Роль модифицированной формы кальция в подготовке к проведению патогенетической антирезорбтивной терапии у пациентов, больных остеопорозом, с гипо- или нормокальциемией

А. С. Аметов1, Е. В. Доскина1, Н. В. Капустина2

1ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва

2Поликлиника № 1 филиала № 1 ФГУ "Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко" Минобороны России, Москва

Лекарственные средства:
Мицеллат-Актив
МКБ-10:

E11     Сахарный диабет II типа

Остеопороз (ОП) - это прогрессирующее системное заболевание скелета, характеризующееся сниже­нием массы кости и нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящее к увеличению хрупкости кости и риску переломов. Уровень потребления кальция у больных ОП и лиц с остеопенией значительно ниже, чем в здоровой популяции. Таким образом, насущным остается вопрос о возможности компенсации дефицита кальция в различных ситуациях. Для решения этой проблемы было проведено исследование, целью которого было изучение эффективности, переносимости и безопасности Мицеллат-Актив в каче­стве подготовки к проведению антирезорбтивной терапии у пациентов с гипо- или нормокальциемией и ОП. В исследовании приняли участие 30 больных ОП с гипо- или нормокальциемией, соответствующих критериям включения/исключения. После скрининга методом случайных чисел пациенты были разделены на 2 группы: 20 пациентов получали Мицеллат-Актив и 10 пациентов - плацебо.

В ходе проведения клинических исследований по применению Мицеллат-Актива в качестве подготовки к антирезорбтивной терапии у пациентов с гипо- или нормокальциемий и ОП не отмечено нежелательных явлений, индивидуальной непереносимости, побочных явлений. У пациентов с гипокальциемией (30% от общего количества пациентов в основной группе) на фоне 3-месячного применения Мицеллат-Актива от­мечалась нормализация уровня кальция в крови на основании показателей маркеров метаболизма костной ткани (в том числе β-CrossLaps P1NP, кальция ионизированного в крови, кальций суточный в моче). У пациен­тов с нормокальциемией на фоне 3-месячного применения Мицеллат-Актива в стандартной дозе не отмечено гиперкальциемии ни у одного из пациентов. За 3-месячный период наблюдения не выявлено статистически значимых изменений на электрокардиографическом исследовании, не отмечено появления новых жалоб кардиального характера, что свидетельствует о кардиальной безопасности применения Мицеллат-Актива. За весь период наблюдения не выявлено статистически значимых изменений при ультразвуковом исследовании почек, не отмечено появления каких-либо новых жалоб урогенитального характера, а также не выявлено ста­тистически значимых изменений в общем анализе мочи пациентов, что свидетельствует о безопасности при­менения Мицеллат-Актива. У всех пациентов, получавших Мицеллат-Актив, отмечена лучшая переносимость золедроновой кислоты - менее выраженные артралгии, гриппоподобный синдром и миалгии.
остеопороз, кальций, терапия остеопороза, антирезорбтивная терапия, гипокальциемия

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2016. № 4. С. 65-72.

Остеопороз (ОП) - это прогрессирующее системное заболевание скелета, характеризующееся сниже­нием массы кости и нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящее к увеличению хрупкости кости и риску переломов (ВОЗ, 1994). ОП в последнее время не только приобретает характер эпидемии, но и входит в число заболеваний, приводящих к высокой летальности пациентов. В структуре смертности от неинфекционных заболеваний последствия остеопоретических переломов занимают 4-е место после кардиоваскулярных патологий, онкологиче­ских заболеваний и сахарного диабета [1].

Это противоречит известному положению, что ОП являет­ся "приоритетом узких специалистов" - ревматологов и эн­докринологов. Сегодня ОП рассматривается в фокусе интере­сов врачей первичного звена, где сконцентрирован основной поток потенциальных больных. Однако за рутинной работой с пациентами, страдающими кардиоваскулярной патологией, хроническими заболеваниями легких и желудочно-кишечно­го тракта (что также может служить "базисом" для развития и прогрессирования ОП), проблема профилактики, диагно­стики и лечения ОП зачастую отступает на второй план.

