Пройди опрос - помоги нам стать лучше
Действующее вещество:ГидроксикарбамидГидроксикарбамид
Аналогичные препараты:Раскрыть
  • Гидреа®
    капсулы внутрь 
  • Гидроксикарбамид
    капсулы внутрь 
    АТОЛЛ, ООО     Россия
  • Гидроксикарбамид медак
    капсулы внутрь 
    медак ГмбХ     Германия
  • Гидроксикарбамид-ЛЭНС
    капсулы внутрь 
    ВЕРОФАРМ, АО     Россия
  • Гидроксикарбамид-натив
    капсулы внутрь 
    НАТИВА, ООО     Россия
  • Гидроксиуреа
    капсулы внутрь 
  • Лекарственная форма:  капсулы
    Состав:

    Каждая капсула содержит:

    Действующее вещество: гидроксикарбамид 500 мг;

    Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 25 мг, кальция цитрат 25 мг, натрия цитрат 50 мг, магния стеарат 6 мг;

    Оболочка капсулы содержит: желатин 98 мг, титана диоксид (Е171) 2 мг.

    Описание:

    Твердые желатиновые капсулы № 0 с белыми непрозрачными корпусом и крышечкой, заполненные порошком почти белого цвета.

    Фармакотерапевтическая группа:Противоопухолевое средство - антиметаболит
    АТХ:  

    L.01.X.X.05   Гидроксикарбамид

    Фармакодинамика:

    Гидроксикарбамид является фазоспецифичным цитостатическим препаратом (антиметаболит, по некоторым данным с алкилирующим действием), действующим в фазе S клеточного цикла. Блокирует рост клеток в интерфазе G1 - S, что существенно для проводимой одновременно лучевой терапии, поскольку у опухолевых клеток в фазе G1 появляется синергическая чувствительность к облучению. Усиливая действие ингибитора РНК-редуктазы - рибонуклеозиддифосфатредуктазы, вызывает подавление синтеза ДНК. Препарат не влияет на синтез РНК и белка.

    Фармакокинетика:

    После приема внутрь быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта.

    Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается в течение 0,5-2 часов после приема внутрь.

    Данные о влиянии приема пищи на всасываемость препарата отсутствуют.

    Быстро распределяется по тканям организма, проникает через гематоэнцефалический барьер. В спинномозговой жидкости определяется 10-20%, в асцитической жидкости - 15-50% от концентрации в плазме крови. Гидроксикарбамид накапливается в лейкоцитах и эритроцитах.

    Период полувыведения - 3-4 часа.

    Частично метаболизируется в печени. 80% гидроксимочевины в течение 12 часов выводится с мочой, при этом 50% в неизмененном виде и в небольших количествах в виде мочевины. Препарат также выводится через дыхательные пути в виде углерода диоксида. Через 24 часа в плазме не определяется.

    Показания:

    - Хронический миелолейкоз (подготовка к лечению и симптоматическая терапия);

    - Истинная полицитемия (эритремия) с высоким риском тромбоэмболических осложнений;

    - Эссенциальная тромбоцитемия с высоким риском тромбоэмболических осложнений;

    - Остеомиелофиброз;

    - Злокачественные опухоли головы и шеи, за исключением рака губы (в комбинации с лучевой терапией);

    - Рак шейки матки (в комбинации с лучевой терапией).

    Противопоказания:

    - Повышенная чувствительность к гидроксикарбамиду или другим компонентам препарата;

    - Беременность и период грудного вскармливания;

    - Лейкопения ниже 2,5x109/л, тромбоцитопения ниже 100x109/л;

    - Возраст до 18 лет.

    С осторожностью:

    Предшествующая радио- или химиотерапия; печеночная и/или почечная недостаточность, тяжелая анемия (должна быть скомпенсирована перед началом лечения), дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

    Беременность и лактация:

    Беременность

    Применение гидроксикарбамида в период беременности противопоказано. Женщинам детородного возраста необходимо начать применять надежные меры контрацепции до начала лечения гидроксикарбамидом и продолжать их применение в течение всего периода лечения.

