Инфекц. бол.: новости, мнения, обучение. 2015. № 3. С. 96-103.
За последние 2 года эволюция терапии хронического гепатита С (ХГС) сделала огромный шаг вперед. Интерферонсодержащая терапия, еще недавно представлявшая собой безальтернативный вариант лечения ХГС, в настоящее время уступает место препаратам прямого противовирусного действия [ППД, DAA (англ.)]. Первые разработанные препараты прямого действия включались в состав интерферонсодержащей терапии в качестве дополнительного компонента. Такая терапия получила название тройной. Однако ввиду сохранения интерферона в составе тройной терапии и неоптимального профиля безопасности первых ППД, такие схемы лечения стали промежуточным, переходным этапом на пути к новой, полностью безинтерфероновой терапии. Пре имуществами безинтерфероновой терапии являются: применение всех препаратов per os, короткие курсы терапии (обычно 12 нед для пациентов без цирроза печени), высокая эффективность, приближающаяся к абсолютной, высокая безопасность, малая зависимость от традиционных предикторов эффективности противовирусной терапии ХГС, возможность использования у сложных категорий пациентов, простота применения, сокращение числа диагностических процедур на фоне терапии и некоторые другие. Безинтерфероновые схемы лечения ХГС, как правило, включают 2 или более ППД, причем каждый из них действует на один из следующих неструктурных белков-ферментов вируса гепатита С (ВГС): NS3/4A (протеаза), NS5A (бе- лок репликационного комплекса) и NS5B (полимераза).
Блокируя возможность функционирования указанных белков-ферментов, ППД прерывают цикл репликации ВГС на различных этапах. Важно отметить, что в разработанных схемах терапии комбинируются ППД с различными механизмами действия. Это позволяет повысить эффективность терапии и избежать развития резистентности ВГС к применяемым препаратам. В настоящее время достаточно много молекул, относящихся к числу ингибиторов того или иного белка ВГС, еще находится в стадии исследования. Некоторые из них уже закончили программу клинических испытаний и вышли на рынок в различных странах мира. Приятно отметить, что Россия не стала исключением, и 21 апреля 2015 г. в Мин здраве
России была зарегистрирована первая в нашей стране полностью безинтерфероновая комбинация для лечения ХГС, вызванного генотипом 1 ВГС, которая получила неофициальное наименование 3D (от 3DAA) (торговое наименование "Викейра Пак", номер регистрационного удостоверения ЛП-002965).
КОМПОНЕНТЫ БЕЗИНТЕРФЕРОНОВОЙ СХЕМЫ 3D-ТЕРАПИИ
Как было сказано выше, в состав схемы 3D-терапии входят 3 препарата прямого действия, относящиеся к трем ключевым классам ППД: паритапревир (ингибитор протеазы NS3/4A), омбитасвир (ингибитор NS5A) и дасабувир (ингибитор полимеразы NS5B) [1]. В качестве фармакокинетического бустера к одному из компонентов - паритапревиру - добавлен ритонавир (r), поддерживающий стабильную концентрацию паритапревира в крови и позволяющий применять его 1 раз в сутки. Суточная доза комбинации включает утренний прием 2 таблеток, содержащих паритапревир/ритонавир/омбитасвир и 1 таблетки дасабувира, а также вечерний прием 1 таблетки дасабувира (рис. 1). Препараты необходимо принимать с пищей, однако в отличие от препаратов предыдущего поколения не требуется, чтобы пища была жирной.
ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ И СХЕМА ЛЕЧЕНИЯ ДЛЯ РАЗНЫХ КАТЕГОРИЙ ПАЦИЕНТОВ
В соответствии с российской инструкцией по применению, показанием для назначения 3D-терапии является "хронический гепатит C генотипа 1, включая пациентов с компенсированным циррозом печени, в сочетании с рибавирином или без него" [1]. Как следует из приведенной цитаты, данная комбинация препаратов показана больным ХГС, инфицированным генотипом 1 ВГС. Препарат показан как ранее не леченным пациентам, так и не ответившим на двойную терапию пег-ИФН/рибавирином (РБВ). Также 3D-терапию можно применять у больных с коинфекцией ВИЧ-1/ХГС и у пациентов, перенесших трансплантацию печени в исходе цирроза печени, вызванного ВГС. Длительность и состав схемы лечения в зависимости от клинической ситуации приведены в табл. 1. Для пациентов с наиболее актуальным для России субтипом 1b ВГС в большинстве случаев длительность терапии составляет 12 нед и не требует добавления РБВ. Только двум категориям пациентов требуются 24 нед терапии: пациентам после трансплантации печени независимо от субтипа ВГС, а также пациентам с субтипом вируса 1а и циррозом печени, имевшим нулевой ответ на двойную терапию пег-ИФН/РБВ в анамнезе [1, 2]. РБВ также следует добавлять в схему только в некоторых случаях: при субтипе вируса 1а, пациентам с циррозом печени и пациентам после трансплантации печени. У пациентов с коинфекицей ВИЧ-1/ВГС схема лечения не отличается от таковой у пациентов с моноинфекцией ВГС. Коррекции дозы в зависимости от возраста, пола, массы тела и этнической принадлежности пациентов не требуется.
