Гливек® (Glivec®)

Действующее вещество:ИматинибИматиниб
Аналогичные препараты:Раскрыть
  • Албитиниб
    капсулы внутрь
  • Генфатиниб
    таблетки внутрь
  • Гистамель
    капсулы внутрь
  • Глемихиб®
    таблетки внутрь
  • Гливек®
    капсулы внутрь
  • Иглиб®
    капсулы внутрь
  • Имаглив®
    таблетки внутрь
  • Иматиб
    капсулы внутрь
  • Иматиниб
    таблетки внутрь
  • Иматиниб
    таблетки внутрь
  • Иматиниб
    капсулы внутрь
  • Иматиниб
    таблетки внутрь
  • Иматиниб
    капсулы внутрь
  • Иматиниб Гриндекс
    капсулы внутрь
  • Иматиниб Д-р Редди'с
    капсулы внутрь
  • Иматиниб медак
    капсулы внутрь
  • Иматиниб Форсайт
    капсулы внутрь
  • Иматиниб-Актавис
    капсулы внутрь
  • Иматиниб-Альвоген
    таблетки внутрь
  • Иматиниб-Сигардис
    капсулы внутрь
  • Иматиниб-Тева
    капсулы внутрь
  • Иматиниб-Тева
    таблетки внутрь
  • Иматиниб-ТЛ
    капсулы внутрь
  • Имвек
    капсулы внутрь
  • Неопакс
    капсулы внутрь
  • Филахромин®
    капсулы внутрь
  • Цитониб
    таблетки внутрь
  • Лекарственная форма:  капсулы
    Состав:

    1 капсула содержит:

    действующее вещество: иматиниба мезилат (эквивалентно иматиниба 100,00 мг) 119,50 мг;

    вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 92,00 мг, кросповидон 15,00 мг, кремния диоксид коллоидный 2,00 мг, магния стеарат 1,50 мг; состав капсулы: желатин 74,81 мг, титана диоксид (Е171) 0,60 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,56 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,03 мг. Состав чернил: шеллак (Е904), краситель железа оксид красный (Е172), пропиленгликоль, калия гидроксид.

    Описание:

    Дозировка 50 мг: от светло-желтого до оранжево-желтого цвета непрозрачные капсулы № 3, с маркировкой "NVR SH" красными чернилами. Содержимое капсул - порошок от белого до желтого цвета.

    Дозировка 100 мг: от оранжевого до оранжевого с сероватым оттенком цвета непрозрачные капсулы № 1, с маркировкой "NVR" и "SI" красными чернилами. Содержимое капсул - порошок от белого до желтого цвета.

    Фармакотерапевтическая группа:Противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор
    АТХ:  

    L01XE01   Иматиниб

    Фармакодинамика:

    Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Всr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Аbl (Abelson), на клеточном уровне, селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Всrbl-тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом.

    Иматиниб селективно ингибирует Всrbl-позитивные колонии, полученные из клеток крови пациентов с хроническим миелолейкозом.

    Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit рецептора.

    Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Аbl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/ миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Аbl-фрагмента тирозинкиназы.

    При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечалось достоверное увеличение общей выживаемости пациентов (48,8 мес.) и выживаемости без признаков заболевания (21 мес.). Адъювантная терапия препаратом гастроинтестинальных стромальных опухолей в течение 1 года снижает риск развития рецидивов на 89%, увеличивает выживаемость без признаков заболевания (38 мес. иматиниб в сравнении с 20 мес. плацебо). Адъювантная терапия препаратом гастроинтестинальных стромальных опухолей в течение 3 лет приводит к значительному увеличению общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования заболевания по сравнению с терапией в течение 1 года.

    Фармакокинетика:

    Фармакокинетические параметры иматиниба оценивались в диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в первый день, а также при достижении равновесных концентраций иматиниба в плазме на 7 или 28 день.

    Абсорбция

    После приема внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой "концентрация- время" (AUC) составляет 40-60%. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.

    При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 11%, AUC - на 7,4%) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 1,5 ч).

    Распределение

    Около 95% иматиниба связывается с белками плазмы (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).

    Метаболизм

    Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16% от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.

    Выведение

    После приема одной дозы препарат выводится из организма в течении 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68% - кишечником и 13% - почками). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - кишечником и 5% - почками). Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч.

    При повторных приемах препарата 1 раз в сутки, фармакокинетические параметры не изменяются, а равновесная концентрация иматиниба превышает исходную в 1,5-2,5 раза.

    У пациентов старше 65 лет объем распределения увеличивается незначительно (на 12%). Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг - 11,8 л/ч. Однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозирования препарата в зависимости от массы тела пациента. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола. Изменения показателей клиренса и объема распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы.

    Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание препарата при приеме внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг, соответственно. При сравнении у детей и подростков значений AUC(0-24) на первый и восьмой дни после повторного приема препарата по 340 мг/м 1 раз в сутки отмечается возрастание величины этого показателя в 1,7 раза, свидетельствующее о кумуляции иматиниба.

    На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями (ХМЛ, Ph + ОЛЛ и др.), было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела, другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтвердил, что воздействие иматиниба на детей в диапазоне доз 260 (не выше 400 мг) и 340 мг/м2 (не выше 600 мг) 1 раз в день сходно с таковым у взрослых пациентов, получавших иматиниб в дозах 400 мг или 600 мг один раз в день. У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.