    В случае наступления беременности на фоне лечения гидроксикарбамидом необходима генетическая консультация.

    Гидроксикарбамид проникает через плацентарный барьер.

    Период грудного вскармливания

    Так как гидроксикарбамид проникает в грудное молоко, при необходимости применения препарата грудное вскармливание следует прекратить до начала лечения гидроксикарбамидом.

    Способ применения и дозы:

    Препарат применяют внутрь, не разжевывая, запивая стаканом воды. При затруднении глотания капсулу можно вскрыть, высыпать содержимое в стакан воды и немедленно выпить. При этом некоторые водонерастворимые вспомогательные вещества могут оставаться на поверхности раствора.

    Во время лечения препаратом следует употреблять достаточно большое количество жидкости.

    При выборе режима терапии и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы. Расчет дозы необходимо производить на основе меньшего из значений реальной или целевой массы тела пациента.

    Хронический миелолейкоз

    Непрерывная терапия. Рекомендуемая начальная доза составляет 40 мг/кг массы тела ежедневно один раз в день. При снижении числа лейкоцитов до величин менее 20х109/л дозу снижают до 20 мг/кг массы тела в день. Далее дозу подбирают индивидуально с целью поддержания числа лейкоцитов в диапазоне 5-10х109/л. Дозу снижают в случае снижения числа лейкоцитов менее 5 х 109/л или увеличивают при превышении показателя 10х109/л.

    Лечение следует приостановить, если количество лейкоцитов менее 2,5x109/л или количество тромбоцитов менее 100х109/л. Через 3 дня повторно проводят анализ крови. Лечение возобновляют после восстановления данных показателей до приемлемых значений (см выше). Обычно восстановление данных показателей происходит достаточно быстро, в противном случае при совместном применении гидроксикарбамида с лучевой терапией последняя может быть также приостановлена.

    Оценку эффективности препарата проводят после 6 недель лечения. При приемлемом клиническом ответе терапию можно продолжать неограниченно долго. В случае прогрессирования заболевания терапию гидроксикарбамидом следует отменить.

    Истинная полицитемия (эритремия) с высоким риском тромбоэмболических осложнений

    Лечение начинают с суточной дозы 15-20 мг/кг. Дозу подбирают индивидуально, стремясь поддерживать гематокрит ниже 45 %, а число тромбоцитов - ниже 400x109/л. У большинства пациентов удается достигнуть этих показателей, постоянно применяя гидроксикарбамид в суточной дозе от 500 до 1000 мг.

    Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется возможность адекватно контролировать количество тромбоцитов и/или лейкоцитов или до появления резистентности или непереносимости препарата.

    Эссенциальная тромбоцитемия с высоким риском тромбоэмболических осложнений

    Обычно назначают препарат в начальной суточной дозе 15 мг/кг массы тела; затем подбирают такую дозу, которая поддерживает число тромбоцитов на уровне менее 600x109/л, не приводя при этом к уменьшению числа лейкоцитов ниже 4х109/л.

    Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется возможность адекватно контролировать количество тромбоцитов и/или лейкоцитов или до появления резистентности или непереносимости препарата.

    Остеомиелофиброз

    Начальная суточная доза обычно составляет 15 мг/кг; затем подбирают такую дозу, которая поддерживает количество лейкоцитов не ниже 4х109/л и количество тромбоцитов не ниже 100х109/л.

    Солидные опухоли

    Прерывистая терапия - 80 мг/кг один раз в день каждые три дня (6-7 доз).

    Непрерывная терапия - 20-30 мг/кг ежедневно один раз в день в течение 3 недель.

    Злокачественные опухоли головы и шеи, за исключением рака губы (в комбинации с лучевой терапией), рак шейки матки (в комбинации с лучевой терапией)

    80 мг/кг один раз в день, каждый третий день в комбинации с лучевой терапией.

