,00; 2,00); (1-2)] у 13 (52%) пациенток в подгруппе 2-А и в 1-е сутки лечения у всех пациен­ток (100%) в подгруппе 2-Б. Полноценный гемостатический эффект был достигнут на 4-е сутки (минимум - 1, максимум 6 дней; M±δ=4,00±1,51) терапии у 8 (32%) человек в подгруппе 2-А, в то время как у 17 (68%) пациенток произошло усиле­ние обильности кровяных выделений на 2-3-и сутки лечения, в связи с чем ле­чение гестагенсодержащими препаратами было прекращено. В подгруппе 2-Б полно­ценный гемостатический эффект был по­лучен у 25 (100%) человек, средний срок остановки маточного кровотечения соста­вил 4 сут (M±δ=4,12±1,27, от 2 до 6 сут) (табл. 5, рис. 4).

По данным нашего исследования, низ­кая эффективность применения дидрогестерона (32%) была связана с суточ­ной дозой препарата (U=68,000; ζ=-5,024; р<0,0001) (рис. 5).

Следует отметить, что нежелательные реакции на фоне гемостатической тера­пии транексамовой кислотой имели место лишь у 1 (4,55%) пациентки и проявлялись тошнотой, которая была купирована одно­кратным пероральным приемом 1 таблетки (10 мг) метоклопрамида. Во 2-й группе исследования нежелательные побочные реакции не возникли ни у одной пациентки на фоне лечения, вне зависимости от су­точной дозы дидрогестерона.

Важным клиническим аспектом яв­ляется тот факт, что после достижения полноценного гемостатического эффекта в среднем через 2 дня (M±δ=2,25±0,53, min=2, max=4) после окончания приема дидрогестерона во всех группах исследо­вания происходила закономерная менструальноподобная реакция (ЗМПР), ко­торая протекала у 1/3 девушек в виде умеренных кровяных выделений, а у 2/3 па­циенток - в виде обильных кровяных вы­делений из влагалища, что потребовало дополнительного назначения препарата транексамовой кислоты. Более обиль­ные кровяные выделения после отмены гестагенных препаратов чаще возникали у подростков с признаками гиперплазии эндометрия, по данным УЗИ органов ма­лого таза (r=0,56; р=0,044). Прием транексамовой кислоты в суточной дозе 2-4 г с 3-5-го дня обильной ЗМПР позволил достичь полноценного гемостатического эффекта (средний срок гемостаза - 4 дня) без влияния на процесс полноценного от­торжения эндометрия на фоне обильной ЗМПР, что подтверждено данными УЗИ органов малого таза, проведенного на 5-7-й день ЗМПР после отмены гестагенов (толщина эндометрия до ЗМПР составля­ла 11 мм; после ЗМПР - 4 мм =7,18±4,28 (CI 5,22-8,42), р<0,0001].

Следует отметить, что в нашем иссле­довании не получены данные, свидетельс­твующие о связи эффективности гемоста-тической терапии транексамовой кислотой с возрастом пациенток, концентрацией эстрадиола в крови, параметрами гемос-тазио- и тромбоэластограммы (р>0,5), а также с частотой маточных кровотечений в анамнезе пациентки ( р=0,063), с обиль­ностью маточного кровотечения 2=0,01; р=0,936; ОШ=0,25 (0,01-11,84)], с парамет­ром толщины внутренней оболочки матки на момент кровотечения (г Pirson=0,354; р=0,040). Не возникало никакой разницы в эффективности применения транексамовой кислоты в зависимости от срока начала лечения пациентки с маточным кровотечением.

Оценка эффективности гемостатической терапии дидрогестероном позволила заключить, что возраст пациентки, час­тота маточных кровотечений в анамнезе, обильность маточного кровотечения, тол­щина эндометрия, наличие структурных изменений в яичниках (фолликулярная киста, киста желтого тела, мультифолликулярный или поликистозный тип строе­ния яичников), уровень половых гормонов (ФСГ, ЛГ, эстрадиол) не связаны с эф­фективностью гемостатического лечения (р>0,5). Низкая эффективность примене­ния дидрогестерона (32%) связана с суточ­ной дозой препарата (U=68,000; z=-5,024; р<0,0001). При этом более длительный срок применения дидрогестерона (8 дней) в суточной дозе 20 мг не приводил к повы­шению эффективности лечения.