    При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина > 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме в 1,5-2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Поскольку препарат незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.

    Показания:

    1. Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) у детей и взрослых.

    2. Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых.

    3. впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;

    4. рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;

    5. миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;

    6. системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V с-Kit мутации или с неизвестным с-Kit мутационным статусом;

    7. гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1- PDGRF альфа-тирозинкиназой.

    8. неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;

    9. адъвантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей позитивных по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;

    10. неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

    Противопоказания:

    Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата.

    Беременность и период кормления грудью.

    Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены):

    - до 1-го года у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом;

    - до 2-х лет у пациентов с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом;

    - до 18 лет по остальным показаниям.

    С осторожностью:

    Если у Вас одно из перечисленных заболеваний перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

    Следует с осторожностью применять препарат Гливек®:

    1. у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести;

    2. у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести;

    3. у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности;

    4. при проведении регулярной процедуры гемодиализа;

    5. при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4;

    6. при одновременном применении с парацетамолом, варфарином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

    Беременность и лактация:

    Данные исследований

    В исследованиях эмбриофетальиого развития беременные крысы и кролики получали пероральные дозы препарата до 100 мг/кг/сут и 60 мг/кг/сут соответственно в течение периода органогенеза.

    У крыс тератогенная доза составляла 100 мг/кг/сут (приблизительно равная максимально допустимой дозе для человека 800 мг/сут в пересчете на площадь поверхности тела), количество плодов с энцефалоцеле и экзэнцефалией было выше, чем исторические контрольные значения, и выявленные побочные эффекты были ассоциированы с отсутствием или недоразвитием костей черепа. Более низкие значения массы плода были ассоциированы с задержкой окостенения скелета.

    У кроликов в дозах, в 1,5 раза превышающих максимально допустимую дозу для человека, равную 800 мг/сут, исходя из площади поверхности тела, никакого влияния на репродуктивные параметры в отношении мест имплантации, количества живых плодов, соотношения полов или веса плода не наблюдалось. Обследование плодов не выявило каких-либо морфологических изменений, связанных с применением препарата.

    В исследованиях пре- и постнатального развития у крыс беременные самки получали пероральные дозы иматиниба во время периода гестации (органогенез) и лактации в дозах до 45 мг/кг/сут. У пяти животных было отмечено появление красных вагинальных выделений в группе, получавшей препарат в дозе 45 мг/кг/сут, на 14 или 15 дни гестации, значимость которых неизвестна, поскольку у всех самок рождалось жизнеспособное потомство, и ни у одной не было отмечено увеличенной постимплантационной гибели плодов. Другие побочные эффекты, отмеченные только при приеме препарата в дозе 45 мг/кг/сут (что примерно равно половине максимально допустимой дозе для человека 800 мг/сут в пересчете на площадь поверхности тела), включали увеличение числа мертворожденного потомства и потомства, умирающего в период между 0 и 4 днями после родов. У потомства поколения F1 при том же уровне дозы наблюдалось снижение средней масса тела с момента рождения до момента умерщвления по окончанию исследования; несколько снижалось количество самцов, достигающих периода половозрелости. Иных значительных изменений в параметрах развития или поведения отмечено не было. На фертильности поколения F1 прием препарата никак не сказывался, однако в ходе исследования были отмечены репродуктивные побочные эффекты в дозе 45 мг/кг/сут, включая увеличение числа резорбций и уменьшение количества жизнеспособных плодов.

    Доза препарата, не вызывающая видимых побочных эффектов, как для материнских животных, так и для поколения F1 составляла 15 мг/кг/сут.

    Контрацепция

    Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать надежные методы (методы, при которых частота возникновения беременности не превышает 1% в год) контрацепции во время терапии препаратом и в течение как минимум 15 дней после отмены приема препарата.

    Беременность

    Применение препарата во время беременности противопоказано. В исследованиях у животных отмечалось, что применение препарата может оказывать эмбриональное воздействие. Данные о применении препарата во время беременности отсутствуют. В пострегистрационном периоде получены сообщения о случаях самопроизвольного прерывания беременности и врожденных пороков развития детей пациенток, принимавших препарат во время беременности. Результаты исследований на крысах показали, что иматиниб оказывал тератогенное воздействие в дозах, равных максимально допустимой рекомендуемой дозе для человека 800 мг/сут в пересчете на площадь поверхности тела.

    Лактация

    Как иматиниб, так и его активный метаболит могут выделяться с молоком человека. Отношение концентрации в молоке к концентрации в плазме для иматиниба и его метаболита составило 0,5 и 0,9 соответственно, что свидетельствует о большей концентрации метаболита в грудном молоке. Принимая во внимание суммированное количество метаболита и неизмененного вещества, а также учитывая максимальное суточное потребление молока грудным младенцем, ожидается, что полученная с молоком доза иматиниба будет низкой (около 10% от терапевтической дозы). Однако в связи с наличием вероятности развития серьезных побочных эффектов у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, пациенткам следует отказаться от грудного вскармливания во время терапии препаратом и в течение как минимум 15 дней после отмены приема препарата.