    Лечение препаратом начинают не менее чем за 7 дней до начала лучевой терапии и продолжают во время ее проведения. После окончания лучевой терапии препарат продолжают принимать в течение неограниченного времени при тщательном наблюдении за пациентом и при отсутствии у него необычных или тяжелых токсических реакций.

    Применение у особых групп пациентов

    Пациенты с нарушением функции печени

    Указания по коррекции доз у этой группы пациентов отсутствуют. Лечение следует проводить с особой осторожностью, особенно в начале терапии. У пациентов с нарушением функции печени необходимо проводить тщательный мониторинг показателей крови.

    Пациенты с нарушением функции почек

    Поскольку гидроксикарбамид выводится преимущественно через почки, при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек необходимо снижение дозы.

    Пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) препарат обычно назначают в дозе 15 мг/кг.

    Пациентам в терминальной стадии почечной недостаточности препарат назначают в дозе 15 мг/кг дважды, с интервалом 7 дней между приемами: первый раз - по окончании 4-часового сеанса гемодиализа, второй раз - перед проведением сеанса гемодиализа.

    Пожилые пациенты

    Поскольку у пожилых пациентов вероятность развития побочных эффектов при применении гидроксикарбамида выше, чем у пациентов молодого возраста, рекомендованная доза для пациентов данной группы не должна превышать 60 мг/кг в сутки.

    Применение в педиатрии

    Безопасность и эффективность применения у детей не установлены.

    Побочные эффекты:

    Побочные реакции сгруппированы по органам и системам и перечислены ниже в соответствии со следующей градацией по частоте встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

    Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна - гангрена.

    Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - подавление функции костного мозга (лейкопения, мегалобластоз, анемия, тромбоцитопения).

    Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности.

    Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна - анорексия, гиперкалиемия, гипонатриемия, синдром распада опухоли.

    Нарушения психики: частота неизвестна - дезориентация, галлюцинации.

    Со стороны нервной системы: частота неизвестна - периферическая нейропатия*, головная боль, головокружение, судороги, сонливость, повышенная утомляемость.

    Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна - аллергический альвеолит, фиброз легких, интерстициальная болезнь легких, пневмонит, альвеолит, кашель, диффузная инфильтрация легких, одышка.

    Со стороны желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна - панкреатит*, стоматит, тошнота, рвота, диарея, запор, диспепсия, мукозит, раздражение слизистой оболочки желудка, изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

    Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - гепатотоксичность*, холестаз, гепатит.

    Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - кожный васкулит, кожные токсические васкулиты (включая васкулитные изъязвления и гангрену), макулопапулезная сыпь, эритема, эритема лица и периферическая эритема, кожные язвы (особенно нижних конечностей), кожная красная волчанка, дерматомиозитоподобные изменения кожи, гиперпигментация или атрофия кожи и ногтей, папулы фиолетового цвета, шелушение, эксфолиация кожи, кожные аллергические реакции; нечасто - актинический кератоз; редко - алопеция; очень редко - кожный зуд.

    Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - рак кожи (плоскоклеточная и базальноклеточная карцинома).

    Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: системная красная волчанка.

    Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - транзиторные нарушения функции почечных канальцев, сопровождаемые повышением содержания мочевой кислоты, азота мочевины и креатинина в крови, задержка мочеиспускания, интерстициальный нефрит; редко - дизурия; очень редко - почечная недостаточность.

    Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна - азооспермия, олигоспермия.

    Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - повышение активности ферментов печени и концентрации билирубина в плазме крови, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ).

    Общие расстройства и нарушения в месте введения: частота неизвестна - озноб, лихорадка, общее недомогание, астения.

    * Случаи развития панкреатита и гепатотоксичности (иногда со смертельным исходом), а также тяжелой периферической нейропатии отмечались у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших совместно с гидроксикарбамидом терапию антиретровирусными препаратами, в частности диданозин в комбинации со ставудином или без него.