Заключение

Таким образом, в проведенном иссле­довании применения как транексамовой кислоты в суточной дозе 2 г, поз­воляющей обеспечить остановку АМК у 91,43% девочек пубертатного воз­раста в среднем в течение 4-5 сут, так и дидрогестерона в суточной дозе 30 мг, позволяющего достигнуть полноцен­ного гемостатического эффекта у 100% пациенток в среднем в течение первых 4 сут лечения. Гемостатическую терапию транексамовой кислотой и дидрогестероном при отсутствии противопоказаний к применению препаратов можно проводить с высокой эффективностью для лечения АМК ПП без учета определенных клинико-лабораторных характеристик АМК ПП. Тем не менее при выборе одного из вышеука­занных лекарственных средств для прове­дения лечения АМК ПП следует обращать внимание на особенность изменения тол­щины эндометрия. Процесс отторжения эндометрия происходит аналогично фи­зиологическому процессу менструальной реакции на фоне гемостатической терапии транекса-мовой кислотой, в то время как за период лечения дидрогестероном про­цесс отторжения эндометрия резко замед­ляется, но происходит секреторная транс­формация внутренней оболочки матки, что в последующем позволяет получить полноценное отторжение эндометрия при закономерной менструальноподобной ре­акции на отмену дидрогестерона. Поэтому гемостатическая терапия дидрогестероном может быть рекомендована при необ­ходимости оценки состояния эндометрия (при УЗИ органов малого таза, гистерос­копии) для исключения или подтвержде­ния наличия полипа эндометрия, очаговой гиперплазии эндометрия, хронического эндометрита.

Важным выводом данной работы также является доказательство неэффектив­ности гемостатической терапии дидрогестероном в суточной дозе 20 мг, когда в большинстве наблюдений (68%) получить полноценный гемостатический эффект было невозможно, а обильность маточного кровотечения увеличивалась.

Сведения об авторах

Ирина Александровна Сальникова

Должность: научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста)

Место работы: ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России, Москва

Почтовый адрес: 117997, г. Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4

Телефон: (495) 438-85-42

e-mail: i_salnikova@oparina4.ru

Елена Витальевна Уварова

Cтепень/зв.: доктор медицинских наук, профессор

Должность: заведующая 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста), президент Межрегиональной общественной организации "Объединение детских и подростковых гинекологов" (Москва)

Место работы: ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России, Москва

Почтовый адрес: 117997, г. Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4

Телефон: (495) 438-85-09

МНН:  
Транексамовая кислота
Дидрогестерон
ТН:  

XIV.N80-N98.N93.9     Аномальное маточное и влагалищное кровотечение неуточненное

XIV.N80-N98.N93.8     Другие уточненные аномальные кровотечения из матки и влагалища

XIV.N80-N98.N93     Другие аномальные кровотечения из матки и влагалища

Литература

1. Алиева H.A., Кантаева Д.К., Омаров С.-М.А. Менструальная функция у девушек-подростков с ожирением // Материалы VIII Российского форума "Мать и дитя". М., 2006. С. 314-315.

2. Веселова Н.М. Маточные кровотечения пубертатного пери­ода (патогенез, диагностика, лечение) : дис. ... д-ра мед. наук. М., 2007. 248 с.

3. Кузнецова М.Н. Ювенильные маточные кровотечения // Руководство по эндокринной гинекологии / под ред. Е.М. Вихляевой. М. : Мед. информ. агентство, 2006. С. 274-292.

4. Левитина Е.И., Рухляда H.H., Фридман Д.Б. Усовершенство­вание дифференциальной диагностики маточных кровотечений // Материалы VI Российского форума "Мать и дитя". М., 2005. С. 434.

5. Heavy menstrual bleeding. Clinical Guideline. [Electronic resource] // National Collaborating Centre for Women's and Children's Health, National Institute of Clinical Excellence. London, 2007. 250 p. URL: http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/11002/30401/30401.pdf.

6. Philipp C.S., Miller C.H., Faiz A. et al. Screening women with menorrhagia for underlying bleeding // Haemophilia. 2005. Vol. 11, N 5. P. 497-503.

7. Калашникова, И.В. Оптимизация патогенетической тера­пии дисфункциональных маточных кровотечений пубер- татного периода : дис. ... канд. мед. наук. Белгород, 2009. 141 с.

8. Shivharea S.B., Bulmera J.N., Innesa B.A. et al. Menstrual cycle distribution of uterine natural killer cells is altered in heavy menstrual bleeding // J. Reprod. Immunol. 2015. Vol. 112. P. 88-94.

9. Zia A., Rajpurkar M. Challenges of diagnosing and managing the adolescent with heavy menstrual bleeding // Thromb. Res. 2016. Vol. 143. P. 91-100.

10. Adeyemi-Fowode О.А., Xiomara М.S., Dietrich J.E., Srivaths L. Levonorgestrel-Releasing Intra-Uterine Device Use in Adoles­cent Females with Heavy Menstrual Bleeding and Bleeding Dis­orders: Single Institution Review // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2015. 14 p.