    Влияние на фертильность

    Исследования влияния иматиниба на фертильность и сперматогенез у мужчин не проводились. Пациентам мужского пола, получающим препарат, по данному вопросу следует обратиться за консультацией к лечащему врачу.

    Способ применения и дозы:

    Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды, чтобы снизить риск развития желудочно-кишечных расстройств.

    Дозы 400 и 600 мг в сутки принимают в 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером.

    Пациентам, не имеющим возможности проглотить капсулу целиком, например детям, препарат можно принимать в разведенном виде; содержимое капсул разводят водой или яблочным соком. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

    Следует проводить рутинный контроль ответа на те рапию у пациентов с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом, как во время применения препарата, так и в случае изменения терапии, с целью выявления субоптимального ответа на лечение, потери ответа, недостаточной приверженности пациента к лечению (комплаентности) или возможного лекарственного взаимодействия.

    Коррекцию терапии следует проводить, основываясь на результатах мониторинга.

    При хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ) рекомендуемая доза препарата Гливек® зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз в сутки.

    При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы:

    - с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания;

    - с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе.

    Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.

    Расчет режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема - утром и вечером.

    При Ph+остром лимфобластном лейкозе рекомендуемая доза препарата Гливек® составляет 600 мг в сутки.

    Расчет режима дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать одномоментно.

    У взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным Ph+ острым лимфобластным лейкозом рекомендованная доза составляет 600 мг/сут.

    При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза препарата Гливек® составляет 400 мг в сутки.

    При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза препарата Гливек® составляет 400 мг в сутки. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. При наличии аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозиикиназы, образующейся в результате слияния генов Fip like1 и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

    При гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1- PDGFR α-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

    При неоперабельных и/или метастатических злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях рекомендуемая доза препарата Гливек® составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы препарата Гливек® c 400 мг до 600 мг или до 800 мг.

    При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Гливек® следует прекратить.

    При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. Минимальная продолжительность лечения составляет 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена. При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза препарата Гливек® составляет 800 мг в сутки.

    Пациенты с нарушением функции печени

    Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степеней тяжести препарат Гливек® следует применять в минимальной суточной дозе 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести.

    Пациенты с нарушением функции почек

    Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом Гливек® следует начинать с минимальной эффективной дозы - 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность. При непереносимости препарата Гливек® начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности - увеличена.

    Пациенты пожилого возраста

    У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.

    Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата

    При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.

    При увеличении концентрации билирубина и активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5хВГН и активности "печеночных" трансаминаз до значения менее 2,5хВГН.

    Терапию препаратом Гливек® возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей - с 340 до 260 мг/м2 в сутки.

    Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тромбоцитопения, нейтропения тяжелой степени тяжести)

    При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.

    При системном мастоцитозе (СМ) и гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ), обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой (начальная доза препарата Гливек® составляет 100 мг), в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <1х109/л и/или количества тромбоцитов <50х 109/л рекомендуется:

    1. отменить препарат Гливек® до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до ≥1,5х109и тромбоцитов ≥75х109/л;

    2. возобновить лечение препаратом Гливек® в дозе, применяемой до прерывания терапии.

    При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых (начальная доза для взрослых - 400 мг, для детей - 340 мг/м2), злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях, миелодиспластических/ миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых - 400 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <1х109/л и/или количества тромбоцитов <50*109/л рекомендуется:

    1. отменить препарат Гливек® до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до ≥1,5х109/л и тромбоцитов ≥75x109/л;

    2. возобновить лечение препаратом Гливек® в дозе, применяемой до прерывания терапии.

    3. В случае повторного снижения количества нейтрофилов <1х109/л и/или количества тромбоцитов <50х109/л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Гливек® в уменьшенной дозе 300 мг (у детей - 260 мг/м2).

    В фазу акселерации и бластного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Рh+ остром лимфобластном лейкозе у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых - 600 мг. для детей - 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <0,5x109/л и/или количества тромбоцитов <10х109/л после одного и более месяцев лечения рекомендуется:

    1. удостовериться, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);

    2. если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу препарата Гливек® до 400 мг (у детей - 260 мг/м2);

    3. если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей - 200 мг/м2);

    4. если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить препарат Гливек® до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до ≥1х109и тромбоцитов ≥20x109/л; затем возобновить лечение препаратом Гливек® в дозе 300 мг (у детей - 260 мг/м2).

    При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза препарата Гливек® 800 мг) в случае снижения абсолютною количества нейтрофилов <1х109и/или количества тромбоцитов <50x109рекомендуется:

    1. отменить препарат Гливек® до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до ≥1,5х1-9и тромбоцитов ≥75х109/л;

    2. возобновить лечение препаратом Гливек® в дозе 600 мг.

    В случае повторного снижения количества нейтрофилов менее 1х109/л и/или количества тромбоцитов менее 50x109следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Гливек® в уменьшенной дозе 400 мг.

    Побочные эффекты:

    Профиль безопасности препарата Гливек® хорошо изучен.