    Лекарственная лихорадка: случаи повышения температуры тела более 39 °С, требующие госпитализации, были отмечены одновременно с проявлениями со стороны желудочно-кишечного тракта, дыхательной системы, скелетно-мышечной системы, кожи, сердца и сосудов. Такая лихорадка обычно начиналась в течение 6 недель после начала терапии гидроксикарбамидом и быстро заканчивалась после ее прекращения. В таких случаях при повторном назначении гидроксикарбамида лихорадка снова развивалась в течение 24 часов.

    Побочные явления, наблюдаемые при одновременном применении гидроксикарбамида и лучевой терапии - такие же, как и при монотерапии препаратом: главным образом - угнетение функции костного мозга (лейкопения, анемия) и раздражение слизистой оболочки желудка.

    Применение гидроксикарбамида может усиливать некоторые побочные эффекты, наблюдаемые при лучевой терапии (такие как дискомфорт в желудке и мукозит).

    Передозировка:

    У пациентов, получающих гидроксикарбамид в дозах, в несколько раз превышающих рекомендуемые, могут развиваться тяжелые реакции со стороны кожных покровов и слизистых оболочек.

    Симптомы передозировки: боль, фиолетовая эритема, отек ладоней и стоп с последующим шелушением кистей и стоп, интенсивная генерализованная гиперпигментация кожных покровов, стоматит.

    Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия, мониторинг системы кроветворения. При необходимости - проведение гемодиализа.

    Взаимодействие:

    При одновременном применении препарата с другими цитотоксическими препаратами или лучевой терапией может возрастать степень подавления функции костного мозга, также возможно увеличение частоты развития и степени тяжести других побочных эффектов, включая гастрит и мукозит. Помимо этого возможно обострение эритемы, вызванной предшествующей или одновременной лучевой терапией.

    В исследованиях in vitro выявлена способность гидроксикарбамида усиливать цитотоксический эффект цитарабина и фторпиримидинов.

    Гидроксикарбамид может вызывать увеличение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, поэтому при совместном применении может потребоваться корректировка дозы препаратов, повышающих выведение мочевой кислоты из организма. Урикозурические средства увеличивают риск развития нефропатии.

    Гидроксикарбамид может усиливать антиретровирусную активность нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), таких как диданозин и ставудин. Препарат ингибирует синтез ДНК и репликацию вируса иммунодефицита человека посредством уменьшения количества внутриклеточных дезоксинуклеотидов. Гидроксикарбамид также может усиливать побочные эффекты препаратов НИОТ, такие как панкреатит и периферическая нейропатия.

    Отмечены случаи ложноположительных результатов анализов при определении мочевины, мочевой кислоты и молочной кислоты в результате взаимодействия гидроксикарбамида с ферментами (уреазой, уриказой, лактатдегидрогеназой).

    При совместном применении гидроксикарбамида с живыми вакцинами повышен риск развития вакциноассоциированных инфекций со смертельным исходом. Применение живых вакцин не рекомендовано у пациентов со сниженным иммунитетом.

    Особые указания:

    Лечение препаратом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

    Во время лечения пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости.

    Перед каждым курсом и периодически во время лечения препаратом необходимо контролировать функцию костного мозга, почек и печени. Клинический анализ крови, включающий определение гемоглобина, развернутой лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, следует проводить регулярно не реже 1 раза в неделю на протяжении всего периода лечения препаратом, включая терапию после подбора оптимальной дозы. Лечение назначают только в том случае, если содержание лейкоцитов превышает 2,5x109/л, а тромбоцитов - 100х109/л. Если в ходе лечения выявлено, что содержание лейкоцитов в крови менее 2,5x109/л или тромбоцитов менее 100х109/л, лечение следует приостановить до нормализации гематологических показателей.

