На развернутой стадии злокачественных заболеваний оценка нежелательных реакций (HP) иматиниба затруднена из-за целого ряда симптомов, связанных с множественными сопутствующими нарушениями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных препаратов.
При длительном ежедневном приеме внутрь у взрослых пациентов и детей при ХМЛ иматиниб в целом переносится хорошо. Большинство HP были легкими или умеренно выраженными. HP были сходными практически у всех пациентов, получающих иматиниб по различным показаниям.
У пациентов со злокачественными ГИСО реже отмечается миелосупрессия, а внутриопухолевые кровотечения характерны только для данной группы.
Наиболее часто при приеме иматиниба наблюдались нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, кожная сыпь, слабость, боль в животе.
Общая частота HP различной степени тяжести (за исключением отеков) и частота развития серьезных HP были сходными у пациентов, принимающих терапию в. дозе 400 мг и 800 мг в сутки. Наиболее часто отеки отмечались у пациентов со злокачественными ГИСО, получавших терапию в дозе 800 мг.
Частота побочных реакций классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - опоясывающий герпес, простой герпес, инфекционное заболевание верхних дыхательных путей, назофарингит, синусит, грипп, пневмония1, инфекционно-воспалительное заболевание подкожной клетчатки, инфекционное заболевание мочевыводящих путей, инфекционное заболевание желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), гастроэнтерит, сепсис; редко - грибковая инфекция.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - синдром лизиса опухоли.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто - тромбоцитемия, лимфопения, угнетение функции костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия; редко гемолитическая анемия.
При лечении ХМЛ иматинибом в дозе более 750 мг в день повышается риск развития нейтропении и тромбоцитопении.
Со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия; нечасто - гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, подагра, гиперкальциемия, гипонатриемия, гипергликемия, гиперурикемия; редко - гиперкалиемия, гипомагниемия.
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль2; часто - головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия, бессонница; нечасто - депрессия, тревога, мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушение памяти, тремор, люмбоишиалгия, синдром "беспокойных" ног, кровоизлияние в головной мозг; редко - спутанность сознания, повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва, отек головного мозга.
Со стороны органа зрения: часто - отек век, кровоизлияние под конъюнктиву, синдром "сухого" глаза, повышение слезоотделения, конъюнктивит, нечеткость зрения; нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру глаза, ретинальное кровоизлияние, блефарит, макулярный отек; редко - катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах, снижение слуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - "приливы"3, кровотечение3; нечасто - повышение или снижение артериального давления, гематома3, зябкость конечностей, синдром Рейно, ощущение сердцебиения, тахикардия, застойная сердечная недостаточность4, отек легких; редко - субдуральная гематома, аритмии, фибрилляция предсердий, стенокардия, инфаркт миокарда, перикардиальный выпот, внезапная остановка сердца.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка, носовое кровотечение, кашель; нечасто - плевральный выпот5, боль в глотке или гортани, фарингит; редко - плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровотечение.
Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе6; часто - метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, вздутие живота, запор, сухость во рту, гастрит; нечасто - стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечное кровотечение, мелена, эзофагит, отрыжка, асцит, язва желудка, хейлит, рвота кровью, дисфагия, панкреатит; редко - колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспалительное заболевание кишечника.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности "печеночных" трансаминаз; нечасто - гипербилирубинемия, гепатит, желтуха; редко - печеночная недостаточность8, некроз печени8.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - периорбитальный отек, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто - кожный зуд, отечность лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто пустулезная сыпь, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, легкое образование гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь; редко - изменение цвета ногтей, везикулярная сыпь, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), ангионевротический отек, многоформная эритема, лейкокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли (в т.ч. миалгии, артралгии, боль в костях)9; часто - припухание суставов; нечасто - скованность мышц и суставов; редко - мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз или миопатия.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - боль в области почек, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.
Со стороны репродуктивной системы: нечасто - гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагии, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.
Прочие: очень часто - задержка жидкости, отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела; часто - слабость, анасарка, озноб, дрожь, повышение температуры тела, снижение массы тела; нечасто - боль в груди, общее недомогание, повышение концентрации креатинина и активности щелочной фосфатазы (ЩФ), креатинфосфокиназы (КФК), лактатдегидрогеназы; редко повышение активности амилазы в плазме крови.
1 - Пневмония наиболее часто наблюдалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
2 - Головная боль наиболее часто отмечается у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО.
3- "Приливы" наиболее часто отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО; кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечаются у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
4 - Нежелательные явления со стороны сердца, включая застойную сердечную недостаточность, чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и бластного криза по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).
5 - Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).
6/7 - Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
8 - Сообщалось об отдельных случаях печеночной недостаточности и некроза печени.