К сожалению, рутинные обследования не всегда помога­ют в выявлении одной из проблем, ассоциированных с ОП, -нарушением кальциевого обмена. Так, снижение содержания кальция в сыворотке крови может быть вызвано немедлен­ным ответом на его повышение. Восстановление уровня дан­ного микроэлемента до нормальных значений наблюдается уже через несколько минут. Таким образом, сывороточный кальций не является точным индикатором содержания каль­ция в организме [2, 3]. Еще одним аспектом, способствующим нарушению кальциевого обмена, выступают, с одной сторо­ны, нарушение его абсорбции в желудочно-кишечном тракте, а с другой - пищевые предпочтения. Даже если среднее потребление кальция с пищей составит около 1000 мг/сут, то в кишечнике будет всасываться только 200 мг кальция. Оставшийся кальций будет выводиться с калом. Таким обра­зом, при потреблении кальция с пищей или в виде пищевых добавок средняя абсорбция составляет примерно 30%. Ско­рость всасывания может меняться в широких диапазонах. На это, в частности, влияют такие факторы, как беременность (кальций требуется для растущего плода), увеличение ско­рости абсорбции кальция в кишечнике (в процессе старения процент всасывания прогрессивно снижается), снижение скорости абсорбции кальция в кишечнике (синдром мальабсорбции, например, при сахарном диабете) и др. [4].

Всасывание кальция происходит во всех отделах желу­дочно-кишечного тракта, однако с разной интенсивностью. Наибольшее количество кальция - порядка 65% - всасыва­ется в отделах с рН 6,5-7,5, например в подвздошной киш­ке. Всасывание кальция происходит с помощью пассивного транспорта и зависит от количества кальция в кишечнике, скорости транзита, среды рН, а также растворимости соли кальция [1].

Среднестатистический человек получает 70-80% каль­ция из молочных продуктов, которые содержат и другие компоненты, такие как фосфор и магний, позитивно вли­яющие на процессы костного ремоделирования [5], ба­зовые молочные белки [6], фосфопротеины из казеина и эстрогены [7]. Поэтому достаточное потребление кальция с молочными продуктами является важным фактором под­держания здоровья костной ткани [8, 9]. Однако большая когорта людей в силу различных причин, к которым могут от­носиться как объективные причины (лактозная недостаточ­ность, синдром мальабсорбции и др.), так и субъективные (пищевые традиции и предпочтения, религиозные догмы и т.д.), недополучают этот жизненно необходимый микро­элемент. Средние нормы потребления кальция для различ­ных возрастных групп могут разниться в России и странах ЕС (табл. 1)[10, 11].

Средние нормы потребления кальция для женщин в воз­расте 19-50 лет и мужчин в возрасте 19-70 лет составляют 1000 мг/сут, для женщин старше 50 лет и мужчин старше 70 лет - 1200 мг/сут [12, 13]. Уровень потребления кальция у больных ОП и лиц с остеопенией значительно ниже, чем в здоровой популяции. По данным Д.Е. Шилина, он соста­вил в среднем 715 мг/сут у больных ОП и 901 мг/сут у здо­ровых [14]. Еще одной группой риска по недостаточному потреблению кальция в нашей стране можно считать меди­цинских работников: анкетный опрос 842 врачей в возрасте 20-72 лет на территории 16 областей показал, что среднее потребление кальция у них составляет в среднем только 445 мг/сут, а дефицит потребления выявляется в 90% слу­чаев [14].

Таким образом, насущным остается вопрос о возмож­ности компенсации дефицита кальция в различных си­туациях. Для решения этой проблемы было проведено исследование изучения эффективности, переносимости и безопасности биологически активной добавки (БАД) Мицеллат-Актив (Свидетельство о государственной реги­страции № RU.77.99.88.003.E.006004.04.15 от 28.04.2015, производитель ООО "Славянская аптека") в качестве подго­товки к проведению антирезорбтивной терапии у пациентов с гипо- или нормокальциемией и ОП.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 30 больных ОП с гипо-или нормокальциемией, соответствующих критериям вклю­чения/исключения (табл. 2). После скрининга методом случайных чисел пациенты были разделены на 2 группы: 20 пациентов получали Мицеллат-Актив (1-я группа, основ­ная) и 10 пациентов - плацебо (2-я группа, контрольная).

Все пациенты имели верифицированный ОП, и в даль­нейшем им планировалось проведение антирезорбтивной терапии. В табл. 3 приведена клиническая характеристика больных, рандомизированных в исследование.