    Большинство пациентов при применении препарата в клинических исследованиях испытывали те или иные нежелательные явления (НЯ). Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями НЛР (>10%), связанными с приемом препарата, были: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, мышечные судороги, скелетно-мышечная боль, диарея, кожная сыпь, повышенная утомляемость, боль в животе. Часто отмечались периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и отеки нижних конечностей. В основном эти НЯ были легко или умеренно выраженными. Отмена терапии в связи с явлениями, связанными с препаратом, потребовалась 2-5% пациентов.

    Профиль безопасности при применении препарата Гливек® у взрослых и детей с лейкозами был схожим.

    Отличие профиля безопасности препарата при применении при ХМЛ и солидных опухолях заключалось в более частой и более выраженной миелосупресии у пациентов с ХМЛ и желудочно- кишечных и внутриопухолевых кровотечениях у пациентов с солидными опухолями, что возможно обусловлено особенностями заболевания. Миелосупрессия, явления со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), отеки и сыпь возникают при применении иматиниба как по показанию ХМЛ, так и по поводу злокачественных стромальных опухолей ЖКТ. Другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как обструкция ЖКТ, перфорация и изъязвление, более специфичны относительно показания к применению. Другими серьезными НЯ, отмеченными при применении иматиниба, которые возможно имеют причинно-следственную связь с препаратом, являются гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей.

    В зависимости от степени выраженности НЯ возможно возникновение необходимости в коррекции дозы препарата, вплоть до отмены препарата в крайне редких случаях.

    В ходе клинических исследований у пациентов с ХМЛ и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ отмечались следующие нежелательные реакции (HP), перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения в порядке уменьшения частоты: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения.

    Инфекционные и паразитарные заболевания1, нечасто - опоясывающий герпес, герпес простой, назофарингит, пневмония1, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко - микоз. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы1. очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко - гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатия (ТМА).

    Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия; нечасто - гипокалиемия, повышение аппетита, гипофосфатемия, снижение аппетита дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия,

    гипонатриемия; редко - гиперкалиемия, гипомагниемия.

    Нарушения психики: часто - бессонница; нечасто - депрессия, снижение либидо, тревога; редко - спутанность сознания.

    Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль2; часто - головокружение, парестезия, нарушение вкуса, гипестезия; нечасто - мигрень, сомноленция, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром "беспокойных" ног, тремор, геморрагический инсульт; редко - повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

    Нарушения со стороны органа зрения: часто - отек век, повышение слезоотделения, конъюнктивальное кровоизлияние, конъюнктивит, синдром "сухого глаза", нечеткость (затуманенность) зрения; нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру, ретинальное кровоизлияние, блефарит, макулярный отек; редко - катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва.

    Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения-, нечасто - вертиго, шум в ушах, снижение слуха. Нарушения со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия хроническая3 сердечная недостаточность, отек легких; редко - аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот.

    Нарушения со стороны сосудов1, часто - "приливы"4, кровоизлияние4; нечасто - артериальная гипертензия, гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей, артериальная гипотензия, синдром Рейно.

    Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной кчетки и средостения1, часто - одышка, носовое кровотечение, кашель; нечасто - плевральный выпот5, боль в глотке или гортани, фарингит; редко - плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровоизлияние.

    Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе6; часто - вздутие живота, метеоризм, гастро-эзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит; нечасто - стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечное кровотечение7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко - колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление толстой кишки.

    Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности "печеночных" ферментов; нечасто - желтуха, гепатит, гипербилирубинемия, желтуха; редко - печеночная недостаточность9, некроз печени9.

    Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - периорбитальный отек, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто - кожный зуд, отечность лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто - пустулезная сыпь, повышенное потоотделение, крапивница, экхимоз, предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/ гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, мультиформная эритема,

    лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса- Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема.

    Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - мышечный спазм и судороги, костно­мышечная боль, включая миалгию, артралгию, боль в костях8; часто - припухание суставов; нечасто - скованность мышц и суставов, редко - мышечная слабость, артрит.

    Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей1, нечасто - боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

    Нарушения со стороны половых органов и грудных/молочных желез: нечасто - гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.

    Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость; часто - слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь; нечасто - боль в груди, общее недомогание.

    Лабораторные и инструментальные исследования1, очень часто

    - увеличение массы тела; часто - снижение массы тела; нечасто - повышение концентрации креатинина в крови, повышение активности креатинфосфокиназы в крови, повышение активности щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы; редко - повышение активности амилазы в плазме крови.

    1Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными

    опухолями ЖКТ.

    2Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

    3НЯ со стороны сердца, включая хроническую сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).

    4"Приливы" наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ; кровотечение (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечалось у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

    5Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).

    6/7Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

    8Мышечно-скелетная боль, включая миалгию, артралгию, боль в костях, чаще отмечалась у пациентов с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

    Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени с летальным исходом.

    При применении препарата Гливек® в клинической практике, а также в ходе дополнительных клинических исследований отмечались следующие HP, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (>1/Ю), часто (>1/100 - <1/10), нечасто (>1/1000 - <1/100), редко (>1/10000-<1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения. Поскольку в пострегистрационном периоде сообщения о HP поступают в добровольном порядке из популяции неопределенного размера, достоверно оценить частоту их возникновения не представляется возможным (частота неизвестна). Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна - реактивация вируса гепатита В.