11. Pecchioli Y., Oyewumi L., Allen L.M., Kives S. The Utility of Routine Ultrasound in the Diagnosis and Management of Ado­lescents with Abnormal Uterine Bleeding // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2016. P. 1-4.

12. Whitaker L., Critchley H.O.D. Abnormal uterine bleeding // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2016. Vol. 34. P. 54-65.

13. Sharma I., Singh N., Mansukhani Ch., Gujral K. Adolescent abnormal uterine bleeding - The PALM COEIN approach // Curr. Med. Res. Pract. 2015. Vol. 5, N 3. P. 105-109.

14. Чернуха Г.Е., Немова Ю.И. Диагностика и медикамен­тозная терапия маточных кровотечений с позиций меж­дународных рекомендаций // Акуш. и гин. 2013. № 2. С. 12-17.

15. Munro M.G., Critchley H.O., Broder M.S. et al. FIGO classifica­tion system (PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in non-gravid women of reproductive age // 2011 Apr. Vol. 113, N 1. P. 3-13.

16. Management of acute abnormal uterine bleeding in nonpregnant reproductive-aged women. Committee Opinion No. 557. American College of Obstetricians and Gynecologists // Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 121. P. 891-896.

17. Bradley L.D., Gueye N.-A. The medical management of abnormal uterine bleeding in reproductive-aged women // Am. J. Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 214, N 1. P. 31-44.

18. Huguelet P.S., Buyers E.M., Lange-Liss J.H., Scott S.M. Treatment of acute abnormal uterine bleeding in adolescents: what are providers doing in various specialties? // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2016. Vol. 29. P. 286-291.

19. Theil P.L. Ophthalmological examination of patients in long-term treatment with tranexamic acid // Acta Ophtnalmol. 1981. Vol. 59. P. 237-241.

20. Sparano B. CL 65, 336 Tranexamic acid. Recovery segment of a 1 year oral study in the dog. Postmortem findings. Lederle Laboratories Confidential Report No. 12, 1972.

21. Morita H., Tachizawa H., Akimoto T. Evaluation of the safety of tranexamic acid. 3. Teratogenic effects in mice and rats // Oyo Yakuri. 1971. Vol. 5. P. 415-420.

22. Shimada H., Nagai E., Morita H. et al. Mutagenicity studies of tranexamic acid // Oyo Yakuri. 1979. Vol. 18. P. 165-172.

23. Takayama S. Carcinogenicity of TS-79 in CDF1 mice. Daiichi Seiyaku Co Ltd, Japan, 1975.

24. Roberts I., Shakur H., Ker K., Coats T.; CRASH-2 Trial colla­borators. Antifibrinolytic drugs for acute traumatic injury // Cochrane Database Syst. Rev. 2011 Jan 19. Vol. 1: CD004896.

25. Naoulou B., Tsai M.C. Efficacy of tranexamic acid in the treatment of idiopathic and non-functional heavy menstrual bleeding: a systematic review // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2012. Vol. 91, N 5. P. 529-537.

26. Wardrop D. Antifibrinolytics (lysine analogues) for the preven­tion of bleeding in patients with haematological disorders // Cochrane Database Syst. Rev. 2013. Vol. 7.

27. Уварова Е.В. Аномальные маточные кровотечения // Реп­родуктивное здоровье детей и подростков. 2013. № 3. С. 73-88.

28. Приказ МЗ РФ № 1274н от 09 ноября 2012 г. "Об утвержде­нии стандарта специализированной медицинской помощи несовершеннолетним при маточных кровотечениях пубер­татного периода".

29. Приказ МЗ РФ № 1426н от 24 декабря 2012 г. "Об утверж­дении стандарта первичной медико-санитарной помощи детям при маточных кровотечениях пубертатного периода" (зарегистрирован в Минюсте от 13 февраля 2013 г., регист­рационный номер 27057).

30. ACOG Committee Opinion No. 557: Management of acute abnormal uterine bleeding in nonpregnant reproductive-aged women // Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 121, N 4. P. 891-896.

31. Holland-Hall C. Heavy menstrual bleeding in adolescents. Nor­mal variant or a bleeding disorder? // Contemporary OB/GYN. 2013. Jan.

32. Приказ МЗ РФ № 572н от 12 ноября 2012 г. "Порядок оказания медицинской помощи по профилю "акушерство и гинекология" (за исключение использования вспомога­тельных репродуктивных технологий").