Все больные были предварительно проинформированы о процедурах исследования (табл. 4). Получено письменное информированное согласие всех пациентов на участие в ис­следовании.

Для восполнения дефицита кальция был выбран но­вый отечественный препарат БАД Мицеллат-Актив - ком­плексное вещество природного происхождения, пред­ставляющее собой суспензию, которая при внесении в воду образует коллоидный раствор активных микро­частиц (мицелл). В состав препарата входит кальция кар­бонат, дополнительно обогащенный магнием и цинком. Уникальным специфическим действием Мицеллат-Актива является его способность ускорять процессы заживления (репарации) переломов костей и нормализовывать метабо­лические нарушения, связанные с резорбцией и ремоделированием костной ткани при ОП различной этиологии. При внесении в воду суспензии Мицеллат-Актива образуется коллоидный раствор, содержащий мицеллы нерастворенного карбоната кальция, а также небольшие количества Са2+, CO32- и RO2 - пероксидный анион-радикал, образую­щийся в результате вторичных превращений гидратированного электрона. При поступлении коллоидного раствора в желудочно-кишечном тракте он нейтрализуется соляной кислотой с образованием ионов кальция (восполнению де­фицита кальция способствует только его ионизированная форма). В небольших дозах образуются также активные формы кислорода (АФК), формирующиеся в водной среде, которые в малых физиологических количествах являются участниками множества метаболических процессов в орга­низме и вносят определенный вклад в коррекцию наруше­ний, вызванных различными патологическими факторами. АФК инициируют образование электронов, которые сор­бируются на эритроцитах. Возникший заряд эритроциты переносят на клеточные митохондрии, синтезирующие АТФ. Следствием электронной активации митохондриальной ак­тивности клеток являются нормализация клеточного мета­болизма организма, восстановление ослабленных функций органов и тканей, в том числе ответственных за процессы костного ремоделирования и регенерацию поврежденных костей.

Режим приема и дозирование: Мицеллат-Актив в дозе 7 капель 2 раза в сутки, длительность наблюдения составила 3 мес.

Полученные результаты исследований обработаны статистически на ПЭВМ с использованием пакета при­кладных программ SPSS 11.5 для Windows. Результаты представлены в виде средних величин и их стандартной ошибки (M±m). Оценка достоверности различий сред­них величин проводилась с использованием t-критерия Стьюдента.

Результаты и обсуждение

При анализе антропометрических данных выявлено, что у 100% пациентов был верифицирован ОП (табл. 5).

Наличие переломов отметили:

в основной группе - 5 (25%) человек, из них 1 (20%) - низкоэнергетический перелом (перелом позвонка);

в контрольной - 5 (50%), низкоэнергетические пере­ломы у 2 (40%).

За 3 мес наблюдения ни у одного из пациентов не зафик­сировано новых переломов ни травматического, ни атравматического генеза.

При анализе пищевых предпочтений выявлено:

в основной группе - недостаточное употребле­ние кальция с продуктами питания у 60% паци­ентов;

в контрольной - у 30% пациентов.

Однако при исследовании уровня ионизированного кальция гипокальциемия выявлена у 30% пациентов кон­трольной группы и 20% основной.

На фоне 3-месячного применения Мицеллат-Актива у 100% пациентов была зафиксирована нормокальциемия. Ни у одного из пациентов не выявлено гипо- или гиперкальциемии через 3 мес систематического применения БАД Мицеллат-Актив (табл. 6, рис. 1).

Уровень ионизированного кальция через 3 мес терапии биологически активной добавкой Мицеллат-Актив

При отсутствии дополнительного применения препа­ратов, содержащих витамин D, у ряда пациентов с гипокальциемией из основной группы отмечено увеличение уровня кальция на 35-45%, все они достигли нормокальциемии.

На фоне 3-месячной терапии Мицеллат-Активом у 58% отмечена статистически достоверная нормализа­ция лабораторных маркеров костного ремоделирования (костной щелочной фосфатазы - КЩФ и карбоксиконцевой перекрестносвязывающий телопептид костного кол­лагена - СТХ).