    Нарушения со стороны нервной системы: нечасто - отек мозга. Нарушения со стороны органа зрения: редко - кровоизлияние в стекловидное тело.

    Нарушения со стороны сердца: редко - перикардит, тампонада сердца.

    Нарушения со стороны сосудов: нечасто - тромбоз/эмболия; очень редко - анафилактический шок.

    Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - острая дыхательная недостаточность1, интерстициальная болезнь легких.

    Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечасто - паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, кровотечения из опухоли ЖКТ, некроз опухоли, перфорация ЖКТ2; редко - дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE-синдром).

    Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - ладонно-подошвенная эритродизестезия; редко - лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; очень редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); частота неизвестна -лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), псевдопорфирия.

    Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: редко - аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия; частота неизвестна -замедление роста у детей.

    Нарушения со стороны половых органов и грудной/молочной

    железы: очень редко - кровотечение из кисты желтого тела/яичника.

    Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - синдром лизиса опухоли.

    'Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.

    Сообщалось об отдельных случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом.

    Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций

    (НЛР)

    У пациентов с ХМЛ, получавших терапию препаратом в течение длительного времени, очень часто могут отмечаться скелетно-мышечные боли (в т.ч. миалгия, боль в конечностях, артралгия, костная боль, боль в позвоночнике) после прекращения терапии.

    Угнетение кроветворения

    Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности были максимальными в случае применения препарата в высоких дозах и, по-видимому, зависели от стадии ХМЛ. В целом, угнетение кроветворения на фоне применения препарата Гливек® у пациентов с ХМЛ было обратимым и в большинстве случаев не требовало отмены препарата или уменьшения его дозы. Отмена препарата потребовалась в небольшом числе случаев. Также отмечались такие явления, как панцитопения, лимфопения и угнетение кроветворения.

    Кровоизлияние/кровотечение

    Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из ЖКТ. Чаще всего они возникали у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, обусловленное ее некрозом). В пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром). У пациентов с ХМЛ, у которых угнетение кроветворения отмечалось до начала лечения, в ходе лечения нередко также отмечаются кровоизлияния в ЦНС или ЖКТ. Установлено, что у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией. Отеки и задержка жидкости

    Отеки являются частым побочным эффектом иматиниба. Частота возникновения отеков у пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50%. Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы и, по-видимому, коррелирует с концентрацией иматиниба в плазме крови. Чаще всего возникает периорбитальный отек, с несколько меньшей частотой - отек нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется. Сочетанные побочные эффекты, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них могут быть квалифицированы как задержка жидкости и в некоторых случаях достигать степени серьезных (в том числе жизнеугрожающих).

    У пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко. У пациентов с поздними стадиями ХМЛ частота развития сердечной недостаточности была выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Та же тенденция наблюдалась в отношении почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости. Большинство пациентов с отеками и задержкой жидкости являлись лицами пожилого возраста (>65 лет).

    Сыпь и тяжелые кожные HP

    У ряда пациентов, получавших иматиниб, отмечалась генерализованная эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая могла разрешаться самостоятельно, несмотря на продолжение лечения препаратом. У некоторых пациентов возникал зуд, не сопровождающийся сыпью; в ряде случаев присутствовала эритродермия.

    Сыпь отмечалась примерно у трети всех пациентов, получавших иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных, пятнисто-папулезных или эксфолиативных поражений на предплечье, туловище или лице, или в виде генерализованной сыпи с системными проявлениями. В большинстве случаев при возникновении кожной сыпи, выраженность её была незначительной, лечения не требовалось. Однако, в более редких тяжелых случаях, например, при синдроме Стивенса-Джонсона, мультиформной эритеме или лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), может потребоваться временная или полная отмена препарата. Как правило, выраженность кожной сыпи уменьшается после применения антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов для местного применения. В некоторых случаях может возникнуть необходимость системной терапии глюкокортикостероидными препаратами.

    Гепатотоксичность

    Препарат может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени, как правило, заключаются в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в сыворотке крови. Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно проявлялось и спустя 6-12 месяцев после начала лечения. Как правило, после отмены препарата биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1-4 недель.

    Отмечались случаи развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях сопровождающиеся летальным исходом. Гипофосфатемия

    При применении препарата по всем показаниям отмечено сравнительно частое уменьшение содержания фосфатов в сыворотке крови и развитие гипофосфатемии (вплоть до 3-ей и 4-ой степени), однако причины и клиническая значимость данных явлений не установлена. Отмечено, что иматиниб ингибирует дифференцировку моноцитов в остеокласты у человека, что сопровождается уменьшением резорбтивной способности данных клеток. В остеокластах в присутствии иматиниба отмечено дозозависимое уменьшение количества лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа (receptor activator for nuclear factor kappa B, RANK-L). Продолжительное ингибирование остеокластической активности по принципу отрицательной обратной связи может привести к увеличению концентрации паратгормона. Клиническая значимость указанных результатов, выявленных в доклинических исследованиях, остается неясной, связь с возникновением НЯ со стороны скелета, таких как переломы костей, не выявлена. В программе всех клинических исследований иматиниба рутинное определение содержания фосфатов в сыворотке крови не проводилось. Несмотря на то, что предполагалось, что гипофосфатемия имеет дозозависимый характер, в клиническом исследовании у пациентов с впервые выявленным ХМЛ, целью которого являлось определение зависимости конечных точек безопасности применения иматиниба от дозы, уменьшение содержания фосфатов в сыворотке крови 3-ей или 4-ой степени выявлено у 19,1% и 15,5%, уменьшение содержания кальция в сыворотке крови 3-ей или 4-ей степени - у 5,1% и 0,9% пациентов, получавших иматиниб в дозе 400 мг и 800 мг соответственно.