    Анемия не является противопоказанием для лечения гидроксикарбамидом. Тяжелая форма анемии должна быть скомпенсирована до начала лечения препаратом. В ходе терапии анемию купируют без прерывания лечения. Для купирования анемии при необходимости перед началом или во время лечения проводят переливание эритроцитарной массы.

    Развитие миелосупрессии, главным образом лейкопении, является наиболее частым осложнением во время лечения гидроксикарбамидом. Тромбоцитопения и анемия развиваются реже, и совсем редко без предшествующей лейкопении. Миелосупрессия чаще развивается у пациентов после недавней предшествующей лучевой терапии или химиотерапии другими препаратами. После недавней лучевой или химиотерапии препарат следует применять с осторожностью из-за возможного обострения постлучевой эритемы и усиления выраженности побочных эффектов (аплазии костного мозга, диспепсии и язвенных поражений желудочно-кишечного тракта).

    На ранних стадиях лечения гидроксикарбамидом часто наблюдается умеренный мегалобластический эритропоэз. Морфологические изменения напоминают пернициозную анемию, однако они не связаны с дефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты. В связи с тем что макроцитоз может маскировать дефицит фолиевой кислоты, рекомендуется регулярное определение фолиевой кислоты в сыворотке крови.

    Препарат может замедлять клиренс железа плазмы крови и снижать скорость утилизации железа эритроцитами, однако это не оказывает влияния на время жизни эритроцитов.

    При развитии тяжелых побочных явлений со стороны органов пищеварения (таких как тошнота, рвота, анорексия), терапию гидроксикарбамидом приостанавливают, что обычно позволяет купировать данные явления. В случае появления боли и дискомфорта при развитии мукозита в области облучения обычно назначают местные анестетики и анальгетики для приема внутрь. В тяжелых случаях терапию препаратом временно приостанавливают, а в очень тяжелых случаях - временно отменяют сопутствующую лучевую терапию.

    Сочетанное применение гидроксикарбамида с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) может повысить риск побочных эффектов НИОТ (гепатотоксичность, панкреатит, периферическая нейропатия).

    Случаи развития панкреатита и гепатотоксичности (иногда со смертельным исходом), а также периферической нейропатии (иногда тяжелой) были отмечены у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые принимали гидроксикарбамид совместно с антиретровирусными препаратами, в частности, с диданозином (со ставудином и без него). Следует избегать совместного применения гидроксикарбамида с препаратами данной группы.

    При нарушениях функции почек может потребоваться снижение дозы препарата. У пациентов с нарушенной функцией почек и печени препарат следует применять с осторожностью.

    У пациентов, получавших лечение в отношении миелопролиферативных заболеваний, сообщалось о развитии интерстициальных заболеваний легких, включая фиброз легких, легочные инфильтраты, пневмонит, альвеолит / аллергический альвеолит, способных привести к летальному исходу. При повышении температуры тела, появлении кашля, одышки, других симптомов со стороны органов дыхания пациентам следует немедленно сообщить о них врачу, который должен провести соответствующие исследования, обеспечить тщательное клиническое наблюдение и провести соответствующее лечение, поскольку данные симптомы могут являться признаками серьезного поражения легких. Быстрая отмена терапии гидроксикарбамидом и проведение лечения кортикостероидами способствует устранению указанных симптомов со стороны легких.

    Во время лечения препаратом у пациентов с миелопролиферативными заболеваниями наблюдались кожные токсические васкулиты, включая васкулитные изъязвления и гангрену. Наиболее часто сообщалось о токсических васкулитах у пациентов, получающих или получавших в прошлом терапию интерфероном. В случае прогрессирования васкулитных изъязвлений терапию гидроксикарбамидом необходимо прекратить. В случае развития вызванных гидроксикарбамидом болезненных изъязвлений кожи нижних конечностей отмена препарата обычно приводит к постепенному заживлению язв в течение нескольких недель.