33. Roy S., Bhattacharya S. Benefits and risk of pharmacological agents used for the treatment of menorrhagia // Drug Saf. 2004. Vol. 27. P. 75-90.

34. Perriera L., Martin J., Ahuja S.P. Reducing heavy menstrual bleeding: safety and efficacy of tranexamic acid // Clin. Med. Insights Women's Health. 2012. Vol. 5. P. 17-22.

35. Holland-Hall C. Heavy menstrual bleeding in adolescents: Normal variant or a bleeding disorder? [Electronic resource] // Contemporary OB/GYN, 2013. URL: http://contemporaryob- gyn.modernmedicine.com/contemporary-obgyn/news/user-defined-tags/menstruation/heavy-menstrual-bleeding-adolescents.

36. Lethaby A., Farquhar C., Cooke I. Antifibrinolytics for heavy men­strual bleeding // Cochrane Database Syst. Rev. 2004. Vol. 2.

37. Lukes A.S., Kouides P.A., Moore K.A. Tranexamic acid: a novel oral formulation for the treatment of heavy menstrual bleeding // Womens Health (Lond., Engl.). 2011. Vol. 7, N 2. P. 151-158.

38. Hrometz S.L. Oral modified-release tranexamic acid for heavy menstrual bleeding // Ann. Pharmacother. 2012. Vol. 46, N 7-8. P. 1047-1053

39. Casablanca Y. Management of dysfunctional uterine bleeding // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2008. Vol. 35. P. 219-234.

40. Кулаков В.И., Савельева Г.М., Манухин И.Б. Обильные менс­труации в пубертатном периоде // Гинекология : националь­ное руководство. М., 2009. Гл. 17.2. С. 262-268.

41. O'Donovan P.J., Miller C.E. Modern Management of Abnormal Uterine Bleeding. London : Informa Healthcare, 2008. 394 p.

42. Defendi G.L. et al. Dysfunctional uterine bleeding in pediatrics medication [Electronic resource] // Medscape. Updated: Apr 3, 2013. URL: http://emedicine.medscape.com/article/953078-medication

43. Fraser I.S., McCarron G. Randomized trial of 2 hormonal and 2 prostaglandin-inhibiting agents in women with a complaint of menorrhagia // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 1991. Vol. 31, N 1. P. 66-70.

44. Hill A.D. Abnormal uterine bleeding: avoid the rush to hysterec­tomy // J. Fam. Pract. 2009. Vol. 58, N 3. P. 136-142.

45. Lethaby A., Duckitt K., Farquhar C. Non-steroidal anti-inflam­matory drugs for heavy menstrual bleeding // Cochrane Data­base Syst. Rev. 2013. Vol. 1.

46. Hartmann K.E. et al. Primary care management of abnor­mal uterine bleeding [Electronic resource] // Comparative Effectiveness Review No. 96. AHRQ (Agency for healthcare research and quality), publication No. 13-EHC025-EF, 2013. URL: http://www.effectivehealthcare.ahrq.gov/ehc/products/340/1431/Abnormal-Uterine-Bleeding-Executive-130321.pdf

47. Farquhar C., Brown J. Oral contraceptive pill for heavy menstrual bleeding // Cochrane Database Syst. Rev. 2009. Vol. 4.

48. Lethaby A., Irvine G.A., Cameron I.T. Cyclical progestogens for heavy menstrual bleeding // Cochrane Database Syst. Rev. 2008. Vol. 1.

49. Hickey M., Higham J.M., Fraser I. Progestogens with or without oestrogen for irregular uterine bleeding associated with anovulation // Cochrane Database Syst. Rev. 2012. Vol. 9.

50. Вдовиченко Ю.Л., Гопчук Е.Н. Применение утрожестана в лечении дисфункциональных маточных кровотечений // Рос. вестн. акуш.-гин. 2006. № 1. С. 39-41.

51. Коколина В.Ф., Нафталиева Д.И. Диагностика и лече­ние маточных кровотечений у девочек [Электронный ресурс] // Леч. врач. 2010. № 03. URL: http://www.lvrach.ru/2010/03/12362033/

52. Саидова Р.А., Федина Е.В., Макацария А.Д. Основные при­нципы гормональной коррекции нарушений менструальной функции у больных репродуктивного периода с рециди­вирующими дисфункциональными маточными кровотече­ниями. М., 2008. 33 с.

53. James A.H. et al. Evaluation and management of acute menorrhagia in women with and without underlying bleeding disorders: consensus from an international expert panel // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2011. Vol. 158. P. 124-134.

54. Management of abnormal uterine bleeding associated with ovulatory dysfunction. Practice Bulletin No. 136. American College of Obstetricians and Gynecologists // Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 122. P. 176-185.