    Непроходимость, перфорация или язва желудка или кишечника У небольшой части пациентов, получавших иматиниб, отмечалось изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба. Геморрагический некроз опухоли, а также непроходимость и перфорация ЖКТ наиболее часто наблюдались у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ. В случае метастазирующих злокачественных стромальных опухолей ЖКТ некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого ответа, что в редких случаях ведет к перфорации. Непроходимость ЖКТ чаще всего возникала у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых ее причиной могут служить метастазы или спаечный процесс в брюшной полости, возникшие в результате ранее проведенной операции на ЖКТ (в случае применения препарата в качестве средства адъювантной терапии).

    Синдром лизиса опухоли

    Причинно-следственная связь развития синдрома лизиса опухоли и применения иматиниба не может быть исключена, однако в некоторых случаях результаты исследований искажались применением одновременной медикаментозной терапии и другими независимыми факторами риска.

    Задержка роста у детей

    Отмечено влияние иматиниба на рост при применении препарата у детей, особенно в препубертатном периоде. Причинно-следственная этого явления с лечением иматинибом не может быть исключена, несмотря на ограниченность данных в некоторых случаях задержки роста у детей с ХМЛ на фоне лечения препаратом.

    Тяжелые HP со стороны дыхательной системы

    Тяжелые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) явления отмечались на фоне приема препарата Гливек®, а именно: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, интерстициальная болезнь легких и фиброз легких. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательных систем может усугублять тяжесть данных явлений.

    Данные лабораторных тестов Гематологические явления

    У пациентов с ХМЛ в клинических исследованиях отмечено развитие цитопении, в особенности, нейтропении и тромбоцитопении с немного более высокой частотой развития при применении препарата в дозах >750 мг. Возникновение цитопении имело четкую зависимость от стадии заболевания: частота случаев нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов <1,0x109/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов <50x109/л) 3-ей или 4-ой степени была в 4-6 раз выше в фазе бластного криза и фазе акселерации (59% к 64% и 44% к 63% для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с таковой у пациентов с ХМЛ в хронической фазе (16,7% для нейтропении и 8,9% для тромбоцитопении). У пациентов с вновь диагностированным ХМЛ в хронической фазе нейтропения 4-ой степени (абсолютное количество нейтрофилов <0,5хЦ)9/л) и тромбоцитопения 4-ой степени(<10хЦ)9/л) отмечены у 3,6% и <1% пациентов соответственно. Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении составляла от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Как правило, данные явления успешно корректировались уменьшением дозы или временной отменой препарата, в редких случаях приводя к полной отмене терапии препаратом. Наиболее часто встречающимися проявлениями гематологической токсичности 3-ей и 4-ой степени у детей с ХМЛ была цитотоксичность, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию, которые наиболее часто развивались в первые несколько месяцев терапии препаратом.

    У пациентов с нерезектабельными или метастатическими злокачественными ГИСО анемия 3-ей и 4-ой степени отмечены у 5,4% и 0,7% пациентов соответственно, что могло быть связано с желудочно-кишечным или внутриопухолевым кровотечением у некоторых пациентов. Нейтропения 3-ей и 4- ой степени отмечена у 7,5% и 2,7% пациентов соответственно, тромбоцитопения 3 степени - у 0,7% пациентов. Не зарегистрировано тромбоцитопении 4 степени у пациентов данной категории. Снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов отмечалось, как правило, в первые 6 недель терапии; в последующем данные показатели оставались стабильными. Биохимические показатели

    Отмечены случаи увеличения активности трансаминаз (<5%) и концентрации билирубина (<!%) тяжелой степени, которые успешно корректировались уменьшением дозы или временной отменой терапии (средняя продолжительность данных эпизодов составляла 1 неделю). Отмена лечения иматинибом в связи с патологическими изменениями лабораторных показателей функции печени потребовалась менее, чем 1% пациентов с ХМЛ. Повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови 3-ей и 4-ой степени у пациентов с ГИСО отмечено в 6,8% и 4,8% случаев. Увеличение концентрации билирубина отмечено в менее чем 3% случаев.

    Зарегистрированы также случаи цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом.

    Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу

    Передозировка:

    Опыт применения препарата Гливек® в дозах, превышающих терапевтические, ограничен. В клинической практике отмечались случаи передозировки препарата. В целом исход случаев передозировки препаратом Гливек® был благоприятным (отмечалось улучшение состояния пациентов).

    Антидот к препарату Гливек® не известен. При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия.

    Передозировка у взрослых

    При приеме препарата Гливек® в дозе 1200-1600 мг в течение 1-10 дней наблюдались тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отеки, припухлость в основном лица, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

    При приеме препарата в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6-ти дней) отмечались слабость, миалгия, повышение в крови активности креатинфосфокиназы, концентрации билирубина, желудочно-кишечные боли.