Пациенты после трансплантации печени. Рекомендуемая продолжительность лечения схемой 3D пациентов с нормальной функцией печени и стадией фиброза 2 или менее по шкале METAVIR после трансплантации печени в комбинации с РБВ составляет 24 нед, независимо от генотипа ВГС. При использовании препаратов, входящих в состав 3D, совместно с ингибиторами кальциневрина необходима коррекция дозы ингибиторов кальциневрина. В клинических исследованиях у пациентов после трансплантации печени дозы РБВ подбирались индивидуально и составляли от 600 до 800 мг/сут [1].
Для пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1 следует выполнять те же рекомендации, что и для ВГС моноинфицированных пациентов, указанные в табл. 1 [1].
Нарушение функции почек. Изменение фармакокинетики паритапревира, омбитасвира, дасабувира и ритонавира у пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью клинически незначимо, поэтому у этих пациентов коррекции доз компонентов схемы 3D не требуется [1].
Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлду-Пью) коррекция дозы 3D не требуется. Безопасность и эффективность препарата у пациентов со средней степенью печеночной недостаточностью (класс В по Чайлду-Пью) в настоящее время изучается [1].
ПРОГРАММА КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Клиническая программа изучения эффективности и безопасности схемы 3D включала целый ряд клинических исследований, в рамках которых лечение получили более 2300 пациентов, в том числе больные с циррозом печени, пациенты, перенесшие трансплантацию печени и коинфицированные ВИЧ-1 и ВГС [2]. Помимо прочих в программу III фазы 3D вошло самое крупное из известных исследование у пациентов с компенсированным циррозом печени TURQUOISE-II [7].
Пациенты с генотипом 1а ВГС без цирроза печени.
Эффективность терапии 3D в этой группе изучалась в исследованиях SAPPHIRE I, SAPPHIRE II и PEARL IV, включивших 595 пациентов. Лечебная схема включала 3D и РБВ, длительность терапии составляла 12 нед [4-6].
Как у первичных пациентов, так и у ранее получавших пег-ИФН/РБВ, частота устойчивого вирусологического ответа (УВО) не отличалась и составляла 97 %. Частота случаев рецидива при этом составила 2 %, а вирусологической неудачи и вирусологического прорыва - 0,3 %. Частота УВО12 в каждом исследовании не зависела от расы, пола, вирусной нагрузки, генотипа ИЛ-28B или стадии фиброза. Случаев отмены лечения в связи с нежелательными явлениями не было.
Пациенты с генотипом 1b ВГС без цирроза печени.
Данная группа пациентов прицельно изучалась в исследованиях PEARL II и PEARL III [3, 4], в рамках которых в том числе изучали эффективность 3D без РБВ (n=300).
В упомянутые исследования включались пациенты, как ранее не леченные, так и безуспешно получавшие пег-ИФН/РБВ. Длительность терапии составляла 12 нед.
По результатам лечения эффективность составила 100 %, все пациенты (300/300) достигли УВО12. Случаев вирусологической неудачи, рецидивов и вирусологических прорывов не зарегистрировано.
Пациенты с генотипами 1а и 1b ВГС с компенсированным циррозом печени. Эффективность 3D у этой категории больных изучалась в исследовании TURQUOISE II [7], включившем 189 пациентов. Они получали лечение по схеме 3D+РБВ в течение 12 или 24 нед. Средняя эффективность у пациентов с генотипом 1а ВГС при 24-недельном курсе терапии составила 95 %, в то время как более короткий 12-недельный курс у пациентов с генотипом 1b позволил достигнуть УВО у 100 % ранее не леченных пациентов и у 98 % пациентов с неудачей предыдущей терапии пегИФН/РБВ. Как было показано при более детальном анализе, снижение эффективности, наблюдавшееся у пациентов с генотипом 1а ВГС, происходило преимущественно у тех пациентов, кто в прошлом демонстрировал нулевой ответ на терапию пег-ИФН/РБВ. Именно для этой категории пациентов в результате было решено рекомендовать продление курса лечения до 24 нед, в то время как для прочих пациентов с циррозом достаточен 12-недельный курс 3D+РБВ.