При заполнении опросников по качеству жизни SF 36 у пациентов контрольной группы не отмечено статистически значимой динамики состояния. В то же время у пациентов, получавших БАД Мицеллат-Актив, выявлена положительная динамика в показателях психического здоровья и физиче­ского функционирования. До начала исследования и приема БАД Мицелат-Актив качество жизни было снижено у 85%, через 3 мес 50% отметили значительное улучшение качества жизни (рис. 2).

Изменение качества жизни у пациентов контрольной группы через 3 мес приема биологически активной добавки Мицеллат-Актив

Качество жизни было снижено у 85%, через 3 мес 50% отметили улучшения. Это нашло отражение в комплайентности пациентов, а также желании продолжить при необходи­мости прием Мицеллат-Актива.

У пациентов в процессе наблюдения (3 мес приема Мицеллат-Актива) не зарегистрировано каких-либо побочных эффектов. Оценка безопасности:

при динамике основных антропометрических показа­телей в группах не отмечено статистически значимых увеличения массы тела и снижения длины тела;

при динамическом ЭКГ-исследовании (до начала те­рапии и через 3 мес применения Мицеллат-Актива) не отмечено статистически значимых изменений. У пациентов с нарушениями ритма при ЭКГ-иссле­довании фиксировались единичные экстрасистолы, не отмечено увеличения частоты эпизодов экстрасистолии. Также не выявлено влияния на маркеры ишемии;

при динамическом УЗИ почек (до начала терапии и через 3 мес применения Мицеллат-Актива) не выяв­лено статистически значимых изменений. У пациента с отягощенным анамнезом - обострение пиелонефри­та более 10 лет назад, также не выявлено отрицатель­ной динамики;

при динамическом исследовании общего анализа мочи (до начала терапии и через 3 мес применения Мицеллат-Актива) не выявлено статистически значи­мых изменений.

Через 3 мес всем пациентам, получавшим Мицеллат-Актив, была проведена инфузия золедроновой кислоты резокластин 5 мг (ООО "Натива", Россия). Ни у одного из па­циентов не отмечено артралгий и/или миалгий. Повышение температуры тела на 2-й день не превышало 37,5 °С, они отмечены у 5 (25%) пациенток гриппоподобные явления -минимальные у 3 (15%) пациентов проявляющиеся следую­щими жалобами пациентов: озноб, повышение температуры тела, слабость. Дополнительный прием каких-либо препара­тов не потребовался. Вышеописанные жалобы регрессиро­вали самостоятельно в течение 1-3 дней, что свидетельству­ет о лучшей переносимости золедроновой кислоты на фоне приема Мицеллат-Актива. Во 2-й группе отмечались:

у 50% миалгии и/или артралгии;

у 80% повышение температуры тела, из них 20% за­фиксировали 38,8 и 39,1 °С;

у 60% отмечались гриппоподобные явления.

30% пациентов из 2-й группы вынуждены были приме­нять дополнительные препараты для купирования симпто­матики.

Выводы

1. В ходе проведения клинических исследований по при­менению Мицеллат-Актива в качестве подготовки к антирезорбтивной терапии у пациентов с гипо- или нормокальциемий и ОП не было отмечено случаев нежелательных явлений, индивидуальной непереносимости, побочных явлений.

2. У пациентов с гипокальциемией (30% от общего ко­личества пациентов в основной группе) на фоне 3-месячно­го применения Мицеллат-Актива отмечалась нормализация уровня кальция в крови на основании показателей марке­ров метаболизма костной ткани (в в том числе β-CrossLaps P1NP, кальция ионизированного в крови, кальций суточный в моче).

3. У пациентов с нормокальциемией на фоне 3-месячно­го применения Мицеллат-Актива в стандартной дозе не от­мечено гиперкальциемии ни у одного из пациентов.

4. На фоне 3-месячной терапии Мицеллат-Активом у 58% отмечена статистически достоверная нормализация лабораторных маркеров костного ремоделирования КЩФ и СТХ.

5. За 3-месячный период наблюдения не выявлено стати­стически значимых изменений на ЭКГ-исследовании, не от­мечено появления новых жалоб кардиального характера, что свидетельствует о кардиальной безопасности применения Мицеллат-Актива.

6. За весь период наблюдения не выявлено статистиче­ски значимых изменений при УЗИ почек, не отмечено появ­ления каких-либо новых жалоб урогенитального характера, а также не выявлено статистически значимых изменений в общем анализе мочи пациентов, что свидетельствует о без­опасности применения Мицеллат-Актива.