    При применении препарата Гливек® в дозе 6400 мг однократно (информация из опубликованного источника) у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, гипертермия, отек лица, снижение числа нейтрофилов и повышение активности "печеночных" трансаминаз.

    При приеме препарата в дозе 8-10 мг однократно отмечались рвота и желудочно-кишечные боли.

    Передозировка у детей и подростков

    При приеме препарата в дозе 400 мг однократно у 3-х летнего ребенка отмечались рвота, диарея и анорексия. В другом случае при приеме препарата Гливек® в дозе 980 мг однократно у ребенка в возрасте 3-х лет наблюдались снижение числа лейкоцитов и диарея.

    Взаимодействие:

    При одновременном применении препарата Гливек® с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450, например, ингибиторами протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), противогрибковыми препаратами группы азолов (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), некоторыми антибиотиками-макролидами (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходима осторожность при одновременном применении препарата Гливек® с препаратами - ингибиторами изоферментов CYP3A4.

    Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, дексаметазона, препаратов зверобоя продырявленного, противоэпилептических препаратов: карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фенобарбитала, фосфенитоина, примидона) может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, уменьшению его концентрации в плазме крови и неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения иматиниба и сильных индукторов изофермента CYP3A4.

    При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Сmах и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования изофермента CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Гливек® и препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин).

    Препарат Гливек® может увеличивать концентрации в сыворотке крови других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. статины).

    Иматиниб также ингибирует изофермент CYP2C9 и изофермент CYP2C19 in vitro. При одновременном применении препарата Гливек® с варфарином наблюдалось увеличение протромбинового времени. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии препаратом, а также при изменении режима дозирования препарата Гливек®. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос о применении низкомолекулярных гепаринов. Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным увеличением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и др. При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде увеличения активности "печеночных" трансаминаз и гипербилирубинемии. При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени.

    In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3A4. При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки вместе с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечается умеренное замедление метаболизма метопролола, сопровождающееся увеличением Сmах и AUC приблизительно на 21%. Учитывая умеренное усиление эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их одновременном применении с иматинибом, изменения режима дозирования не требуется.

    In vitro иматиниб ингибирует О-глюкоронидацию ацетаминофена/парацетамола (константа ингибирования-Ki 58.5мкМ). Однако, применение препарата Гливек® (в дозе 400 мг в сутки в течение 8 дней) с ацетаминофеном/парацетамолом (однократный прием 1000 мг на восьмой день) у пациентов с ХМЛ не приводило к изменению фармакокинетики ацетаминофена/парацетамола. Фармакокинетика иматиниба не изменялась при однократном приеме ацетаминофена/парацетамола. Сведения о фармакокинетике или безопасности одновременного применения иматиниба в дозах >400мг/день с ацетаминофеном/парацетамолом или длительного одновременного применения ацетаминофена/парацетамола и иматиниба отсутствуют.

    У пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его концентрации в плазме крови при одновременном применении с иматинибом. Отмечены сообщения о развитии поражения печени при одновременном применении иматиниба и аспарагиназы.

    Особые указания:

    Лечение препаратом Гливек® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

    При обращении с препаратом следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата. После растворения содержимого капсулы следует немедленно вымыть руки.

    Дети и подростки

    Опыт лечения препаратом Гливек® детей с ХМЛ младше 2-х лет ограничен, опыт применения препарата по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет, опыт применения препарата у детей с ОЛЛ младше одного года ограничен. Долгосрочные эффекты длительного воздействия препарата Гливек® на рост у детей неизвестны, но так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих препарат Гливек®.

    Задержка жидкости

    В связи с тем, что при применении препарата Гливек® примерно у 2,5% пациентов с вновь диагностированным ХМЛ отмечалась выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела следует провести обследование пациента и при необходимости временно прекратить терапию препаратом Гливек® и/или начать применение диуретиков. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом. При применении препарата отмечалась смерть пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом, застойной сердечной и почечной недостаточностью.

    Контроль лабораторных показателей.

    Гематологические показатели

    При применении препарата отмечалось развитие нейтропении или тромбоцитопении, однако эти явления имели четкую связь со стадией заболевания, частота их возникновения была выше пациентов с ХМЛ в фазе бластного криза или фазе акселерации по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Возможно возникновение необходимости во временном приостановлении терапии или уменьшении дозы препарата.

    Функция печени

    При применении препарата Гливек® рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

    При применении препарата у пациентов с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять активность "печеночных" ферментов.

    Нарушение функции почек

    Иматиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительной степени. Клиренс креатинина снижается с возрастом, при этом возраст не имеет значимого влияния на фармакокинетические показатели иматиниба. У пациентов с нарушением функции почек экспозиция иматиниба в плазме крови выше по сравнению с пациентами без таковых нарушений, что возможно связано с увеличением концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы крови, связывающихся с иматинибом). Не отмечено корреляции экспозиции иматиниба и степени нарушения функции почек у пациентов с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина 40-59 мл/мин) до тяжелой (клиренс креатинина <20 мл/мин) степени тяжести. Тем не менее, при непереносимости у пациентов данной категории начальную дозу препарата следует снизить.