ОСОБЫЕ КАТЕГОРИИ ПАЦИЕНТОВ
Пациенты с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1. Эффективность терапии 3D у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1 изучалась в исследовании TURQUOISE-I [8]. В нем приняли участие больные ХГС, ранее не леченные или получавшие пег-ИФН/РБВ, имеющие или не имеющие цирроз печени (класс А по Чайлду-Пью), с числом клеток CD4 ≥ 200/мкл либо ≥14 % и супрессией РНК ВИЧ-1 в плазме на фоне стабильной АРТ. Эти пациенты получали 3D и РБВ в течение 12 или 24 нед. По результатам исследования частота УВО12 при 12-недельной терапии 3D + РБВ составила 93,5 % и была сравнима у пациентов, принимающих атазанавир (93,8 %) или ралтегравир (93,3 %).
Частота УВО в группе 24-недельного лечения равнялась 96,9 %. Ни один из участников не прекратил исследуемую терапию из-за нежелательных явлений (НЯ). Серьезных НЯ, связанных с исследуемой терапией, во время лечения и после него не зарегистрировано. В период терапии не было случаев подтвержденного повышения уровня РНК ВИЧ-1 в плазме ≥200 копий/мл.
Пациенты, перенесшие трансплантацию печени.
Эффективность терапии 3D у больных ХГС, перенесших трансплантацию печени, изучалась в исследовании CORAL-1 [9]. В это проспективное исследование были включены 34 реципиента печени, инфицированные генотипом 1 ВГС, без выраженного фиброза печени в трансплантате (≤F2), которые получали комбинированную терапию паритапревиром/ритонавиром, омбитасвиром и дасабувиром в стандартных дозировках и РБВ в течение 24 нед. Из 34 больных, включенных в исследование, у 33 (97 %) был достигнут УВО. В целом терапия переносилась хорошо. Все нежелательные явления были слабо или умеренно выражены и не требовали изменения или прекращения противовирусной терапии.
Пациенты с хронической болезнью почек (ХБП). Применение 3D у пациентов с ХБП изучалась в исследовании RUBY-I [10], предварительные результаты которого были впервые представлены на ежегодной конференции Европейской ассоциации по изучению печени в 2015 г. (EASL- 2015). В данном исследовании схема 3D в сочетании с РБВ или без него назначалась первичным больным ХГС без цирроза печени с хронической болезнью почек IV-V стадии, включая пациентов на системном гемодиализе.
Основной целью исследования было установить долю пациентов, достигших УВО12 после терапии в течение 12 нед. 100 % (20/20) пациентов достигли вирусологического ответа на момент окончания лечения. Данные УВО12 должны быть доложены на ближайших конференциях.
На рис. 2 представлена эффективность схемы 3D-терапии у разных категорий пациентов преимущественно с субтипом 1b ВГС.
БЕЗОПАСНОСТЬ
Данные, полученные в масштабной программе исследований II и III фаз, в общей сложности включившей более 2600 пациентов, показали, что схема 3D характери- зуется хорошим профилем безопасности. В общей сложности только 1,1 % пациентов прекратили терапию в связи с НЯ в исследованиях III фазы [3-7].
У пациентов, получающих терапию 3D в сочетании с РБВ, наиболее частыми НЯ были усталость и тошнота.
Количество пациентов, полностью прекративших лечение из-за побочных реакций, не превышало 1,2 % (25/2044), 1,3 % (27/2044) пациентов прервали лечение с возможностью дальнейшего возобновления. У 7,7 % (158/2044) пациентов потребовалось снижение дозы РБВ. Профиль безопасности терапии 3D в сочетании с РБВ у пациентов с циррозом был таким же, что и у пациентов без цирроза.
У пациентов, получавших в клинических исследованиях терапию 3D без РБВ, единственной зафиксированной побочной реакцией был кожный зуд. Количество пациентов, полностью прекративших лечение из-за побочных реакций в этой лечебной группе, составило 0,3 % (2/588) [1].
ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ
Результаты качественных и хорошо контролируемых исследований в отношении применения препарата 3D у беременных женщин на данный момент отсутствуют.