7. У всех пациентов, получавших Мицеллат-Актив, от­мечена лучшая переносимость золедроновой кислоты -менее выраженные артралгии, гриппоподобный синдром и миалгии.

8. Снижение качества жизни у пациентов с гипо- и нормокальциемией и остеопорозом отмечено у 85% при пер­вичном обследовании. После 3-месячного приема Мицеллат-Актива у 50% больных качество жизни значительно улучшилось.

9. Отмечена высокая комплаентность в терапии - 100%.

10. Hа основании результатов проведенных исследова­ний БАД Мицеллат-Актив рекомендован в качестве подго­товки к антирезорбтивной терапии у пациентов с гипо- или нормокальциемией и ОП.

Сведения об авторах

Александр Сергеевич Аметов

Cтепень/зв.: доктор медицинских наук, профессор

Должность: заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии, член Правления Российской ассоциации эндокринологов

Место работы: ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва

e-mail: alexander.ametov@gmail.com

Елена Валерьевна Доскина

Cтепень/зв.: кандидат медицинских наук

Должность: врач высшей квалификационной категории, доцент кафедры эндокринологии и диабетологии

Место работы: ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва

e-mail: Elena-doskina@rambler.ru

Наталья Владимировна Капустина

Cтепень/зв.: кандидат медицинских наук

Должность: врач по лечебной физкультуре и спортивной медицине

Место работы: Поликлиника № 1 филиала № 1 ФГУ "Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко" Минобороны России, Москва

e-mail: evd-evd2008@yandex.ru

E11     Сахарный диабет II типа

ЛИТЕРАТУРА

1. http://www.who.int/gho/ru/

2. Пигарова Е.А. Физиология обмена кальция в почках // Ожирение и метаболизм. 2011. № 4. С. 3-8.

3. Мирная С.С., Пигарова Е.А., Беляева А.В. и др. Роль кальций-чувствительного рецептора в поддержании системы кальциевого гомеостаза // Остеопороз и остеопатии. 2010. № 3. С. 32-36.

4. Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я., Белая Ж.Е. и др. Дефицит вита­мина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика. Клинические рекомендации. М., 2015

5. Cashman K.D. Milk minerals (including trace elements) and bone health // Int Dairy J. 2006. Vol. 16. P. 1389-1398.

6. Uenishi K., Ishida H., Toba Y., Aoe S., Itabashi A., Takada Y. Milk basic protein increases bone mineral density and improves bone metabolism in healthy young women // Osteoporos Int. 2007. Vol. 18. P. 385­390.

7. Malekinejad H., Scherpenisse P., Bergwerff A.A. Naturally occurring estrogens in processed milk and in raw milk (from gestated cows) // J Agric Food Chem. 2006. Vol. 54. P. 9785-9791.

8. Gui J.C., Brasic J.R., Liu X.D., Gong G.Y., Zhang G.M., Liu C.J., Gao G.Q. Bone mineral density in postmenopausal Chinese women treated with calcium fortification in soymilk and cow's milk // Osteoporos Int. 2012. Vol. 23. P. 1563-1570.

9. Uusi-Rasi К., Sievanen H., Pasanen M., Beck T.J., Kannus P. Influence of Calcium Intake and Physical Activity on Proximal Femur Bone Mass and Structure Among Pre- and Postmenopausal Women. A 10-Year Prospective Study // Calcif Tissue Int. 2008. Vol. 82. P. 171­181.

10. Всемирная организация здравоохранения. Calcium and Magnesiumindrinkingwater, 2009, p. 194.

11. Hормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации, МР 2.3.1.2432-08.

12. Committee to Review Dietary Reference Intakes for Vitamin D and Calcium, Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Washington, DC: National Academy Press, 2010.

13. Cosman F., de Beur S.J., LeBoff M.S. et al. Clinician's Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis // Osteoporos Int. 2014. Vol. 25 (8).

14. Шилин Д.Е., Шилин А.Д., Адамян Л.В. Существует ли у населения России связь между риском переломов по шкале FRAX (ВОЗ 2008) и потреблением кальция?: Сб. тез. IV Рос. конгр. по остеопорозу // Остеопороз и остеопатии. 2010. № 1. С. 53-54.