    При длительном применении гидроксикарбамида у пациентов с миелопролиферативными заболеваниями, такими как истинная полицитемия и тромбоцитемия, отмечены случаи вторичных лейкозов. При этом неизвестно, что является причиной развития вторичного лейкоза: прием гидроксикарбамида или основное заболевание.

    При длительном применении гидроксикарбамида наблюдались также случаи рака кожи. Следует предупредить пациентов о необходимости защищать кожу от солнечного света и самостоятельно проводить контроль состояния кожи. Во время плановых посещений врач должен контролировать состояние кожных покровов пациента с целью выявления возможных вторичных злокачественных изменений.

    У пациентов мужского пола наблюдалась олиго- и азооспермия, иногда обратимая. В связи с этим пациентов следует проинформировать о возможности консервации спермы перед началом лечения гидроксикарбамидом.

    Гидроксикарбамид может оказывать генотоксический эффект. Пациенты мужского пола, проходящие лечение препаратом Гидроксикарбамид медак, должны быть проинформированы о необходимости надежной контрацепции во время лечения и в течение как минимум 1 года после его окончания.

    Пациентам, планирующим беременность после завершения терапии гидроксикарбамидом, рекомендуется генетическая консультация.

    При вакцинации живыми вирусными вакцинами во время терапии гидроксикарбамидом возможна активация репликации вируса вакцины и/или развитие других нежелательных реакций вследствие подавления защитных механизмов организма, вызванного приемом гидроксикарбамида. Вакцинация живыми вакцинами во время применения гидроксикарбамида может привести к развитию тяжелых инфекций. Также возможно снижение иммунного ответа на введение вакцины. Следует избегать введения живых вакцин в период терапии препаратом Гидроксикарбамид медак и в течение как минимум шести месяцев после ее окончания. В случае необходимости вакцинации требуется консультация специалиста.

    Препарат обладает цитотоксическим действием, поэтому следует соблюдать осторожность при вскрытии капсул и избегать попадания порошка капсул на кожу, слизистые оболочки или вдыхания препарата. Если содержимое капсулы случайно рассыпано, следует немедленно собрать порошок салфеткой в полиэтиленовый пакет, завязать его и выбросить.

    При обращении с препаратом необходимо соблюдать правила использования и утилизации цитотоксических препаратов.

    Применение в педиатрии: безопасность и эффективность применения у детей не установлены.

    Пожилые пациенты: поскольку у пожилых пациентов вероятность развития побочных эффектов при применении гидроксикарбамида выше, чем у пациентов молодого возраста, у пациентов данной категории может потребоваться снижение дозы препарата.

    Препарат Гидроксикарбамид медак не следует применять для лечения больных с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы (болезнь Лаппа) или нарушением всасывания глюкозы и галактозы.

    Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

    Во время лечения гидроксикарбамидом возможно развитие побочных реакций (таких как головокружение, нарушение ориентации, спутанность сознания), влияющих на способность концентрировать внимание и быстроту психимоторных реакций. В случае возникновения таких реакций пациентам рекомендуется воздерживаться от управления транспортными средствами и использования механизмов.

    Форма выпуска/дозировка:

    Капсулы, 500 мг.

    Упаковка:

    По 10 капсул в блистере.

    По 5 или 10 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

    Условия хранения:

    В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

    Хранить в недоступном для детей месте.

    Срок годности:

    4 года.

    Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

    Условия отпуска из аптек:По рецепту
    Регистрационный номер:П N016025/01
    Дата регистрации:03.12.2009 / 23.04.2018
    Дата окончания действия:Бессрочный
    Владелец Регистрационного удостоверения:медак ГмбХмедак ГмбХ Германия
    Производитель:  
    medac, GmbH Германия
    Представительство:  КорФарма, ОООКорФарма, ОООРоссия
    Дата обновления информации:  08.04.2020
    Иллюстрированные инструкции
      Инструкции
      Вверх