В исследованиях на животных с применением омбитасвира/паритапревира/ритонавира и его основных неактивных метаболитов у человека (М29, М36), а также дасабувира какого-либо влияния на развитие эмбриона и плода не отмечено. В связи с тем, что невозможно сделать выводы по применению препарата у беременных женщин, основываясь на данных, полученных на животных, его следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости, обоснованной клинической ситуацией [1]. Кроме того, необходимо помнить, что назначение РБВ в этой ситуации противопоказано. На период лечения и в течение не менее 6 мес после его окончания пациенткам детородного возраста и их партнерам, а также пациентам мужского пола и их партнершам рекомендуется применять одновременно не менее двух эффективных способов контрацепции.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Как известно, фактически не существует лекарственных препаратов, для которых не свойственны взаимодействия с другими лекарственными средствами (межлекарственные взаимодействия). Это в полной мере относится и ко всем препаратам прямого противовирусного действия, независимо от класса. Поэтому крайне важно, чтобы возможные взаимодействия были детально описаны перед началом использования препарата в клинической практике. В этом случае специалист может легко прогнозировать успех терапии и контролировать процесс лечения. В настоящее время существуют разнообразные электронные инструменты, позволяющие максимально упростить эту задачу. Одним из таких инструментов является интернет- сайт Университета Ливерпуля, посвященный взаимодействиям препаратов, применяемых для лечения ХГС - www.hep-druginteractions.org. На сайте достаточно ввести названия препаратов, потенциал взаимодействия которых интересует специалиста, после чего программа выдаст рекомендации по совместному назначению этих препаратов, включая необходимую коррекцию доз.
Лекарственные взаимодействия 3D были детально изучены в 24 исследованиях. В табл. 3 суммированы потенциальные взаимодействия 3D с наиболее часто назначаемыми препаратами, а также рекомендации по коррекции их доз [1].
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Количество противопоказаний к назначению 3D-терапии невелико. К ним относятся гиперчувствительность к компонентам препарата, декомпенсированный цирроз печени (класс С по Чайлду-Пью), возраст до 18 лет, дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция и совместное назначение с некоторыми препаратами, упомянутыми в разделе "Лекарственные взаимодействия" [1]. Если в схему терапии включен РБВ, также необходимо учитывать противопоказания к его назначению, к числу которых, помимо прочих, относится беременность.
ПЕРСПЕКТИВЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ И РАСШИРЕНИЯ ПОКАЗАНИЙ
Программа исследований 3D-терапии не останавливается. Предрегистрационные клинические исследования уступают место пострегистрационным, в которых изучаются эффективность и безопасность схемы у не охваченных ранее исследованиями категорий пациентов.
В ближайшее время планируется проведение клинических исследований терапии 3D у детей, в частности "Исследования по оценке лечения ХГС у детей (Zircon)" (идентификационный номер на www.clinicaltrial.com - NCT02486406), в связи с чем есть основание ожидать в будущем расширение показаний в отношении пациентов педиатрического профиля.
Кроме того, уже сейчас ведутся исследования по изучению применения 3D у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (RUBY-II, NCT02487199) и пациентов с декомпенсированным циррозом печени класса B по Чайлду-Пью (TURQUOISE-CPB, NCT02219477).
Также планируется изучение эффективности и безопасности терапии 3D в реальной клинической практике в рамках серии постмаркетинговых наблюдательных исследований (PMOS).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
С появлением первой доступной безинтерфероновой схемы возможности специалистов, занимающихся лечением ХГС, значительно расширились. Появилась возможность успешно лечить пациентов, которые ранее по той или иной причине не могли излечиться. К их числу от- носятся пациенты с неблагоприятными предикторами ответа на двойную или тройную терапию, пациенты с непереносимостью интерферонов, пациенты с выраженным фиброзом и циррозом печени и многие другие. Появилась возможность не только вылечить пациентов сложных категорий, но и упростить терапию, сделать ее более удобной и безопасной для любого пациента. Осознавая вероятность излечения, близкую к абсолютной, и отсутствие традиционных тяжелых побочных эффектов, характерных для интерферонсодержащей терапии, очевидно, что большее количество пациентов будет готово начать терапию. В связи с упрощением ведения пациентов, получающих безинтерфероновую терапию, большее число специалистов сможет заниматься лечением ХГС и большее число пациентов смогут одновременно проходить лечение у одного специалиста.
Из вышесказанного следует, что безинтерфероновая терапия несет с собой гораздо больше изменений, чем просто повышение эффективности. Меняются подход и отношение к лечению, как со стороны врача, так и пациента. В будущем эти изменения могут коснуться и системы здравоохранения, так как лечение ХГС с упомянутой вы- сокой эффективностью с социально-экономической точки зрения выгодно государству. В результате мы можем надеяться, что с дальнейшим развитием безинтерфероновой терапии идея о полной эрадикации хронического гепатита С в мире в какой-то момент может стать реальностью.
Сведения об авторе
Ольга Олеговна Знойко - доктор медицинских наук, врач высшей категории, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии
Место работы: ГБОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России
e-mail: olgaznoyko@yandex.ru