    Длительное применение препарата Гливек® может быть ассоциировано с клинически значимым снижением функции почек. Перед началом терапии препаратом следует оценить функцию почек и тщательно контролировать ее во время терапии, уделяя особое внимание пациентам, имеющим факторы риска развития нарушения функции почек. В случае выявления нарушения функции почек, следует начать соответствующее лечение. Гипотиреоз

    Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения препарата Гливек® у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории пациентов.

    Пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и почечной недостаточностью

    Следует обеспечить тщательное наблюдение пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, факторами риска развития сердечной недостаточности, а также пациентов с почечной недостаточностью в анамнезе. При выявлении признаков или симптомов, указывающих на данные состояния, следует провести оценку состояния пациента и начать соответствующее лечение. У пациентов с синдромом гиперэозинофилии (СГЭ) и эозинофильной инфильтрацией миокарда в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности (связанные с дегрануляцией эозинофилов). Эти НЯ купируются после добавления к терапии системных глюкокортикостероидов, принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены препарата Гливек®.

    У пациентов с МДС/МПЗ и высоким количеством эозинофилов следует проводить электрокардиографическое исследование и определять концентрацию кардиоспецифичного тропонина в сыворотке крови. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.

    Кровотечение из органов ЖКТ

    У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО в клинических исследованиях 3 фазы кровотечения различной локализации отмечались в 12,9% случаев; в исследованиях 2 фазы желудочно-кишечные кровотечения отмечались у 8 пациентов (5,4%), кровотечения из опухолевых очагов - у 4 пациентов (2,7%).

    Кровотечения наблюдались как из органов брюшной полости, так и печени, в зависимости от локализации опухолевых очагов. Кроме того, в пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром), редкой причине желудочно-кишечного кровотечения, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ и ОЛЛ и другими заболеваниями.

    Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными ГИСО (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор и др.) в начале и на всем протяжении терапии иматинибом. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии препаратом.

    Синдром лизиса опухоли

    Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед применением препарата Гливек® следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышение концентрации мочевой кислоты.

    Реактивация вируса гепатита В

    У пациентов, являющихся носителями вируса гепатита В, возможна реактивация данного вируса после терапии препаратами ингибиторами BCR-ABL тирозинкиназы, такими как иматиниб. В некоторых случаях при применении препаратов данного класса отмечено развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к трансплантации печени или летальному исходу. Перед началом терапии препаратом всех пациентов следует обследовать на наличие вируса гепатита В. Следует также провести обследование пациентов, получающих терапию препаратом в настоящее время, на наличие инфицирования вирусом гепатита В с целью выявления носителей данного возбудителя. При получении положительного результата серологического тестирования (в т.ч. при активном инфекционном процессе) следует провести консультацию пациента у гепатолога и специалиста по лечению вирусного гепатита В, как в случае перед началом терапии препаратом, так и пациентов, получающих терапию препаратом в настоящее время. Состояние пациента, являющегося носителем вируса гепатита В, при необходимости лечения препаратом следует тщательно контролировать на предмет развития признаков и симптомов активного инфекционного процесса как во время терапии препаратом, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания.

    Тромботическая микроангиопатия (ТМЛ)

    Применение ингибиторов BCR-ABL-тирозинкиназы было ассоциировано с развитием ТМА, включая отдельные сообщения на фоне проводимой терапии иматинибом. При появлении у пациента, получающего иматиниб, лабораторных или клинических признаков ТМА необходимо прекратить терапию и провести тщательную оценку ТМА, включая определение активности металлопротеиназы - ADAMTS13 и уровня анти- ADAMTS13 антител (иммуноглобулинов) в плазме крови. В случае повышения уровни анти-АВАМТ813 антител одновременно с низкой активностью ADAMTS13 в плазме крови терапию иматинибом возобновлять не следует.

    Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

    Некоторые побочные эффекты препарата, такие как головокружение и нечеткость (затуманивание) зрения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим, пациентам, получающим Гливек®, следует проявлять повышенное внимание и осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении потенциально опасных видов деятельности. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

    Форма выпуска/дозировка:

    Капсулы 50 мг и 100 мг.



    Упаковка:

    Дозировка 50 мг (в случае производства на Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария): по 10 капсул в блистере из ПВХ/ПЭ/ПВДХ или ПВХ. 3 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке.

    Дозировка 100 мг (в случае производства на Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария и ОАО "Фармстандарг- УфаВИТА", Россия): по 12 капсул в блистере из ПВХ/ПЭ/ПВДХ или ПВХ. 2, 3, 4, 8, 10, 15 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке.

    Условия хранения:

    При температуре не выше 30°С.

    Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

    Срок годности:

    3 года.

    Препарат не следует использовать после истечения срока годности.

    Условия отпуска из аптек:По рецепту
    Регистрационный номер:П N013241/01
    Дата регистрации:2011-11-07
    Дата окончания действия:Бессрочный
    Дата аннулирования:0000-00-00
    Дата переоформления:2021-02-08
    Владелец Регистрационного удостоверения:
    Производитель:  
    Представительство:  
    Дата обновления информации:  17.07.2021
    Иллюстрированные инструкции
      Инструкции
      Вверх