9 - Мышечно-скелетные боли, включая миалгии, артралгии. Боль в костях чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
При применении иматиниба в пострегистрационном периоде и в ходе дополнительных исследований были получены сообщения о нежелательных явлениях, взаимосвязь которых не установлена с применением иматиниба (размер популяции пациентов неизвестен).
Со стороны нервной системы: частота неизвестна - отек мозга.
Со стороны органа зрения: частота неизвестна - кровоизлияние в стекловидное тело.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тромбозы/эмболии; частота неизвестна - перикардит, тампонада сердца.
Аллергические реакции: частота неизвестна - анафилактический шок.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна - острая дыхательная недостаточность1, интерстициальная пневмония.
Со стороны ЖКТ: частота неизвестна - илеус/кишечная непроходимость, кровотечение из ГИСО/некроз ГИСО, гастроинтестинальная перфорация2, дивертикулит; редко - сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE-синдром).
Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - ладонно-подошвенная эритродизестезия, лихеноидный кератоз, красный плоский лишай, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна - аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости.
1 - Имеются единичные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими сопутствующими заболеваниями.
2 - Имеются сообщения о случаях развития гастроинтестинальных перфораций с летальным исходом.
Описание отдельных нежелательных реакций
Угнетение кроветворения
Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности были максимальными в случае применения иматиниба в высоких дозах и, по-видимому, зависели от стадии ХМЛ. В целом, угнетение кроветворения на фоне применения иматиниба у пациентов ХМЛ было обратимым и в большинстве случаев не требовало отмены иматиниба или уменьшения его дозы. Отмена иматиниба потребовалась в небольшом числе случаев. Также отмечались такие явления, как панцитопения, лимфопения и угнетение кроветворения.
Кровоизлияние/кровотечение
Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения их ЖКТ. Чаще всего кровотечения возникали у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, обусловленное некрозом опухоли).
У пациентов с ХМЛ, у которых кроветворение было угнетено уже до начала лечения, в ходе лечения нередко также отмечаются кровоизлияния в ЦНС или ЖКТ.
Установлено, что у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией.
При применении препарата в пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром).
Отеки и задержка жидкости
Отеки являются частым побочным эффектом иматиниба. Частота возникновения отеков у пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50%. Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы и, по-видимому, коррелирует с концентрацией иматиниба в плазме крови.
Чаще всего возникают периорбитальные отеки, с несколько меньшей частотой - отеки нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется.
У пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко.
У пациентов с поздней стадией ХМЛ частота развития сердечной недостаточности была выше, чем у пациентов других групп, что может быть связано с их ослабленным состоянием в целом. Та же тенденция наблюдалась в отношении почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости. Большинство пациентов с отеками и задержкой жидкости являлись лицами пожилого возраста (старше 65 лет).
Сыпь и тяжелые кожные нежелательные реакции
У ряда пациентов, получавших иматиниб, отмечалась генерализованная эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая могла самостоятельно проходить, несмотря на продолжение лечения. У некоторых пациентов возникал зуд, не сопровождающийся сыпью; в ряде случаев присутствовала эритродермия. Сыпь отмечалась примерно у трети всех пациентов, получавших иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных, пятнисто-папулезных или эксфолиативных поражений на предплечье, туловище или лице или в виде генерализованной сыпи с системными проявлениями.
В большинстве случаев при возникновении сыпи, выраженность её была незначительной, лечения не требовалось. Однако в более редких тяжелых случаях, например, при синдроме Стивенса-Джонсона, мультиформной эритеме или лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), может потребоваться временная или полная отмена препарата. Как правило, выраженность сыпи уменьшается после применения антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов (ГКС) для местного применения. В некоторых случаях требовалось применение ГКС для системного применения.
Гепатотоксичностъ
Иматиниб может оказывать токсическое действие на печень. Отклонения биохимических показателей функции печени от нормы, как правило, заключаются в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в плазме крови.
Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно проявлялось через 6-12 месяцев после начала лечения. Как правило, после отмены иматиниба биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1-4 недель.
Отмечались случаи развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях сопровождающиеся летальным исходом.
Непроходимость, перфорация или язва желудка или кишечника
У небольшой части пациентов, получавших иматиниб, отмечалось изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба.
Геморрагический некроз опухоли, а также непроходимость и перфорация ЖКТ наиболее часто наблюдались у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.
В случае метастазирующих злокачественных стромальных опухолей ЖКТ некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого ответа, что в редких случаях может привести к перфорации.
Непроходимость ЖКТ чаще всего возникала у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых ее причиной могут служить метастазы или спаечный процесс в брюшной полости, возникшие в результате ранее проведенной операции на ЖКТ (в случае применения иматиниба в качестве средства адъювантной терапии).
Тяжелые нежелательные реакции со стороны дыхательной системы
Тяжелые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) HP отмечались на фоне приема иматиниба: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, интерстициальная болезнь легких и фиброз легких.
Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательных систем может усугублять тяжесть HP.
1 Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.